2型糖尿病患者促甲状腺激素与同型半胱氨酸的关系

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分类号：R5单位代码：10752密级：公开学号：201200314宁夏医科大学硕士专业学位论文2型糖尿病患者促甲状腺激素与同型半胱氨酸的关系Therelationshipbetweenthyroidstimulatinghormoneandhomocysteineoftype2diabeticpatients学位申请人：靳泉鹏指导教师：谢晓敏申请学位类别：医学专业领域名称：内科学研究方向：糖尿病及代谢性疾病所在学院：临床医学院论文完成日期：二〇一五年三月宁夏医科大学研究生院I NingxiaMedicalUniversityThesisforApplicationofMaster’sSpecializedDegreeTherelationshipbetweenthyroidstimulatinghormoneandhomocysteineoftype2diabeticpatientsStudent’sName:JinQuanpengSupervisor:Prof:XieXiaominSubjectCategory：InternalMedicineMedicineMajor:EndocrinologySpecialty:type2diabetesmellitusSchool：NingxiaMedicalUniversityCompletionDate:Mar.2015II 宁夏医科大学硕士研究生学位论文中文摘要2型糖尿病患者促甲状腺激素与同型半胱氨酸的关系摘要目的探讨2型糖尿病（T2DM）患者血清中促甲状腺激素（TSH）与同型半胱氨酸（HCY）的关系。方法收集2012年12月--2014年4月宁夏医科大学第二附属医院内分泌科住院的T2DM患者200例为糖尿病组，年龄（55±15）岁，病程（5.4±3.7）年，其中男性患者88例，女性患者112例。将200例未合并甲状腺疾病的2型糖尿病患者按促甲状腺激素（TSH）水平分组：TSH＜0.3（UIu/mL）组33例，0.3≤TSH≤5.5组132例，TSH＞5.5组35例；收集宁夏医科大学第二附属医院体检中心的50例健康体检者为对照组，年龄(50.61±9.47)岁。检测促甲状腺激素与血同型半胱氨酸等指标，并进行相关分析。结果1．T2DM患者HCY水平高于正常人（P＜0.05）。2．T2DM患者三组TSH间HCY差异有统计学意义，TSH水平与HCY水平呈正相关（P＜0.05）。3．HCY水平同T2DM及其慢性并发症呈正相关（P＜0.05）。4．T2DM患者HCY与HbA1c（糖化血红蛋白）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白(LDL-C)呈正相关(P<0.05)，与高密度脂蛋白（HDL-C）呈负相关（P<0.05）。结论1.2型糖尿病病患者血清中TSH变化与HCY、血管并发症呈正相关，提示未合并甲状腺疾病的2型糖尿病患者，在甲状腺激素水平正常情况下随着TSH水平的升高发生血管并发症的风险增加，TSH可能是2型糖尿病患者发生血管病变的危险因素之一。2.2型糖尿病病患者血清中TSH变化与糖、脂代谢相关，提示TSH变化与血糖、血脂、HCY互为因果，监测TSH、HCY有助于了解2型糖尿病患者的病情及预后。关键词2型糖尿病促甲状腺激素同型半胱氨酸III 宁夏医科大学硕士研究生学位论文英文摘要Therelationshipbetweenthyroidstimulatinghormoneandhomocysteineoftype2diabeticpatientsObjectiveStudytherelationshipbetweenthyroidstimulatinghormone(TSH)andhomocysteine(HCY)inserumoftype2diabetic（T2DM）patients.MethodsCollect200patientswithT2DMwhohospitalizedinDepartmentofEndocrinologyintheSecondAffiliatedHospitalofNingxiaMedicalUniversityasdiabeticgroups.Theiraverageageis(55±15).And88patientsaremale,and112patientsarefemale112.Divide200T2DMpatientsintothreegroupsaccordingtothelevelofTSH,thatisthegroupofTSH（UIu/mL）with33cases<0.3,thegroupofTSHwith132caseswhich≥0.3and≤5.5,thegroupofTSHwith35caseswhich＞5.5andhealthycontrolgroupwith50casesrespectively.Collectmedicalcenter50healthysubjectswhoesaverageageis(50.61±9.47)inSecondAffiliatedHospitalofNingxiaMedicalUniversityasthecontrolgroupsothatHCYandotherindexaretestedandsomerelatedanalysisarecarriedout.Results1.ThelevelofHCYinT2DMishigherthanthatofnormalpeople(P<0.05).2.TheredifferenceamongtheHCYandTSHofthosethreegroupshasstatisticalmeaning.AndTSHlevelsandHCYlevelsarepositivelycorrelated(P<0.05).3.ThereispositivecorrelationbetweentheHCYaswellasT2DManditscomplications.(P<0.05).4.T2DMpatients’HCYcortisoland,HbA1c,TG,TC,LDL-Carepositivelycorrelated(P<0.05)andwasnegativelycorrelatedwithhigh-densitylipoprotein(HDL-C)(P<0.05).Conclusion1.TSHchangesintheserumofType—2diabetespatientsserumarepositivelycorrelatedtoHCYandvascularcomplications.AndtipsaregiventoType-2diabetespatientwhosesymptomisnotassociatedwiththyroiddiseasethatifthethyroidhormonestateisIV 宁夏医科大学硕士研究生学位论文英文摘要normal,theriskofvascularcomplicationsoccurredasTSHlevelsincreased.TSHmaybeariskfactorforType-2diabetespatientswithvasculardisease.2.TSHchangesintheserumofType-2diabetespatientsisrelatedtoglucoseandlipidmetabolism,whichindicatesthatTSHChangesandBloodGlucose,Lipid,HCYreinforceeachother.Thus,monitoringTSHandHCYishelpfultorecognizetheconditionandprognosisofType-2diabetes.KEYWORDStype2diabetesmellitus,thyroidstimulatinghormone,homocysteineV 宁夏医科大学硕士研究生学位论文英文缩略词英文缩略词表HCYHomocysteine同型半胱氨酸BMIBodymassindex体重指数IGRAbnormalglucoseregulation糖调节受损TSHthyrotropic-stimulatinghormone促甲状腺激素TCTotalcholesterol总胆固醇FINSFastinginsulin空腹胰岛素FPGFastingplasmaglucose空腹血糖HbA1cGlycatedhemoglobinA1C,type糖化血红蛋白HDL-CHigh-densitylipoproteincholesterol高密度脂蛋白LDL-CLowdensitylipoprotein-cholesterol低密度脂蛋白TGTriglycerides甘油三酯T2DMType2diabetes2型糖病SBPsystolicbloodpressure收缩压DBPdiastolicbloodpressure舒张压DPNDiabeticperipheralneuropathy糖尿病周围神经病变DRdiabeticretinopathy糖尿病视网膜病变DNdiabeticnephropathy糖尿病肾病THthyroxin甲状腺激素CETPcholesterolestertransferprotein胆固醇转移蛋白HLhepaticlipase肝脂酶SCHSubclinicalhypothyroidism亚临床甲状腺功能减退NOnitrogenoxides一氧化氮FT3freetri-iodothyronine游离三碘甲状腺原氨酸FT4freethyroxine游离甲状腺素VI 宁夏医科大学硕士研究生学位论文目录目录前言…………………………………………………………………………………2研究对象与方法……………………………………………………………………4结果…………………………………………………………………………………6讨论……………………………………………………………………………………10结论……………………………………………………………………………………16参考文献………………………………………………………………………………17文献综述………………………………………………………………………………19综述参考文献…………………………………………………………………………..28致谢………………………………………………………………………………………33攻读学位期间发表的学术论文…………………………………………………………34个人简历…………………………………………………………………………………351 宁夏医科大学硕士研究生学位论文前言前言国际糖尿病联盟TheInternationalDiabetesFederation（IDF）在2014年度发表的最新调查资料显示：目前在全球范围内糖尿病患者人数已达到3.87亿人，相比2013年同时期患者人数增加了约500万名，预计2035年全球糖尿病患者人数将可能达到约5.92亿人，届时，中国糖尿病患者人数将达到9629万人。随着对糖尿病的研究深入，发现糖尿病患者不仅存在着胰岛素分泌异常，还存在着体内多种其他激素的分泌异常变化。[1，4-5]国内外一些研究中发现2型糖尿病患者常伴随甲状腺激素的分泌异常，而甲状[7-10]腺激素的水平在对2型糖尿病的病情、治疗效果以及预后程度的帮助判断重要意义。大多数研究结果表明，甲状腺功能减退患者HCY增加是甲状腺功能减退并发心血管疾病的一个独立危险因素之一。甲状腺功能减低患者HCY水平和TG水平较正常对照组显著增加，而甲亢患者HCY水平和TG水平较正常对照组显著减低，推测甲减患者体内氧化代谢减慢，引起N-5N-10-亚基四氢叶酸还原酶（NTHFR）还原酶、胱硫醚-B-合成酶（CBS）活性下降，导致HCY在体内蓄积。同型半胱氨酸Homocysteine（HCY）是蛋氨酸生成半胱氨酸过程中的一种间产物，目前大量研究表明，异常增高的HCY可以引发血管损伤、动脉硬化及血栓栓塞等疾病；急性脑梗死患者血清甲状腺激素TT3、FT3显著低于正常人群，且HCY水平与TT3、FT3呈高度负相关；HCY的增高不仅与心脑血管疾病密切相关还与糖尿病及糖尿病慢性并发症关系紧密；目前多数的研究认为2型糖尿病患者HCY[13]浓度与患者FPG、BMI呈正相关；Ozmen等分析了HCY水平在糖尿病肾病患者体内的变化，结果显示糖尿病微血管并发症与HCY有关；当2型糖尿病合并高血压、冠心病、脑血管疾病、下肢血管病变等大血管病变视网膜、肾脏等微血管病变时，HCY水平显著增高。TH是一种直接参与脂质合成及代谢的激素，甲状腺激素水平直接影响血脂及HCY的代谢，当2型糖尿病合并亚临床甲状腺功能减退患者TC、TG、HCY显著高于不合并亚临床甲状腺功能减低组。临床工作中很多2型糖尿病患者并发有亚临床甲状腺功能减退，但因为无临床症状未及时诊断及治疗。升高的HCY和减低的甲状腺功能发生时，2型糖尿病患者并无明显2 宁夏医科大学硕士研究生学位论文前言症状，这大大增加了2型糖尿病患者远期心血管事件的发生风险。为了进一步了解未合并甲状腺疾病的2型糖尿病患者在甲状腺激素水平正常的情况下，TSH水平的变化与HCY水平的关系，TSH水平的变化与大血管、微血管病变之间的关系，TSH水平的变化与脂代谢的关系，我们对200例2型糖尿病患者的TSH与HCY的关系进行分析，探讨未合并甲状腺疾病的2型糖尿病患者，在甲状腺激素水平正常的情况下，TSH、HCY之间的关系以及与糖尿病慢性并发症、相关临床指标的关系，探讨在甲状腺功能正常的情况下，2型糖尿病患者TSH的变化与大血管、微血管发生的风险，以期望对临床诊疗工作有所指导。3 宁夏医科大学硕士研究生学位论文研究对象与方法研究对象与方法1研究对象1.1研究对象及分组收集2013年1月--2014年4月银川市第一人民医院（宁夏医科大学第二附属医院）内分泌科住院的2型糖尿病患者200例，年龄（55.2±15.1）岁，病程（5.4±3.7）年，其中男性患者88例，女性患者112例。将200例2型糖尿病患者按促甲状腺激素（TSH）水平分组：TSH＜0.3（UIu/mL）组33例，0.3≤TSH≤5.5组132例，TSH＞5.5组35例；收集银川市第一人民医院体检中心50例健康体检者为对照组，年龄(50.6±9.4)岁。1.2诊断及纳入标准所有患者均符合WHO1999年2型糖尿病诊断标准，病史为>1月，无明显肝肾功能异常者。甲状腺功能正常值采用我院仪器标定的正常值：TSH介于0.3～5.5uIU／mL，FT3介于3.19～9.15pmol／L，FT4介于9.11～25.47pmol／L；甲亢：TSH＜0.3ulU／mL，FT4＞25.47pmol／L和(或)FT3＞9.15pmol／L；亚甲亢：TSH＜0.3ulU／mL，FT4及FT3均在正常范围；甲减：TSH＞5.5ulU／mL，FT4＜25.47pmol／L和(或)FT3＜3.19pmol／L；亚甲减：TSH＞5.5uIU／mL，FT4及FT3均在正常范围。1.3排除标准①1型糖尿病；特殊类型糖尿病患者（胰岛素作用缺陷、胰腺炎、药物所致糖尿病等。②糖尿病高渗昏迷；糖尿病酮症酸中毒等糖尿病急性并发症。③既往明确诊断过甲状腺机能减退或甲状腺机能亢进；既往有甲状腺手术史；正在接受甲状腺激素替代治疗的甲状腺功能减退患者；正在服用抗甲状腺药物治疗的甲状腺功能亢进患者；其他能引起甲状腺功能异常改变的疾病及自身免疫性疾病。④妊娠；恶性肿瘤；严重肝肾功能损伤及心肺功能异常；严重创伤及感染；意识不清者或不能正常交流者。4 宁夏医科大学硕士研究生学位论文研究对象与方法2研究方法2.1、一般资料整理依据诊断标准及排除标准，询问病史及体格检查。整理出一般情况：年龄、身高、2体重（计算BMI=体重kg/m身高）、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)（测量前患者须安静休息5分钟以上，重复测量2次，取平均值）、病程、病史及并发症伴随情况。2.2、一般生化指标测定空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、同型半胱氨酸（HCY）、甘油三酯（TG）、总胆固醇(TC)，高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)、肝肾功能及甲状腺全套。所有受试者均禁食10小时，于清晨空腹状态下采集空腹肘静脉血送检。由银川市第一人民医院生化室及核医学室测定。检查仪器为，7170全自动生化分析仪(日立)，DCA2000糖化血红蛋白仪器（拜耳），2010电化学发光免疫分析仪（罗氏）。2.3、统计学方法使用SPSSl9.0中文版统计学软件进行数据分析。计量数据以均数±标准差表示，两组间较采用t检验，并行直线相关分析和线性回归分析，两个及多个总体率或总体构成比2之间用x检验。偏态分布数据取自然对数。P＜0.05为差异显著。5 宁夏医科大学硕士研究生学位论文结果结果3.1一般情况比较在200名糖尿病患者中，单纯糖尿病者有48位，占总数的24%。糖尿病伴慢性并发症者有152位，占总数的76%（其中糖尿病视网膜病变35人，糖尿病神经病变34人，糖尿病肾病36人，糖尿病伴冠心病25人，糖尿病伴2种或2种以上并发症22人）。患有高血压的患者有126位，占总数的63%。糖尿病组与对照组比较，FPG、SBP、BMI明显增高，差异具有统计学意义(P<0.05)；糖尿病组与对照组比较，年龄、DBP差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。表1糖尿病组一般情况指标与对照组比较2分组n年龄(岁)BMI（kg/m）SBP(mmHg)DBP(mmHg)FPG（mmol/l）对照组5050.6±9.421.8±1.5114.15±9.077.8±5.74.5±1.3糖尿病组20055.2±15.125.8±2.4*144.36±12.5*88.6±9.211.2±2.5*注*与对照组比较P<0.053.22型糖尿病患者不同TSH水平与HCY关系2型糖尿病患者不同TSH水平下的相关结果比较：2型糖尿病患者血HCY水平高于正常人HCY水平，差异有统计学意义（P＜0.05）；TSH＞5.5组与0.3≤TSH≤5.5组、TSH＜0.3组比较，HCY水平明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；0.3≤TSH≤5.5组与TSH＜0.3组比较HCY水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。表22型糖尿病患者不同TSH水平与HCY相关比较（x±s）组别nHCY(μmol/L)对照组5010.4±1.9*＜0.3组3314.5±1.2*△0.3-5.5组13216.7±2.5*△▽＞5.5组3518.9±2.66 宁夏医科大学硕士研究生学位论文结果*△▽注:与对照组比较,P＜0.05；0.3-5.5组比较，P＜0.05；与TSH＜0.3组比较,P＜0.05。3.32型糖尿病患者不同TSH水平与血糖、血脂的关系2型糖尿病患者TSH水平与血糖、血脂异常有关，TSH＞5.5（UIu/mL）组患者较正常人TC、TG、LDL、FBG、HBA1c水平明显升高，HDL水平明显降低。（P＜0.05）较TSH＜0.3（UIu/mL）患者组比较，TC、TG水平明显升高，（P＜0.05），见表3。表32型糖尿病患者不同TSH水平下糖、脂相关结果比较（x±s）组别nFBG(mmol/HBA1c(%)TGTCLDL(mmol/L)HDL(mmol/L)L)(mmol/L)(mmol/L)正常对照组504.5±1.34.2±0.91.7±0.13.7±0.23.2±0.21.3±0.1******＜0.3组3311.5±2.68.6±1.32.3±0.24.3±0.24.0±0.31.0±0.1******0.3-5.5组13211.3±2.38.8±2.82.4±0.44.6±0.44.1±0.51.0±0.2***△▽*△▽*△▽*＞5.5组3510.3±1.98.9±2.73.2±0.45.3±0.34.8±0.41.0±0.2*△▽注:与对照组比较,P＜0.05；0.3-5.5组比较，P＜0.05；与TSH＜0.3组比较,P＜0.05。3.4不同血脂水平下HCY、糖代谢、TSH的变化2型糖尿病患者不同血脂水平下的相关结果比较：2型糖尿病患者高血脂组HbA1c、HCY水平明显高于正常血脂组，差异有统计学意义（P＜0.05）见表4。表4不同血脂水平下HCY、糖、脂、TSH的比较项目正常血脂组高血脂组n78122FPG（mmol/l）10.5±1.911.7±2.2HbA1c（%）8.5±2.610.6±1.9*TSH（UIu/mL）2.9±2.13.4±2.7HCY(μmol/L)15.3±2.418.1±2.6*注*与正常血脂组比较P<0.053.52型糖尿病患者不同TSH水平血管并发症的关系7 宁夏医科大学硕士研究生学位论文结果2型糖尿病患者不同TSH水平下患有血管并发症的发病率随TSH水平增高而增高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。表52型糖尿病患者不同TSH水平血管并发症的关系组别有血管并发症（%）无血管并发症（%）＜0.3组14（42%）19（58%）0.3-5.5组59（44%）73（56%）＞5.5组23（65%）12（35%）2注:x=112，v=2,P＜0.05。3.62型糖尿病患者慢性并发症与HCY的相关结果比较单纯糖尿病组患者及糖尿病合并各种并发症组患者的同型半胱氨酸水平高于正常对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；与单纯糖尿病组比较，糖尿病合并冠心病以及糖尿病合并多种并发症组HCY水平明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表6。表62型糖尿病患者慢性并发症与HCY的相关结果比较组别nHCY（mol/L）正常对照5010.44±1.63*单纯糖尿病4815.74±2.77*糖尿病神经病变3416.97±2.59*糖尿病视网膜病变3517.13±2.32*#糖尿病肾病3617.75±2.11*#糖尿病伴冠心病2519.90±1.83*#糖尿病伴2种或以上并发症2220.53±1.74*#注:（P＜0.05）,与正常对照组比较；（P＜0.05）,与单纯糖尿病组比较。3.7HCY与不同临床指标的相关性分析200例2型糖尿病患者HCY水平与HDL呈负相关（P＜0.05）。HCY水平与年龄、病程、SBP、HbA1c、BMI、FPG、TG、LDL、TSH、慢性并发症呈正相关，其中与HbA1c、TG、LDL、TSH、慢性并发症的正相关具有统计学意义（P＜0.05），见表7。8 宁夏医科大学硕士研究生学位论文结果表7HCY与不同临床指标的相关性分析rP年龄（岁）0.2670.115病程（年）0.0240.627SBP（mmHg）0.1450.086HbA1c（%）0.0540.0262BMI（kg/m）0.1570.098FPG（mmol/l）0.2360.106TC(mmol/L)0.3470.016TG(mmol/L)0.1240.015LDL(mmol/L)0.2540.013HDL(mmol/L)-0.1020.024TSH（UIu/mL）0.1370.019慢性并发症（种）0.1640.0179 宁夏医科大学硕士研究生学位论文讨论讨论随着科学进步以及研究的深入，发现糖尿病患者体内不仅仅只有胰岛素的分泌异常，同时还伴随着多种其他激素的分泌异常，比如甲状腺激素、肾上腺皮质激素、性腺激素等的异常。内分泌系统最常见的疾病即为糖尿病与甲状腺系统疾病，已有研究发现糖尿病患者的甲状腺功能异常的发病率明显高与正常人。而同型半胱氨酸已被广大学着公认为是心脑血管病变及糖尿病发生发展的独立危险因素之一。1、2型糖尿病患者HCY水平高于正常对照人群。此次研究发现，2型糖尿病患者血清中HCY水平高于正常对照人群HCY水平，差异有统计学意义（P＜0.05），这与大多国内外文献报道结果一致。证明HCY是2型糖尿病代谢异常的一部分。有学者发现胰岛素对氨基酸代谢起重要作用,所以推测2型糖尿病患者同型半胱氨酸代谢获得性障碍的可能原因之一是因为机体胰岛素抵抗或缺乏。Fnoseea[19]等学者通过实验测试胰岛素能否使2型糖尿病患者和正常人的HCY水平下降。他推测[20]胰岛素可能是通过调节肝转硫基酶活性从而进一步调节HCY水平。此外，TesasriP等发现在2型糖尿病患者的胰岛素抵抗还会不同程度的导致HCY的代谢途径受损,使蛋氨酸的转甲基作用,HCY的转硫作用及HCY的清除率均显著下降，从而使2型糖尿病患者体内HCY水平进一步升高。因此认为2型糖尿病患者HCY代谢获得性障碍的原因之一可能是胰岛素抵抗和（或）胰岛素缺乏。2、2型糖尿病患者促甲状腺激素水平与HCY水平呈正相关。关于TSH与HCY的关系，国内外大多数研究结果显示，TSH升高，HCY随之升高，并且认为甲状腺功能减退患者HCY增加是甲状腺功能减退并发心血管疾病的一个独立危险因素之一。高HCY是代谢综合征的内在因素之一，而甲状腺激素直接影响代谢综合征内在因素的代谢。本研究发现，2型糖尿病患者不同TSH水平下，HCY水平与TSH水平成正比，下面我们就此结果的发生机制进行简单的讨论。和体内众多物质一样，HCY浓度的稳定依靠于自身来路和去路的相对动态平衡，任何一种使此平衡受到影响的变化均可影响HCY的浓度变化。HCY的代谢可大致分为4种，有两种是经过再甲基化生成蛋氨酸，形成蛋氨酸循环：①以维生素B12为辅因子，以N5-10 宁夏医科大学硕士研究生学位论文讨论甲基四氢叶酸为甲基供体，在蛋氨酸合成酶的作用下，甲基化而生成蛋氨酸，这一过程可以在身体内所有细胞中进行。②在肝脏及肾脏细胞内，在高半胱氨酸甲基转移酶与甜菜碱的共同作用下，由甜菜碱提供甲基，再甲基化生成二甲基甘氨酸和蛋氨酸。③VitB12为辅因子，在β一胱硫醚合成酶催化下，HCY与丝氨酸生成胱硫醚。④HCY直接释放到细胞外液体。此外，甲状腺功能直接影响代谢综合征的发生发展，且HCY是代谢综合征内在组成的一部分，甲状腺功能正常与否直接影响HCY在体内的水平高低。临床甲状腺疾病对血脂代谢的影响在甲功正常范围内同样存在。TSH通过脂肪组织上的受体诱导前脂肪细胞分化为脂肪细胞，并广泛分布于脂肪组织。然而当脂肪组织堆积时，特别是内脏的脂肪组织堆积，过多的脂肪组织会产生和释放一些脂肪因子，如瘦素、肿瘤坏死因子a、脂联素等，它们在代谢综合征的发生发展起到重要作用。甲状腺激素对骨骼肌、脂肪组织上特异的GLU4具有正性转录调节作用，T3减少使得TSH升高和GLU4转录降低，导致胰岛素抵抗。T3是平滑肌血管舒张因子，T4对骨骼肌阻力小动脉有扩张作用。TSH水平对代谢综合征的影响直接影响了HCY在体内的水平代谢。本研究发现，在TSH＜0.3时，甲状腺激素水平正常的2型糖尿病患者的HCY水平明[2]显低于其他组别。潘大富的调查研究发现，甲亢患者，正常对照，甲减患者的HCY水平依次上升。这与甲亢时体内代谢增快，HCY更大程度的参与蛋氨酸循环，使HCY的甲基化程度加速，同时肝、肾细胞内生成的胱硫醚增加，使HCY代谢加快，加上代谢率增加使HCY排出增多，最终导致机体HCY水平下降。在亚临床甲亢时，由于亚临床甲亢诊断标准及TSH检测方法的不同导致亚临床甲亢在临床中发病率差异很大。亚临床甲亢对机体代谢的影响机制尚不明确，已有研究报道患者骨形成的指标——骨钙素，以及骨吸收的指标——尿羟脯氨酸、吡啶交联和血I型胶原羧基末端肽均可轻度升高。反映甲状腺激素功能状态的性激素结合球蛋白浓度轻度增加。患者静息时能量消耗也有增加。一[3]组研究提示,亚临床甲亢患者的能量消耗比正常人增加5％～10％。亚临床甲亢病人血中总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇可有轻度降低，这与甲亢患者的脂代谢一致。从一定意义上说明亚临床甲亢时患者代谢水平加快，血脂水平下降，从而导致HCY水平下降。本研究发现，在TSH＞5.5时，甲状腺激素水平正常的2型糖尿病患者的HCY水平明11 宁夏医科大学硕士研究生学位论文讨论显高于其他组别。2型糖尿病患者甲状腺水平呈减低趋势，而糖尿病合并SCH的患者临床更常见，他们TSH水平上升而TH水平无明显异常，此时TSH水平对HCY是否直接产生[17][18]影响？Turhan和Aldasouqi等对此进行了研究，结果并未发现TSH对HCY有何影[19]响。同样，Luboshitzky等将SCH患者HCY与甲状腺功能正常者HCY进行对比，也发[15]现SCH者与正常者HCY并没有明显差别。但是Sengul等的研究结果却完全相反，他的研究显示机体在SCH状态时可以导致HCY的升高，并且在对升高HCY的患者中给予甲状腺激素对症补充后HCY水平有明显改善。临床症状明显的甲状腺功能减退较SCH更容易被发现而得到有效治疗，而对于甲状腺激素在正常范围而TSH水平升高的人群较难被发现而未能及时治疗。众多研究结果结论不一，既然2型糖尿病患者可同时伴有HCY升高[16]和TSH升高，已有研究显示SCH患者会引起血脂水平的升高，而HCY同样能引起脂质代谢异常。相对较低的甲状腺功能和高范围内的TSH水平会增加动脉的僵硬度和肾血管阻力，导致血压升高。但TSH究竟对HCY有无直接影响？此争议尚存，但甲状腺功能降低对HCY的影响已得到广泛共识。目前认为：TSH水平升高，甲状腺功能下降，机体代谢水平下降，引起机体代谢紊乱，影响HCY正常代谢而导致HCY升高。在患有糖尿病时，机体代谢紊乱进一步加重，糖毒性、胰岛素抵抗以及高胰岛素血症均对TSH以及HCY代谢产生影响。进一步加重TSH对HCY影响的可能性。本研究发现，三组2型糖尿病患者促甲状腺激素间HCY差异有统计学意义，甲状腺激素水平与HCY水平呈正相关（P＜0.05）。从一定意义上支持在2型糖尿病时，TSH水平变化是糖尿病合并血管并发症的危险因素之一。但实验结果缺乏理论依据，且存在一定的实验误差，结论有待进一步考证及研究。3、2型糖尿病患者TSH、HCY与糖、脂代谢的关系。此外本研究发现，2型糖尿病患者在不同TSH分组下，HCY与HbA1c、TG、TC、LDL[6]呈正相关，与HDL呈负相关。赵瑞等人的研究发现，2型糖尿病患者不同水平的TSH会对血脂及血糖产生不同程度的影响，2型糖尿病合并亚临床甲减者血脂紊乱程度明显高于正常甲状腺功能的2型糖尿病患者。甲减可通过减少LDL-C清除率、降低脂蛋白脂肪酶(LPL)活性等途径造成LDL、TC及TG的升高。但目前关于亚临床甲减血脂谱改变12 宁夏医科大学硕士研究生学位论文讨论的研究结论不一，一般认为亚临床甲减常伴有TC、LDL增高及HDL降低。根据本研究结果,在TSH升高的亚临床甲减患者，其血脂已经较甲状腺功能正常者增高，且水平随TSH的升高而升高。在亚临床甲减状态下，LDL受体数目和活性下降，对循环中的LDL-C摄取减少，从而使LDL-C的降解和清除减少。甲状腺激素还能促进HMCGmA还原酶的合成，使胆固醇合成增多，但同时又促进胆固醇转变为胆汁酸，增加胆固醇的转变，而且此作用强于前者，故当甲状腺功能减退时，血清胆固醇的转化减慢，从而使血清胆固醇升高。TSH偏低时，机体处于亚临床甲亢状态，机体内脂质的动员、合成和分解速度加快，使蛋白质、脂肪的降解速度超出其合成速度。同时，骨骼肌中脂蛋白脂酶的活性增加，使TG的清除率增加。导致体内脂类储存相继减少，血清中各种脂类成份降低。同时高HCY是代谢综合征的内在组成部分，HCY、糖、脂代谢三者相互影响，互为因果。2型糖尿病患者紊乱的血脂、血糖及HCY代谢反过来加重影响TSH水平，使2型糖尿病患者甲状腺功能发生变化。4．HCY水平同2型糖尿病及其慢性并发症呈正相关。（1）HCY与2型糖尿病及其周围神经病变的关系。国内外对HCY与糖尿病神经病变[21相关性的研究报道就结论存在一定争议，并且数量相对较少。Hoogeveen等]做了一项研究，将629例年龄在50一75的糖尿病患者分为有神经病变和无神经病变两组，平均HCY两组中无统计学意义，因此认为2型糖尿病患者血浆HCY水平的升高与糖尿病神经病变[14]无关。而AmbrosehA等研究了65例2型糖尿病患者，其中43例有糖尿病神经病变，在校正了病程、HCY相关维生素及HbA1c等影响HCY的因素因素后。结果发现,HCY是影响糖尿病神经病变发生的独立危险因素。他认为其作用机制可能与NO有关，2型糖尿病患者本身NO合成下降，而增高的HCY同样可以减少NO的生成，机体内NO水平的下降使血管平滑肌舒缩功能受到影响，血管内皮的血流减少，神经纤维营养物质减少，从而导致神经纤维损伤。也有学者认为高浓度的HCY对神经系统有直接的细胞毒作用。本项研究结果发现，HCY水平在单纯2型糖尿病组和2型糖尿病合并神经病变患者组中均较正常对照组升高，但在两组之间并无差异，此结果支持HCY只与2型糖尿病本身疾病相关而非糖尿病神经病变的独立危险因素。13 宁夏医科大学硕士研究生学位论文讨论（2）HCY与2型糖尿病及其血管并发症的关系。关于HCY与2型糖尿病微血管病变的关系。一些学者认为增高的HCY是糖尿病并发微血管病变的独立危险因素之一，并认为[12]高HCY与糖尿病微血管病变两者之间是因果联系。Cho等做了一项研究：对887名2型糖尿病患者进行随访，平均随访36(18—76)个月，结果发现发现有76例患者尿微量白蛋白超标，并且这些患者的HCY水平及HbA1c明显高于尿微量白蛋白正常患者。他们最终[11]发现，高HCY可以促进糖尿病肾病的发生。Satyanarayana等研究者在对100名单纯2型糖尿病者、200名2型糖尿病合并糖尿病视网膜病变者以及100名正常对照者进行研究分析。结果显示2型糖尿病合并视网膜病变患者的HCY水平较正常对照者及单纯2型糖尿病患者明显升高。在调整病程对结果的影响后，结果仍发现2型糖尿病合并视网膜病变患者HCY水平高于单纯2型糖尿病患者。认为高HCY可能与糖尿病视网膜病变的发生有直接关系。本研究发现糖尿病微血管病变较单纯2型糖尿病足HCY明显升高，糖尿病肾病组较单纯糖尿病组差异有统计学意义，糖尿病视网膜病变组较单纯糖尿病组差异无统计学意义，尚不能确定HCY是糖尿病微血管病变的独立危险因素，考虑由于样本数量有限，此结论有待进一步确认。国内外学者们普遍认为高HCY是糖尿病大血管并发症的独立危险因素之一，就其具体机制相关研究报道颇多，可能机制有研究显示与以下几点有关：①同型半胱氨酸对培养液中的血管内皮有直接的细胞毒作用。②同型半胱氨酸使血管内皮的扩血管作用受损。通过使内皮源性一氧化氮产生减少，生物活性下降及其他扩血管物质如前列环素产生减少，而影响血管内皮的扩血管作用。③同型半胱氨酸致白细胞黏附，促进血管炎症反应。④同型半胱氨酸可抑制内皮细胞的抗血栓形成的特性。通过激活促凝因子原，使抗凝因子失活，使血管扩张系统受抑及血小板修饰因子受抑而起作用。⑤同型半胱氨酸还可通过损伤内皮细胞和组织纤维蛋白溶解酶原激活剂的连接而抑制纤维蛋白溶解系统。⑥同型半胱氨酸可引起血管平滑肌细胞增殖及细胞外基质成分沉积。⑦同型半胱氨酸可激活非折叠蛋白反应诱导内皮细胞凋亡。总而言之，HCY与2型糖尿病及其血管病变是相互影响的，三者互为因果，相互影响，周而复始，形成恶性循环。本研究结果显示，糖尿病合并冠心病组HCY水平明显高于正常组，亦与单纯2型糖尿病组存在统计学意义，支持HCY是糖尿病合并大血管病变的独立危险因素之一。此外，14 宁夏医科大学硕士研究生学位论文讨论本研究还发现，在不同TSH分组下，患有血管并发症的发病率随TSH水平增高而增高，差异有统计学意义（P＜0.05），提示未合并甲状腺疾病的2型糖尿病患者，在甲状腺激素水平正常情况下随着TSH水平的升高发生血管并发症的风险增加，TSH可能是2型糖尿病患者发生血管病变的危险因素之一。但由于样本数量有限，此结论有待进一步确认。综上所述，甲状腺功能正常的2型糖尿病患者常伴随TSH水平的升高和HCY的升高，异常的TSH水平和升高的HCY会在2型糖尿病基础上加重影响本就紊乱的机体代谢，使2型糖尿病患者的病情及其慢性并发症进程大大加快。因此对2型糖尿病患者甲状腺功能及血HCY的筛查有重要临床意义。15 宁夏医科大学硕士研究生学位论文结论结论1.2型糖尿病病患者血清中TSH变化与HCY、血管并发症呈正相关，提示未合并甲状腺疾病的2型糖尿病患者，在甲状腺激素水平正常情况下随着TSH水平的升高发生血管并发症的风险增加，TSH可能是2型糖尿病患者发生血管病变的危险因素之一。2.2型糖尿病病患者血清中TSH变化与糖、脂代谢相关，提示TSH变化与血糖、血脂、HCY互为因果，监测TSH、HCY有助于了解2型糖尿病患者的病情及预后。16 宁夏医科大学硕士研究生学位论文参考文献参考文献[1]VondraK，VrbikovaJ，DvorakovaK．Thyroidglanddiseasesinadultpatientswithdiabetesmellitus．MinervaEndoerinol，2005，30(4)：217-236．[2]潘大富不同甲状腺功能患者血浆总同型半胱氨酸水平的临床研究临床内科杂志[J]1001-9057(2003)02-0096-03[3]Al-AdsaniH,HofferLJ,SilvaJE.Restingexpenditureissensitivetosmalldosechangesinpatientsonchronicthyroidreplacement.JClinEndocrinolMetab,1997,82:1118-1125[4]刘淑梅，武小．老年DM2患者甲状腺功能变化(附142例临床分析)［J］．放射免疫学杂志，2009，22(6):1125－1126．[5]张宏，方佩华，郑凝，等．住院2型糖尿病患者甲状腺功能状态的分析［J］．国际内分泌代谢杂志，2007，27(2):139－141．[6]赵瑞，谢晓敏2型糖尿病患者甲状腺功能变化的初步探讨[J]宁夏医学杂志1001－5949(2013)09－0810－03[7]邹毅,管晓峰,黄淑玉,等.2型糖尿病患者甲状腺功能分析[J].华中医学杂志,2008,32(4)260-261.[8]周飞华,徐海峰,周润锁,等.糖尿病患者血清甲状腺激素检测的临床意义分析[J].放射免疫学杂志,2008,21(4)295-296.[9]PetrieR,ClelnadJ,SmallM.Themetaboliesyndorme:overeating,inaetiviyt,PooreomPlinaceordud,,daviee?DiabeMed,1998,15(3):529一531.[10]SmuldersYM,RakicM,SlaatsEH,etal.Fastingandpost-methioninehomocysteinelevelsinNIDDM.Determinantsandcorrelationswithretinopathy,albuminuria,andcardiovasculardisease[J].DiabetesCare,l999,22(1):125-132.[11]SatyanarayanaA,BalakrishnaN,PitlaS,etal.StatusofB-vitaminsandhomocysteineindiabeticretinopathy:associationwithvitamin-B12deficiencyandhyperhomocysteinemia[J].PLoSOne,2011,6(1l):e26747.[12]ChoEH,KimEH,KimWG,etal.Homocysteineasariskfactorfordevelopmentofmicroalbuminuriaintype2diabetes[J].KoreanDiabetes:,2010,34(3):200-206.[13]OzmenB,OzmenD,TurganN,etalAssociatonbetweenhomocysteinemiaandrenalfunc-tioninpatientswithtype2diabetesmellitus[J].AnnClinLabSci,2002,32:279-286.17 宁夏医科大学硕士研究生学位论文参考文献[14]AmbrosehA,DierkesJ,LobmannR,etal.HyPerhomoeysteinemiaandendothelialdysfunetioninIDDM[J〕.DiabetMed,2001,18:185一192[15]SengulE，CetinarslanB，TarkunI，etal.Homocysteineconcentrationsinsubclinicalhypothyroidism〔J〕.EndocrRes，2004，30:351－359[16]MullerB,TasklrisDA,RothCB,etal.HaemostaticProfilinhPyohtTyoidismasPotentialriskafetorofrvaseularorthrombotiedisease.EurJClinhivest,2001,31:131一137[17]TurhanS，SezerS，ErdenG，etal.Plasmahomocysteineconcentrationsandserumlipidprofileasatheroscleroticriskfactorsinsubclinicalhypothyroidism〔J〕.AnnSaudiMed，2008，28:96－101.[18]AldasouqiS，Nkansa－DwamenaD，BokhariS，etal.Issubclinicalhypothyroidismassociatedwithhyperhomocysteinemia?〔J〕.EndocrPract，2004，10:399－403.[19]LuboshitzkyR，AvivA，HererP，etal.Riskfactorsforcardiovasculardiseaseinwomenwithsubclinicalhypothyroidism〔J〕.Thyroid，2002，12:421－425.[20]TessariP,CoracinaA,KiwanukaE,etal.Effectsofinsulinonmethionineandhomocysteinekineticsintype2diabeteswithnephropathy[J].Diabetes2005,54(10):2968-2976.[21]Hoogeveenrelatedtoriskofdistalsomatiepolyneuropathy:TheHoornStudy[J].JInternMed,1999,246:256一566.18 宁夏医科大学硕士研究生学位论文文献综述文献综述糖尿病与甲状腺功能变化及同型半光氨酸水平的研究进展糖尿病(DM)是由多种因素引起的一种以血糖升高为主要表现的全身性代谢异常综合征。研究发现，DM患者和糖尿病动物模型都不仅仅表现为胰岛素的分泌异常，而是表现为多种激素分泌功能异常，这些激素异常可能与糖尿病慢性并发症有关,且某些激素亦［1］可能作为病因参与DM的发生及发展。在糖尿病患者诸多的内分泌功能异常中，甲状腺功能异常占重要位置。Homocysteine（HCY)是体内一种含硫氨基酸，是蛋氨酸生成半胱氨酸过程中的中间代谢产物。目前HCY与一些疾病的相关性研究取得了很大的进展。增高的HCY被认为是一种能引起血管损伤、动脉粥样硬化以及血栓栓塞性疾病的氨基酸。学者们对高同型半胱氨酸血症可以导致大血管动脉粥样硬化的观点已达成共识，认为HCY是心、脑及外周血管病变的独立危险因素之一。近年发现HCY水平增高与糖尿病及其并发症密切相关，并且认为HCY血症是糖尿病及其慢性并发症发生发展的危险因素之一。在临床工作中发现糖尿病患者通常伴有不同程度的甲状腺功能降低，同时发现2型糖尿病患者HCY水平高于正常人群。这两者之间是否存在着因果关系，下面对此作一个综述。一、DM与甲状腺功能1、DM合并甲状腺功能异常DM合并甲状腺功能异常主要多表现为为促甲状腺激素(TSH)水平的升高和(或)三碘甲状腺原氨酸(T3)的降低，甲状腺素(T4)、游离T4(FT4)及游离T3(FT3)的变化大多不明显。不同类型的DM，有不同的甲状腺功能异常的表现。T1DM合并甲状腺功能异常T1DM是一种自身免疫性疾病，往往伴随有其他器官特异性自身免疫性疾病，如Addison病、类风湿性关节炎及自身免疫性甲状腺疾病（AITD）等，以AITD较为多见。测定T1DM患者及健康对照组甲状腺功能时发现T1DM患者TSH的平均浓度显著高于正常对照组，19 宁夏医科大学硕士研究生学位论文文献综述但2组之间的T4水平无明显差异，研究者认为：血清TSH的测定，可作为在T1DM患者中［5］［6］早期发现甲状腺异常的灵敏指标之一。Hansen等的研究也建议在T1DM患者的随访中把测定血清TSH作为常规筛查甲状腺异常的诊断工具。②、T2DM合并甲状腺异常目前关于T2DM合并甲状腺异常的报道相对较少。有项研究显示，在908名T2DM患者中，有甲状腺疾病的占12.5%，而无T2DM的对照组282名中甲状腺疾病患病率为6.6%。研究者建议在T2DM患者中应当筛查无症状的甲状腺功能，可以早期发现T2DM患者是否伴随［7］甲状腺疾病。T2DM也影响肝脏对5’-脱碘酶合成与分泌。使血液循环及组织中5’-脱碘酶的含量减少导致T转化成T3减少而转化成无生理活性物质rT3增多，血清TH测定时，［8］表现为T3、FT3降低，rT3升高。张庆峰等研究结果证明，T2DM患者T3、FT3、FT4与DM类型具有相关性。T1DM与T2DM比较，前者起病早，β细胞功能严重缺陷，血糖控制较为困难，长期高血糖导致机体代谢紊乱，T4向T3转化减少，而影响机体内分泌代谢，临床表现为T1DM病情较T2DM重。有实验表示，T2DM患者随着血糖的升高，T3、FT3有不同程度的升高，TSH呈现下降趋势，显示血糖与T3、FT3有正相关性，而与TSH有负［9］相关性;T4、FT4则无相关性联系。说明循环血液中血糖浓度对甲状腺激素浓度有一定影响作用。2、DM合并甲状腺疾病的机制学说①、免疫机制学说T1DM和AITD是最常见的自身免疫性疾病，分子生物学研究表明，T1DM和AITD常有共同的易感基因——HLA-Ⅱ、CTLA－4，提示T1DM和AITD拥有共同的免疫机制。另外，在T1DM患者中胰岛素数目可变的串联重复序列(VNTR)和AITD中的TG基因在其发病［10］中也起主要作用。近年来，多项研究显示T1DM合并AITD是T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病。AITD的特征有甲状腺肿、甲状腺功能受损、甲状腺自身抗体TPO-Ab和TG-Ab［11，12］阳性。DM患者ThAA的阳性率高，T1DM高于T2DM，女性比男性高。这与人种、［13］遗传、性别、年龄、环境因素、DM病程等有关。Graves病主要是因Th2细胞介导的体液免疫过程。目前大多数学者们认为免疫学机制是DM合并甲状腺疾病的主要发病机20 宁夏医科大学硕士研究生学位论文文献综述制。②、DM与下丘脑-垂体-甲状腺轴学说DM患者在应激状态时，如代谢紊乱、感染、组织缺氧、创伤等，可通过下丘脑-垂体-靶细胞T3受体等途径影响甲状腺功能。高血糖时胰岛素分泌绝对或相对不足，使5’-脱碘酶活性下降、也使甲状腺激素(TH)水平及活性减低;甲状腺代谢功能紊乱可影响甲状腺滤泡细胞的能量利用，使碘泵功能障碍，降低甲状腺对TSH的反应性，TH的合成减少;外周组织5’-脱碘酶活性降低、T3和T4水平下降时，反射性引起TSH水平升高，导致DM患者甲状腺功能紊乱。机体严重应激状态下，皮质醇抑制促TH释放激素(TRH)分泌、也抑制TSH对TRH刺激的反应性。炎症时体内的细胞因子如TNF-α、IL－1、IL－6等增多，对于TRH、TSH、T3和甲状腺结合球蛋白的合成起到抑制作用。DM病程长并且有较重代谢紊乱的患者更易发生甲状腺功能减低，有学者认为TSH水平可以作为能量代谢失衡严重程度的指标。3、甲状腺疾病对DM的影响目前认为，甲状腺疾病与DM关系密切，T1DM与甲状腺疾患有共同的免疫学基础，T2DM由于遗传上的缺陷和基因易感性，以及免疫平衡破坏，很可能发生免疫疾病之间重叠现象，临床观察发现，甲状腺功能亢进患者常伴有糖耐量减低(IGT)，有研究者对5353位甲亢患者进行了详细观察，其中有3.2%合并DM；而甲亢亲属DM的发生率也呈上升趋［14］势。甲亢患者伴有糖耐量异常或甲亢合并DM的发病率高于DM患者中甲状腺疾病的［15］发病率，而另一项研究则发现，在年龄较大的患者中，这两种疾患的并存率最高。甲亢时TH对胰岛功能有双重影响，既改变机体对胰岛素的敏感性，又加快胰岛素降解。甲亢时TH升高，β细胞功能减低，拮抗胰岛素的物质增多，则加重DM病情；越来越多的研究表明，TH对胰岛β细胞功能有损害作用，TH引起的胰岛β细胞凋亡是糖耐量异常［16］［17］患者及DM患者早期β细胞死亡的主要病理机制。王冬梅甲状腺素对大鼠胰岛β细胞影响的实验中，通过实验电镜下可见，高剂量组(TH600μg·kg－1·d－1，14d)部分胰岛β细胞超微结构呈现不同程度的退行性改变，主要表现为线粒体发生髓鞘样改变，粗面内质网明显扩张并出现脱颗粒，高尔基复合体膨大，细胞质中分泌颗粒明显减少，空21 宁夏医科大学硕士研究生学位论文文献综述［18，19］泡样颗粒显著增多，核染色质边集等。该项研究提示，TH可诱发胰岛β细胞凋亡，使胰岛β细胞的超微结构呈退行性改变。4、甲状腺疾病对代谢及DM并发症的影响甲状腺疾病影响胰岛功能，也会影响糖、脂肪以及蛋白质的代谢。甲亢改变糖代谢，加［20，21］重代谢紊乱，促进DM及其并发症的发展；亚甲减可增加症状性低血糖的危险性，增加心血管事件，影响神经精神方面。由于缺乏典型临床症状，亚临床甲状腺疾病极易漏诊和误诊，其发生率远远高于临床型甲状腺疾病，危害更大。亚临床甲状腺疾病是发［21］展为临床甲状腺疾病的潜在危险因素，每年有2%～5%的患者进展为临床甲减；TSH＜0．01mU/L的亚临床甲亢患者每年有1%～2%成为临床甲亢，进一步促进DM及其并发症的进展。5、糖尿病与亚临床甲减从临床角度讲，SCH是一种实验室诊断,指血清TSH水平升高,FT3、FT4水平正常的临床状态,是甲减的一种特殊类型。随着研究深入和TSH检测方法的不断改进,临床发现一些患者无明显甲减的症状体征，血清FT3、FT4水平正常,但TSH水平5.5mU/L或更高,这时体内已存在甲状腺激素合成和分泌不足,但由于代偿性TSH分泌增多,使甲状腺功能保持[29-30]正常,亦无明显临床症状,即SCH阶段。文献报道人群中SCH患病率女性约为男性两[31]倍的结果接近。引起上述改变的原因可能是由于糖尿病患者自下丘脑-垂体至甲状腺细胞T3受体的某种途径发生异常,导致FT4、FT3水平下降,反三碘甲状腺原氨酸(rT3)、TSH水平升高,但更具体的机制目前尚无相关报道。文献报道2型糖尿病患者中新诊断甲状腺功能异常,以SCH为最常见,总的患病率约为4.1%~8.6%,占TSH水平异常者的48.3%,女性多于男性,使用胰岛素者多于口服药治疗者,且与抗过氧化物酶抗体(TPoAb)及年龄[32]相关,由此看出临床报道显示其患病率高于一般人群。甲状腺激素对胰岛功能有双重影响,既可以加快胰岛素降解,同时又可以改变机体对胰岛素的敏感度。在对SCH和甲状腺功能正常者的对比研究中发现,SCH组空腹胰岛素水平较甲状腺功能正常者明显升高,而胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)水平两组差异无统计学意义,高敏C反应蛋白水平在SCH组增高,认为在明显的胰岛素抵抗出现之前,SCH患者低水平的炎症反应已对空腹高胰岛22 宁夏医科大学硕士研究生学位论文文献综述[33]素血症产生影响。同时,在对风湿性关节炎患者的研究中也发现,SCH与胰岛素抵抗相关。与甲状腺功能正常的风湿性关节炎患者相比,SCH者定量胰岛素敏感度检测指标(QUICKI)下降,HOMA-IR上升,去除可能的混杂因素后,发现SCH对QUICKI及HOMA-IR[34]仍具有预测价值,而在治疗后的SCH及甲状腺功能减退者则没有这些改变。另外有研究发现,胰岛素敏感性、TSH、血脂异常之间有相互影响的关系,TSH与LDL-C的关系明显被胰岛素敏感性所修饰,在胰岛素抵抗个体中，LDL-C与TSH存在明显正相关,而在胰岛素敏感的个体中这种相关性却不明显,进而得出结论:由于胰岛素抵抗,使SCH个体对[35]LDL-C异常这一心血管危险因素的敏感性上升。研究同时也发现,随着糖尿病患者代谢情况的好转,所有SCH者TSH水平均有所下降,且与HbA1c的降低相关,因此建议对糖尿病患者进行甲状腺功能评价应用于代谢状况改善后进行。此外在对合并SCH的T1DM患者的回顾性研究中也发现,T1DM患者中SCH者与甲状腺功能正常者HbA1c和总胰岛素需求没有明显统计学意义,但SCH者发生症状性低血糖的危险明显上升,替代治疗甲状腺[36]功能正常后,SCH症状性低血糖明显下降,与非SCH者差异无统计学意义。由此也进一步证实了SCH对1型糖尿病代谢控制状况有一定程度影响。2型糖尿病SCH患病率升[37]高,但病情并不严重,且大部分无需替代治疗。这要求临床工作中,在重视T2DM合并SCH对病情影响的同时,应观察并追踪患者的病情演变,从而得到正确的诊断并选择最佳治疗时机。二、DM与HCY1、HCY的代谢HCY是一种含硫氨基酸,在体内经蛋氨酸脱甲基化生成,是甲硫氨酸代谢过程中的一种重要的中间产物。体内HCY主要通三个途径分解代谢：a、再甲基化：HCY以NS一甲基四氢叶酸为甲基供体,以维生素B12为辅因子,在N一5,10一亚甲基四氢叶酸还原酶的作用下,发生再甲基化,合成蛋氨酸。b、转硫：HCY经转硫途径不可逆生成半肤氨酸和a酮丁酸,此过程需维生素B6依赖的肤硫醚p合成酶C(BS)参与。c、直接途径：合成的HCY直接释放到细胞外基质,形成一定的HCY血浓度。血浆HCY包括HCY、双硫HCY和混合HCY三种形式,大部分以蛋白结合形式存在。23 宁夏医科大学硕士研究生学位论文文献综述2、高HCY血症及其影响因素高HCY血症是指在空腹或蛋氨酸负荷后血清HCY浓度超过正常参考范围(Mena±ZSD)。Knag等将高HCY血症分为轻度15一30pmol/L,中度30一000mol/L,重度>100pmol/L引起HCY体内蓄积的原因有a、代谢调节酶的基因突变:MTHFR(常见)C677T、A1298C和T1317C等纯合子突变、CBS和其他MSA2756C为常见的点突变,b、维生素B6、维生素B12以及叶酸的缺乏c、肾功能不全d、吸烟、性别、年龄、种族因素、高胆固醇血症和缺乏体育锻炼对血浆HCY的水平也有一定影响。3、HCY与胰岛素抵抗的关系DM患者由于胰岛素(insulni,Ins)缺乏或作用减弱影响糖、脂代谢，同时也可能影响HCY的分解代谢。目前对HCY与胰岛素抵抗的关系的研究尚无定论,研究结果也多不一致，[2]Framinghanoffspring研究中测定了2011例具有0-3种胰岛素抵抗表现患者的血清tHCY水平,结果表明胰岛素水平较高者,血浆tHCY水平也较高。推测其原因是由于胰岛素(Ins)[3]对氨基酸代谢有重要作用。然而,BaronH等的研究则发现:大多数高胰岛素血症患者血浆HCY水平在正常范围内,少数增高,通过相关分析,证实了胰岛素水平与血浆HCY水平之间呈负相关。其可能的机制为胰岛素是一个促进蛋白合成代谢的激素,当存在胰岛素抵抗及血浆胰岛素水平增加时,蛋白质合成能力加强,在此过程中HCY的前体物质，蛋氨酸和半光氨酸结合加强,从而使HCY从血浆中清除,导致血浆HCY水平降低。同时,胰岛素还可能通过影响其他激素的分泌而间接作用于HCY的代谢。分析以上结论不一致的原因,除评估胰岛素敏感性的方法不同有一定的影响外,糖尿病患者和正常人中胰岛素对HCY代谢可能具有不同的调节作用和调节环节,具体机制有待于进一步深入研究。4、HCY与糖尿病大血管并发症的关系糖尿病患者心、脑血管疾病的发生率明显高于一般人群,已有研究显示高HCY血症是心、[4]脑及外周血管阻塞性病变的高危因素之一。SoinioM等在对462名男性及368名女性T2DM患者进行了研究,在纠正了肾脏功能对HCY浓度的影响后,发现T2DM患者的心血管[38]事件发生率与血浆HCY水平呈明显正相关。Munshi等也发现在男性糖尿病患者中,有大血管并发症的糖尿病患者,蛋氨酸负荷后HCY较无并发症组和正常对照组水平明显升24 宁夏医科大学硕士研究生学位论文文献综述高,有大血管并发症的2型糖尿病患者高HCY血症的发生率(41%)明显高于年龄相匹配的正常对照组(7%);蛋氨酸负荷后HCY曲线下面积(AUC)增加的发生率在有大血管并发症的糖尿病患者(33%)也高于正常对照组(0%)。高HCY血症与糖尿病血管疾病呈显著相关,有可能是糖尿病患者血管疾病发生和临床进展加速的一个重要因素。HCY对糖尿病大血管病变作用机制可能是与HCY直接造成血管内皮细胞损伤和血管功能异常,从而引起内皮细胞衰老,自由基产生增多,一氧化氮表达及活性降低、血管性血友病因子等分泌增多,从而引起血液凝血和纤溶功能紊乱,导致血管硬化和血栓形成。另外,在糖尿病患者HCY还通过氧化应激系统,影响内皮功能,促进低密度脂蛋白系统修饰,加重动脉硬化病变。也有学者认为HCY与糖基化终末产物协同作用造成内皮损伤。5、HCY与糖尿病微血管病变的关系糖尿病微血管病变的发病机理尚未完全阐明。HCY与糖尿病微血管病变的相关性研究不多,结论也多不一致。有文献报道对T1DM进行了研究,认为空腹HCY水平与糖尿病视网膜病变及微量白蛋白不具有相关性。随着研究的深入,支持HCY与糖尿病微血管病变具有[39]相关性的研究逐渐增多,Chiarellil等测定了青少年1型糖尿病患者的空腹血浆HCY水平,其中有眼和(或)肾脏并发症组61例,发病年龄均<12岁,病程超过7年,无并发症组54例;正常对照组63例。发现有并发症组HCY水平为明显高于对照组,并且这种升高程度在尿白蛋[40]白排泄率（AER)>70ug/min的病人更明显。Vaccaro等对血浆HCY水平与1型糖尿病合并糖尿病视网膜病变(DR)组(均未合并糖尿病肾病)的相关性的研究中,发现合并DR组的[41]Hyc升高水平显著高于无DR组。同时,国内的一些相关研究也符合此结果。杨国庆等对2型糖尿病患者(分为无微血管病变组和糖尿病视网膜病变组)和非糖尿病健康对照者研究显示：糖尿病视网膜病变组血浆总HCY水平显著高于无微血管病变组,在DR组,增殖性视网膜病变亚组血浆总HCY水平显著高于背景性视网膜病变亚组。以上研究说明高HCY血症可能是糖尿病微血管病变的一个独立危险因素。分析其致病机制可能是因为HCY是一种反应性血管损伤氨基酸,加速细胞损伤和血小板介导的血管平滑肌增殖,这种在微血管水平的细胞损伤表现在肾脏为肾脏内皮及肾小球基底膜细胞功能的受损,使肾小球滤过膜电荷选择性改变,孔径大小改变,肾小球内压增加,最终导致肾小球滤过率增加,25 宁夏医科大学硕士研究生学位论文文献综述尿白蛋白尿排泄率升高"表现在视网膜则引起和促进糖尿病视网膜病变。6、HCY与糖尿病神经病变的关系多发性神经病变是2型糖尿病的一种常见的、严重的并发症,已知高HCY对血管内皮细胞[42]有毒性作用,但HCY对2型糖尿病神经病变有何影响呢?Amborsch等对65位2型糖尿病患者进行了研究,根据临床症状、体征、神经电生理检查、及自律性功能测试,共有43名2型糖尿病患者确诊为神经病变,经检测HCY的水平和高HCY血症的发生率在有神经病变的病人组显著升高。在以神经病变为应变量的Logisitc回归模型中,HCY(剔除了与HCY相关的维生素,HbA1c和糖尿病病程因素的影响)是唯一与神经病变的发生率有显著相关的变量,由此认为在2型糖尿病患者中,HCY是与糖尿病性神经病变发生率独立相关的因素。其机理可能为HCY通过促进微血管病变的发生和发展,从而导致神经营养障碍,进而[43]出现周围神经的并发症。但HoornStudy对629例年龄在50一75岁的高加索人神经病变的研究认为血中HCY水平的升高与远端躯体多神经病变无关。其研究结果不一致可能是由于HCY的细胞内代谢具有组织特异性,导致不同组织的特异病理改变,以及用于检测神经病变的手段不完善,尚需进一步研究证实HCY与2型糖尿病神经病变的关系。5、糖尿病合并高HCY血症的治疗与展望多数研究证实:血浆HCY水平与糖尿病神经病变有明显相关性,高HCY血症是糖尿病周围神经病变的重要危险因素。因此,对糖尿病患者检测血浆HCY水平非常有必要。治疗上对2型糖尿病伴有HCY水平升高的患者应予以叶酸、维生素B12及维生素B6等药物进行干预,将升高的血HCY水平降至正常,以延缓糖尿病神经病变出现。糖尿病合并高HCY血症时,一方面应建立科学合理的生活方式,避免饮酒和吸烟,限制蛋氨酸的摄入。另一方面主要为药物治疗,目前常用的药物为补充叶酸、维生素B12及维生素6治疗。补充叶酸及维生素治疗不仅可通过促进HCY的代谢而有效降低血浆HCY水平,而且可以通过抗氧化[44]及维护DNA稳定性等机制拮抗HCY的毒性作用。此外,体外研究发现,机体内源性HCY生物效应拮抗剂如金属硫蛋白、牛磺酸、谷胱甘肽及硫化氢等可通过膜稳定、清除自由[45]基及维持钙稳态等多种生物学效应而对抗HCY的损伤作用。近年来过氧化物酶体增殖[46]物活化受体Y激动剂噻唑烷二酮类药物的降HCY作用日益受到重视。Rodriguez等研究26 宁夏医科大学硕士研究生学位论文文献综述证明应用噻格列酮有助于清除糖尿病小鼠肾小球组织的HCY,从而起到保护肾脏的作用。Obregon等_则发现罗格列酮可以增强与HCY代谢相关的胱硫醚-P合成酶的活性,从而有效降低大鼠血浆HCY水平,并直接或间接的抑制大鼠血管平滑肌细胞增生。三、小结高HCY血症的危害是广泛的,可以使动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病及周围血管疾病的发生率增加,它作为一个危险因素的严重性己等同于高脂血症和吸烟这两个心血管疾病的主要危险因素,且近年来对高HCY血症与糖尿病及其并发症的研究中亦发现高HCY的血症与糖尿病的发生发展密切相关,并在糖尿病大小血管并发症及周围神经病变的进展中发挥了非常重要的作用,但其致病机制尚不明确,糖尿病合并甲状腺异常的机制尚不完全清楚,有待于进一步研究。糖尿病患者合并甲状腺异常的几率增高,其表现形式多种多样,糖尿病一旦合并甲状腺异常,又可反过来影响糖、脂肪、蛋白质代谢,进而促进糖尿病及其并发症的进展。故深入探讨高HCY血症与糖尿病及其甲状腺功能变化与并发症的关系,对研究糖尿病血管并发症的发病机制和防治有着十分重要的意义。因此在糖尿病患者中应当重视甲状腺异常及HCY水平的筛查和早期防治。27 宁夏医科大学硕士研究生学位论文参考文献参考文献[1]VondraK，VrbikovaJ，DvorakovaK．Thyroidglanddiseasesinadultpatientswithdiabetesmellitus．MinervaEndocrinol，2005，30:217-236．[2]MeigsJB,JaequesPF,SelhubJ,etal.Fastingplasmahomoeysteinelevelsintheinsulinresistaneesyndrome:theFrarninhgmaosffPringsutdy.DiabetesCare,2001,24:1403一1410.[3]BaronH,KidornM,FriedlnaderY,etal.TheRelativiytBewteenHyPerinsulinemiaofDiabetesMellitusnadHomoeysteine.JIntemMed,2000,247:287一294.[4]SoinioM,MmaiemiJ,LakasoM,LehtoS,RonnemaaT:ElevatedPlasmahomocysteinelevel15naindePendentPatientswihtPyte2diabetesmelliuts.PredietorofeoronaryheartdiseaseeventsinAnnIntemMed2004,140(2):94一100.[5]DittaA，TayyabM，QaviA，etal．Significanceoftliyrotropinandthyrox-ineestimationintype1diabetes．JPakMedAssoc，2001，51:349-351．[6]HansenD，BennedbaekFN，Hoier-MadsenM，etal．Aprospectivestudyofthyrodfunction，morphogyandautoimmunityinyoungpatientswithtype1diabetesEurJEndocrinol，2003，148:245-251．[7]RadaidehAR，NusierMK，AmariFL，etal．Thyroiddysfunctioninpatientswithtype2diabetesmellitusinJorrdan．SaIudiMedJ，2004，25:1046-1050．[8]张庆峰，韩文生．糖尿病合并甲状腺疾病功能异常分析．放射免疫学杂志，2009，2:241-242．[9]刘新民主编．内分泌代谢疾病鉴别诊断学．第1版．北京:科学出版社，1990．643．[10]MaugendreD，GuihemI，KaracatsanisC，etal．Anti-TPOantibodiesandscreeningofthyroiddysfunctionintype1diabeticpatients.AnnEndo-crinol，2000，61:524-530[11]ChubbSA，DavisWA，InmanG，etal．Prevalenceandprogressionofsubclinical28 宁夏医科大学硕士研究生学位论文参考文献hypothyroidisminwomenwithtype2diabetes:theFreman-tleDiabetesStudy．JClinEndocrinol(Oxf)，2005，62:480-486．[12]HowsonJM，DungerDB，NutlandS，etal．AtypeldiabetessubgroupwithafemalebiasischaracterisedbyfailureintolerancetothyroidperoxidaseatanearlyageandastrongassociationwiththeeytotoxicT-lymphocyte-associatedantigen-4gene．Dia-betologia，2007，50:741-746．[13]KordonouriO，HartmannR，DeissD，etal．Naturalcourseofautoim-munethyroiditisintype1diabetes:associationwithgenderage，diabetesduration，andpuberty．ArchDisChild，2005，90:411-414．[14]MangendreD，VeriteF，CuilhemI，etal．AntipanereaticautoimmunityandGraves’diseese:studyofacohortof600Caucasianpatients．EurJendoennol，1997，137:530-510．[15]FernandezCM，MolinaA，LopJL，etal．Clinicalpresentationandearlyccurseoftypaldiabetesinpatientswithandwithoutthyroidauto-immu-nity．DiabetesCare，1999，22;377-381．[16]EizirikDL，DarvilleMI．Beta-cellapoptosisanddefensemechanisms:le-Ssonsfromtype1diabetes．DIABETES，2001，50:S64-S69．[17]王冬梅．甲状腺素对大鼠胰岛p细胞形态的影响．泰山医学院学报，2009，30:685-687．[18]EizirikDL，DarvilleMI.Beta-cellapoptosisanddefensemecha-nisms:lessonsfromtype1diabetes．Diabetes，2001，50:S64-S69．[19]GrillV，BjorklundA．Overstimulationandβ-cellfunction．Diabetes，2001，50:S122-124．[20]RoosA，BakkerSJ，LinksTP，etal．Thyroidfunctionisassociatedwithcomponentsofthemetabolicsyndromeineuthyroidsubjects．JClinEndocrinolMetab，2007，92:491-496．29 宁夏医科大学硕士研究生学位论文参考文献[21]AmericanDiabetesAssociation．Standardsofmedicalcareindiabetes-2008．DiadetesCare，2008，31:S12-S54．[22]TriggianiV,CiampolilloA,GuastamacchiaE,etal.Prospectivestudyofpostpartumthyroidimmunedysfunctionsintype1diabeticwomenandinahealthycontrolgrouplivinginamildiodinedeficientarea[J].ImmunopharmacolImmunotoxicol,2004,26(2):215-224.[23]MenonPS,VaidyanathanB,KaurM.AutoimmunethyroiddiseaseinIndianchildrenwithtype1diabetesmellitus[J].JPediatrEndocrinolMetab,2001,14(3):279-286.[24]MaugendreD,GuilhemI,KaracatsanisC,etal.Anti-TPOantibodiesandscreeningofthyroiddysfunctionintype1diabeticpatients[J].AnnEndocrinol,2000,61(6):524-530.[25]UmpierrezGE,LatifKA,MurphyMB,etal.Thyroiddysfunctioninpatientswithtype1diabetes:alongitudinalstudy[J].DiabetesCare,2003,26(4):1181-1185.[26]KordonouriO,KlinghammerA,LangEB,etal.Thyroidautoimmuneyinchildrenandadolescentswithtype1diabetes:amulticentersurvey[J].DiabetesCare,2002,25(8):1346-1350.[27]MochizukiM,AmemiyaS,KobayashiK,etal.AssociationoftheCTLA-4gene49A/Gpolymorphismwithtype1diabetesandautoimunethyroiddiseaseinJapanesechildren[J].DiabetesCare,2003,26(3):843-847.[28]SawinCT,CatelliWP,HershmanJM,etal.Theagingthyroid.ThyroiddeficiencyintheFraminghamstudy[J].ArchInternMed,1985,145(8):1386-1388.[29]JuanJ,DieZ,PedroI,etal.Spontaneousnormalizationofthyrotropinconcentrationsinpatientswithsubclinicalhypothyroidism[J].JClinEndocrinolMetab,2005,90(7):4124-4127.[30]VanderpumpMPJ,AhlquistJAO,FranklynJA,etal.Consensusstatementforgoodpracticeandauditmeasuresinthemanagementofhypothyroidismand30 宁夏医科大学硕士研究生学位论文参考文献hyporthyroidism[J].BMJ,1996,313(7056):530-544.[31]SawinCT,CatelliWP,HershmanJM,etal.Theagingthyroid.ThyroiddeficiencyintheFraminghamstudy[J].ArchInternMed,1985,145(8):1386-1388.[32]ChubbSA,DavisWA,InmanZ,etal.Prevalenceandprogressionofsubclinicalhypothyroidisminwomenwithtype2diabetes:theFremantleDiabetesStudy[J].ClinEndocrinol(Oxf),2005,62(4):480-486.[33]TuzcuA,BahceciM,GokalpD,etal.Subclinicalhypothyroidismmaybeass-ociatedwithelevatedhigh-sensitivecreactiveprotein(lowgradeinflammation)andfastinghyperinsulinemia[J].EndocrinolJ,2005,52(1):89-94.[34]DesseinPH,JoffeBI,StanwixAE,etal.Subclinicalhypothyroi-dismisassociatedwithinsulinresistanceinrheumatoidarthritis[J].Thyroid,2004,14(6):443-446.[35]BakkerSJ,TerMaatenJC,Popp-SnijdersC,etal.Therelationshipbetweenthyrotropinandlowdensitylipoproteincholesterolismodifiedbyinsulinsensitivityinhealthyeuthyroidsubjects[J].JClinEndocrinolMetab,2001,86(3):1206-1211.[36]MohnA,diMicheleS,diLuzioR,etal.Theeffectofsubclinicalhypothyroidismonmetaboliccontrolinchildrenandadolescentswithtype1diabetesmellitus[J].DiabetMed,2002,19(1):70-73.[37]王丽华,赵咏桔.亚临床甲状腺功能减退症的研究进展[J].上海第二医科大学学报,2004,24(2):139-142.[38]MunshiM,StoneA,FiknL,etal.HyPerhimoeysteinemiafollowingamehtionine.Loadinnoninsulindependentdiabetesandmaerovaseulardisease.Metaabolism,1996,45:133一135.[39]ChiearlliF,PomilioM,MohnA,etal.HomoeysteinelevelsduringfastingandafterMethioineloadinginadoleseentswithdiabeticretinopathyandnephropathy.JPediatr,2000,137:386一392.31 宁夏医科大学硕士研究生学位论文参考文献[40].Vaceoaro,IngrossoD,RivelleseA,etal.Moderatehypehtomo一eysteinaemia.Andretinopathyininsulindependantdibaetes.Lnaeet,1997,349:1102一1103[41]杨国庆,陆菊明,潘长玉.血浆同型半肤氨酸浓度与糖尿病视网膜病变的关系中华内科杂志,2002.01.20,41(1):34一37[42]A.Amborsehetal.AssociationofHypehtomoeysteinemiaanddiabeticneural.DiseaseinpatieniswithType2Dibaetes.DibaetieMedieine,2001,18:185一192[43]HoogeveenEK,KostensePJ,ValkGD,etal.HypehtomoeysteinemiaIsnoterlatedtoriskofdistalsomatiepolyneuorpathy:TheHoomStudy.JIniemMed,1999,246:561一566.[44]AlamMM.MohammadAA,ShumbU,etal.HomocysteinereducesendothelialProgenitorceilsinstrokepatientsthroughapoptosis?JCerebBloodFlowMetab.2009,29:157-165.[45]YangHT,ChienYW,TsenJH0etal.Taurinesupplementationimprovestheutilizationofsulfiir-containingaminoacidsinratscotinuallyadministratedalcohol.JNutrBiochem.2009,20:132-139.[46]RodriguezWE,SenU,TyagiN,etal.Ciglitazone,aPPARgammaagonist,amelioratesdiabeticnephropathyinpartthwoghhomocysteineclearance.AmJPhysiolEndocrinolMetab-2008,295:1205-132 宁夏医科大学硕士研究生学位论文致谢致谢值此论文完成之际，谨向三年中所有关心、支持和帮助过我的老师、同学及家人致以衷心的感谢！首先要衷心感谢我的导师谢晓敏教授，感谢她三年来对我的严格要求和悉心教导，使我在科研、临床等方面的能力都得到了相应的提高。她严谨求实的治学态度，一丝不苟的工作作风，给我留下了极为深刻的印象，将使我受益终生。感谢宁夏医科大学第二附属医院内分泌的各位老师及师兄、师姐们在我的学习和工作中给予的指导和帮助。感谢科室各位老师对我实验的大力支持与帮助。感谢宁夏医科大学让我在拥有浓郁医学氛围的校园里生活和学习，感谢学校的各位老师们给予我的帮助。最后感谢我的家人，正是由于他们给予我生活上的关怀和精神上的鼓励，才能使我顺利完成学业。33 宁夏医科大学硕士研究生学位论文攻读学位期间发表的学术论文攻读学位期间发表的学术论文[1]靳泉鹏,谢晓敏.2型糖尿病患者促甲状腺激素与同型半光氨酸的关系[J].宁夏医学杂志,2015,35(12):900-903.34 宁夏医科大学硕士研究生学位论文个人简历个人简历一般情况：姓名靳泉鹏性别男年龄27岁民族满籍贯宁夏学习经历：2007年～2012年就读于宁夏医科大学攻读学士学位2012年～2015年就读于宁夏医科大学攻读硕士学位35