《心血管系统药》PPT课件

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《药理学》第四部分心血管系统药物10/7/20211 10/7/20212 10/7/20213 10/7/20214 危险因素A冠心病、心肌梗死脑血栓、脑梗死间歇性跛行动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)概念AS10/7/20215 10/7/20216 10/7/20217 第十八章钙拮抗药钙拮抗药（calciumchannelblocker）是指能选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上电压依赖性钙通道进入胞内、减少胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物。与镁离子作用的比较（1）选择作用于胞膜的Ca2+通道，阻滞外Ca2+的内流而发挥药物作用；而镁离子可直接对抗钙离子作用，即化学性竞争对抗作用。（2）无钙离子相反的作用。10/7/20218 第一节钙离子和钙通道一、钙离子的生理意义（1）神经细胞的兴奋性（2）神经递质的释放（3）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨骼肌）（4）腺体分泌（5）细胞的运动10/7/20219 二、钙通道的类型根椐激活方式的不同分为二类钙通道:(1)受体调控的钙通道(receptoroperatedcalciumchannel，ROC)(2)电压依赖的钙通道（voltagedependentcalciumchannel，VDC）电压依赖的钙通道根椐其电导值及动力学特性的不同又分若干亚型：L型（long-lasting）、T型(transient)等，在心血管系统以L—及T—为主。临床常用的钙拮抗药主要是作用于VDC的L型。10/7/202110 三、钙通道的分子结构以L-型钙通道为例，它由1、2、、、五个亚单位组成，其中1亚单位为功能亚单位，它能单独发挥钙通道的作用。1亚单位上有四个重复的结构域（domain），每域含6个跨膜片段，分别称S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含5～６个带正电荷的精氨酸，对膜电位的变化极为敏感，是钙通道的电压敏感区。S５～Ｓ６之间有一较长的小袢陷入膜内形成小孔供Ｃａ２＋通透，其邻近部位常是钙拮抗药的结合位点。10/7/202111 10/7/202112 图1.钙通道的结构示意图钙通道由α1、α2、β、γ和δ等多个亚基所组成其中α1构成通道本身10/7/202113 钙通道1亚单位分子结构图10/7/202114 四、钙拮抗药的分类根椐药物对钙通道的选择性分为二类：（一）选择性钙拮抗药1.苯烷胺类(phenylalkylamine)维拉帕米、加洛帕米等2.二氢吡啶类(dihydropyridines，DHP)硝苯地平、氨氯地平等。3.苯硫卓类（benzothiazepine）地尔硫卓等（二）非选择性钙拮抗药4.二苯哌嗪类(biphenylpiperazines)桂利嗪、氟桂利嗪等5.普尼拉明类普尼拉明等6.其它类哌克昔林等10/7/202115 一、药理作用(一)对心肌的作用1.负性肌力作用可明显降低心肌收缩性,即兴奋-收缩脱偶联作用；又可扩张血管，使心脏后负荷降低，从而明显降低心肌作功的耗氧量。第二节钙拮抗药的作用与临床应用阻滞L型钙通道→Ca2+内流↓→细胞内Ca2+↓10/7/202116 2.负性频率和负性传导作用可明显降低窦房结及房室结等慢反应细胞的0相上升速率、动作电位振幅和4相缓慢除极，因而可降低窦房结的自律性，减慢心率，同时减慢房室结的传导速度，延长有效不应期，从而消除折返激动，故用于治疗阵发性室上性心动过速。但在整体动物中常被反射性交感神经兴奋的作用部分抵消，尤其是硝苯地平。10/7/202117 3.对缺血心肌的保护作用心肌缺血时，其能量代谢发生障碍，使心肌细胞各项功能减退，又由于钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运加强，而使细胞内钙蓄积形成钙超负荷，最终引起细胞凋亡。①钙拮抗药可减少胞内的钙量从而避免细胞凋亡，产生保护心肌作用。②钙拮抗药有剂量依赖性地抗氧化作用。此作用与它们直接对脂质双层细胞膜的亲和力及调节膜热力学特性的能力有关。10/7/202118 (二)对血管的作用血管平滑肌细胞内的钙主要来自胞外钙经钙通道的内流，引起收缩。钙拮抗药通过阻钙内流而明显舒张动脉，降低血压。对冠状动脉较为敏感，能舒张大的输送血管和小的阻力血管，解除冠脉痉挛、增加冠脉流量和侧支循环，使缺血区血流量增加。也能扩张脑血管，增加脑血流量，改善脑组织的缺血缺氧现象。10/7/202119 (三)对其它平滑肌的作用钙拮抗药可明显松弛支气管，还能减少组织胺释放和LTD4(豚鼠白三烯D4)的合成，减少支气管粘液的分泌，故可防治哮喘。较大剂量也能松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌。10/7/202120 (四)改善组织血流的作用1.抑制血小板聚集钙拮抗药可影响血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集。10/7/202121 2.增加红细胞的变形能力，降低血液粘滞度正常时红细胞有良好的变形能力，能缩短其直径而顺利通过毛细血管，保持正常血液粘滞度。当红细胞内钙含量增多时，其变形能力降低，血液粘滞度增高易引起组织血流障碍。钙拮抗药降低红细胞的钙含量，改善血液流变学，降低循环阻力，并能改善组织血液供应，长期应用可阻止冠脉损伤的发展。10/7/202122 (五)其它作用1.抗动脉粥样硬化作用长效的钙拮抗药有抗动脉粥样硬化作用，其作用机制是：①通过阻滞外钙内流减少内钙超负荷而发挥作用。②抑制血管平滑肌细胞的原癌基因（c-fos）异常表达；还能抑制HMG-CoA（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A）还原酶基因的表达；增强生长因子依赖性低密度脂蛋白(LDL)受体基因的转录等；从而降低胆固醇。10/7/202123 2.抑制多种内分泌腺的作用较大剂量的钙拮抗药能抑制多种内分泌功能,如抑制催产素、加压素、促肾上腺皮质激素、促性腺激素、促甲状腺激素及胰岛素、醛固酮的分泌。还能抑制去甲肾上腺素的释放。10/7/202124 二、对钙通道的作用方式作用于钙通道的状态钙通道有三种状态：开放态（O）、失活态(I)、静息态(R)。钙拮抗药分别作用于不同的功能状态而发挥作用，如维拉帕米作用于开放态，地尔硫卓作用于失活态，硝苯地平则主要作用于静息态。10/7/202125 三、临床应用(一)心血管系统疾病1.高血压钙拮抗药均能有效地降低血压，可用于轻、中、重度高血压及高血压危象的治疗，尤其适用于高血压合并冠心病、心肌缺血、外周血管病、哮喘及慢性阻塞性肺病患者。2.心绞痛对各型心绞痛均有不同程度的疗效。3.心律失常钙拮抗药中的维拉帕米、地尔硫卓对阵发性室上性心动过速及由后除极、触发活动所致的心律失常有良好治疗作用。10/7/202126 4.肥厚性心肌病维拉帕米和氨氯地平除抗钙外，还可减少内源性生长因子的释放，改善舒张功能预防或改善器官损伤，逆转左室肥厚，明显减轻左室重量。5.慢性心功能不全用长效钙拮抗药氨氯地平治疗有效。10/7/202127 (二)脑血管疾病尼莫地平、氟桂嗪等能显著舒张脑血管，增加脑血流量。可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛，以及预防和治疗蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛，减少神经后遗症及病死率。(三)其它雷诺病时由寒冷及情绪激动引起的血管痉挛可被硝苯地平等解除。此外，对支气管哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、痛经、动脉粥样硬化、偏头痛等也有效。10/7/202128 第三节常用钙拮抗药一、选择性作用于血管的钙拮抗药代表药有硝苯地平（短）、尼莫地平（中）、氨氯地平（长）等体内过程：口服均可吸收，首关消除明显，蛋白结合率高，代谢较多通过CYP3A4代谢。维拉帕米是肝CYP3A4的强抑制剂，老人及严重肝病者排泄减慢，用量应酌减。疗效：长效>中效>短效，但长效价格昂贵10/7/202129 硝苯地平（nifedipine）1.药理作用①扩张血管舒张冠脉和外周血管平滑肌，对各种原因引起的血管痉挛有很好地松弛作用。降低外周阻力，并增加心排出量。②心脏常用剂量对心脏抑制较弱。但常引起心率增快，心收缩力加强。③抗血小板聚集及抑制血管平滑肌增生等。10/7/202130 2.临床应用主要用于a.高血压、b.外周血管痉挛性疾病、c.无症状性心肌缺血和变异性心绞痛。3.不良反应头痛、面红、心悸、踝部水肿及低血压等10/7/202131 氨氯地平（amlodipine）主要特点1.起效慢，可减轻由扩管所致的反射性心率加快、头痛、面红等症状。2.口服吸收好，生物利用度高，t1/2约为36小时，作用维持时间长，每天只需用药一次。血药浓度的峰谷波动小，患者能较好耐受。10/7/202132 3.促进缓激肽中介的NO形成，明显增加慢性心功能不全患者的冠脉微血管中的NO含量，从而调节心肌氧耗量。并能防止或逆转心肌肥厚。4.临床用于高血压、各型心绞痛和慢性心功能不全。10/7/202133 尼莫地平（nimodipine）主要特点①脂溶性高，能很快透过血脑屏障。②有强效的脑血管扩张作用，解除脑血管痉挛，增加脑血流量，改善脑循环。③临床用于脑血管疾病治疗，如蛛网膜下腔出血，缺血性脑卒中，脑血管痉挛，脑血管灌注不足，痴呆，偏头痛等。10/7/202134 二、减慢心率的钙拮抗药维拉帕米（verapamil）地尔硫卓（diltiazem）主要特点1.两药的作用基本相似，对心肌具有负性肌力及负性传导作用；能扩张大的冠脉和侧支循环，增加冠脉血流量。并有明显的外周血管扩张作用，降低外周阻力，从而降低心脏氧耗量。2.维拉帕米可明显抑制非血管平滑肌的收缩活动，如抑制胃肠平滑肌而引起便秘。3.临床主要用于室上性心律失常、心绞痛、高血压、肥厚性心肌病等。10/7/202135 三种钙拮抗药对心血管作用的比较硝苯地平维拉帕米地尔硫卓冠脉张力-------冠脉流量+++++++扩张冠脉血管++++++心率0，++--心收缩力0，+0，-0，-房室结传导0--房室结ERP0--10/7/202136 三、其它钙拮抗药桂利嗪(cinnarizine)和氟桂利嗪(flunarizine)两药主要选择性舒张脑血管，解除其痉挛，能防止缺血缺氧后神经细胞内积蓄所致的细胞损害。临床用于治疗脑血管功能障碍，如血管性痴呆及脑供血障碍，能改善记忆、增加智力。也用于治疗偏头痛及各种眩晕。10/7/202137 【思考题】1.为什么硝苯地平不宜用于缺血性心肌病？2.为什么氟桂利嗪，尼莫地平常用于脑缺血性疾病？3.钙通道阻滞药的分类、作用原理与临床应用10/7/202138 第十九章抗心律失常药（Antiarrhythmicdrug）一.心律失常类别：1.有缓慢型和快速型缓慢型有窦性心动过缓（60次/分以下）、传导阻滞(心房、房室、心室）等。快速型有窦性、异位过速两类：如窦性心动过速、心房早搏、房扑、房颤、心室早搏、阵发性心动过速（室上性、室性）、心室纤维颤动等。10/7/202139 2.治疗措施：A.药物治疗、B.物理治疗（如体外压力感受器刺激，或安装器械如起搏器）、C.手术、D.介入治疗(如射频消融）等。3.结果：药物治疗只能改善，亦可引起心律失常；现代应用射频消融对某些类型心律失常可达到根治作用。10/7/202140 二心律失常的电生理基础10/7/202141 10/7/202142 1.心肌细胞的去极化和复极化：动作电位形成（actionpotential,AP)可分为5个时相：0相、1相、2相、3相、4相。0相至3相的时程称为动作电位时程（actionpotentialduration,APD);4相为静息期。非自律细胞的膜电位维持在静息水平，自律性细胞则为自发性舒张期除极。10/7/202143 静息电位-90mv(心室肌、普肯野)动作电位0相（快速除极）——Na+内流1相（快速复极期）——K+短暂外流2相（缓慢复极）——Ca2+和Na+（少量）内流，K+外流3相（快速复极末期）——K+外流4相（静息期）非自律细胞——静息电位自律细胞——4相坡度离子通道：Na+、Ca2+、K+通道10/7/202144 2.快反应和慢反应电活动：快反应(心脏工作肌、传导系统细胞)电活动是由钠内流所促成，此时膜内外电位差（负值较大），除极速率快，传导速度快。主要是指心作功肌和心传导系统细胞等。慢反应(窦房结、房室结细胞)电活动是由钙内流所促成，膜电位小（负值较小），除极慢、传导也慢。主要指窦房结、房室结及心肌缺血的细胞也呈慢反应电活动。10/7/202145 3.有效不应期：复极过程中膜电位恢复到-60~-50mv时，细胞才对刺激产生可扩布的动作电位。从除极开始到这以前的一段时间即为有效不应期（effectiverefractoryperiod,ERP)。它反映钠通道恢复有效开放所需的最短时间，其时间长短一般与APD的长度变化相应，但程度有所不同。10/7/202146 10/7/202147 4.异常心电理：1.冲动形成障碍:⑴自律性异常、⑵后除极和触发活动；2.冲动传导障碍⑴单纯性传导障碍：包括传导减慢、传导阻滞及单向传导阻滞。⑵折返激动。10/7/202148 10/7/202149 10/7/202150 10/7/202151 三.抗心律失常药的基本电生理作用及药物分类(一)、降低自律性1、增加最大舒张电位2、减慢4相自动除极速率3、上移阈电位（阻Na+通道）(二)、延长不应期，终止折返1、延长ERP，绝对延长ERP2、缩短APD>ERP，相对延长ERP3、邻近细胞ERP趋向均一10/7/202152 (三)、改变膜反应性（传导）1、增加膜反应性加快传导，取消单向传导阻滞，终止折返激动2、降低膜反应性单向传导阻滞变为双向传导阻滞，终止折返激动(四).药物抗心律失常四种机制1、降低自律性2、改变传导3、延长ERP或使相邻细胞ERP均一4、减少后除极和触发活动10/7/202153 （五）.抗心律失常药的分类Ⅰ类钠通道阻滞药，阻滞钠通道程度分Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc三个亚类Ⅰa类适度阻钠，减慢传导，轻度阻钾延长复极奎尼丁、普鲁卡因胺Ⅰb类轻度阻钠，传导略减慢或不变，加速复极利多卡因，苯妥英钠Ⅰc类重度阻钠，明显减慢传导，对复极影响小氟卡尼、普罗帕酮10/7/202154 Ⅱ类β-肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔Ⅲ类延长ＡＰＤ的药物：胺碘酮、索他洛尔Ⅳ类钙拮抗药：维拉帕米其他类腺苷10/7/202155 四.常用药Ⅰa类类药物奎尼丁（quinidine）普鲁卡因胺(procainamide)药理作用：1、奎尼丁与心肌细胞膜Na+通道蛋白结合，阻滞Na+内流，普鲁卡因胺作用较弱。①降低自律性（4相除极速度，阈电位）②减慢传导（0相Na+内流，0相上升速度、幅度）③延长ERP2、抑制Ca2+内流——负性肌力作用3、阻滞K+通道，减少K+外流——延长APD和ERP4、阻断α受体和M受体（静注引起低血压和心动过速）10/7/202156 体内过程吸收：生物利用度70%～80%分布：心肌>血浆10～20倍血浆蛋白结合率：80%代谢：肝氧化（羟基化物仍有活性）排泄：肾原型10%～25%t1/2：6h、心衰，肝肾疾病延长10/7/202157 临床应用广谱抗心律失常药1、预防和转复心律（心房颤动、心房扑动、室上性和室性心动过速）2、治疗频发性室上性和室性早博10/7/202158 不良反应：安全范围小，个体差异大，不良反应多1、金鸡钠反应：恶心、呕吐、耳鸣、头昏2、心血管：低血压、心力衰竭、传导阻滞，尖端扭转型室性心动过速（奎尼丁晕厥意识丧失，四肢抽搐、呼吸停止）心室颤动或停搏奎尼丁晕厥治疗：异丙肾上腺素或阿托品，心率>110次/分，补钾、镁，电复律10/7/202159 Ib类药药物：利多卡因，苯妥英钠，美西律，妥卡尼电生理特点：1、轻度阻Na+,促K+外流2、相对延长ERP3、选择希浦纤维和心室肌用于室性心律失常（窄谱）10/7/202160 利多卡因（lidocaine）1963药理作用1、降低自律性（4相坡度，室颤阈值）2、传导性①治疗量对心室传导无影响，高浓度或细胞外高K+减慢传导②细胞外K+低时促K+外流致超极化，加快传导消除折返③心肌梗死区能减慢传导，消除折返3、ERP相对延长10/7/202161 体内过程1、不口服：①首关消除（1/3入循环）②胃刺激（恶心、呕吐）2、静注：作用时间短（20min）3、肝代谢（全部）——严重肝功能不良慎用4、急性心肌梗死产生耐受（与α1-酸性糖蛋白合，游离药物浓度）临床应用室性心律失常（早搏、心动过速、室颤）心肌梗死急性期防室颤（首选）10/7/202162 苯妥英钠（PhenytoinSodium）药理作用同利多卡因，轻抑Na+，促K+1、自律性（最大舒张期电位，4相坡度）2、相对延长ERP：APD＞ERP3、传导：加快房室结传导（对抗强心苷中毒传导阻滞）临床应用1、室性心律失常①心肌梗死、心脏手术、麻醉、电复律等引起的室性心律失常②强心苷中毒心律失常(首选)（竞争Na+-K+-ATP酶，改善房室传导）2、其它：抗癫痫、治疗外周神经110/7/202163 美西律（mexiletine）妥卡尼（tocainide）1、为利多卡因的衍生物，应用同利多卡因2、可口服，无明显首关消除3、t1/2>8h4、常用于维持利多卡因疗效10/7/202164 II类β受体阻断药—普萘洛尔（又名心得安）药理作用1、降低自律性（窦房结、心房传导纤维、浦肯野纤维）降低儿茶酚胺所致晚后除极2、传导治疗量：无作用高浓度：减慢房室结及浦肯野纤维传导（膜稳定）3、ERP：浦肯野纤维（治疗量APD和ERP，高浓度则延长）房室结（延长）10/7/202165 临床应用(室上性为主)1、窦性心动过速（运动、情绪激动、甲亢、β受体功能亢进）2、室上性心律失常（房扑，房颤，阵发性室上性心动过速）3、心肌梗死（减少心律失常发生，缩小梗死范围）10/7/202166 III类延长动作电位时程药胺碘酮（amiodarone）药理作用抑制多种离子通道：K+（为主）、Na+、Ca2+通道，阻断、β受体1、自律性：窦房结、浦肯野纤维2、传导：房室结、浦肯野纤维（Na+、K+通道）3、APD和ERP：心房和浦肯野纤（阻K+通道）4、阻断α、β受体（非竞争性），松弛血管平滑肌，扩冠脉，减少心肌耗氧量10/7/202167 体内过程1、口服吸收慢：6～8h达峰，生物利用度30%～40%2、与血浆蛋白结合率95%3、代谢排泄慢：t½数周，停药可维持4～6周临床应用广谱：室性、室上性（房颤，房扑，室上性、室性心动过速）10/7/202168 不良反应与注意事项1、静注过快：心动过缓，房室传导阻滞，BP降低；2、消化道：恶心、呕吐、肝功能异常3、角膜微粒沉着（停药可恢复）4、甲状腺功能亢进或低下（含碘）、间质性肺炎、肺纤维化、碘过敏、房室传导阻滞—禁用10/7/202169 Iv类钙通道阻滞药维拉帕米（verapamil）药理作用1、自律性（4相除期）：窦房结，房室结2、传导（0相上升速率和振幅）：窦房结、房室结3、APD和ERP（延长３相末段Ca2+通道恢复开放时间）4、消除后除极与触发活动10/7/202170 临床用途1、阵发性室上性心动过速，减慢房颤、房扑的心室率2、心肌梗死、心肌缺血、强心苷中毒室性早博慎用或禁用病态窦房结综合征，Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞，心衰、心源性休克——禁用老年人、肾功能不良——慎用10/7/202171 抗心律失常药物选择1、窦性心动过速：β受体阻断或维拉帕米2、房性早搏：β受体阻断药、维拉帕米、地尔硫卓、I类钠通道阻滞药3、心房扑动、心房颤动：＊转律用奎尼丁（宜先用强心苷）、胺碘酮；＊减慢心室率用β受体阻断药、维拉帕米、强心苷4、阵发性室上性心动过速：＊急性发作（维拉帕米、β受体阻断药、强心苷）；＊慢性（强心苷、奎尼丁等）10/7/202172 5、室性早搏：普鲁卡因胺、美西律、胺碘酮心肌梗死急性期——利多卡因；强心苷中毒——苯妥英钠6、阵发性室性心动过速：利多卡因、普鲁卡因胺、美西律、胺碘酮等7、心室纤颤：利多卡因、普鲁卡因胺10/7/202173 【思考题】1．简述心律失常发生机制和抗心律失常药物作用机制。2．简述维拉帕米的抗心律失常作用机制和不良反应。3．试述利多卡因的抗心律失常作用特点及临床应用。4．胺碘酮的药动学有何特点，临床应用如何？10/7/202174 第二十章　抗高血压药WHO建议正常成人：收缩压小于140mmHg舒张压小于90mmHg原发性高血压：占90%-95%发病机制不明继发性高血压：是一些疾病的表现，高血压可分为轻度、中度、重度及高血压危象。10/7/202175 我国高血压流行情况WHO资料表明:HBP患病率：欧美20%日韩菲律宾8~10%我国19515.11%19797.39%199111.26%（平均十年患病率上升到25%）10/7/202176 知晓率服药率控制率26.6%12.1%2.8%73.4%61.9%44.9%10/7/202177 高血压分类（WHO/ISH）类别 收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）理想血压<120<80正常血压<130 <85正常高值130~13985~8910/7/202178 高血压的高危因素1.遗传因素2.环境因素(1)饮食(2)精神应激3.其它(1)体重(2)避孕药和吸烟(3)Osas（阻塞性睡眠呼吸暂停综合征）10/7/202179 血压形成的基本因素：心排血量：心功能外周血管阻力：小动脉紧张度足够的血液充盈(循环血量)10/7/202180 外周阻力心脏射血(CO)足够的血液充盈(循环血量)血压形成的基本因素Renin（肾素）Angiotensin（血管紧张素）儿茶酚胺类ADH（抗利尿素）EDRF（内皮舒张因子）ANP（心钠素）＞调节失衡高血压心脏的神经支配压力感受反射化学感受反射调节神经调节体液调节肾-血容量调控系统肾脏调节(长期调节)调节10/7/202181 10/7/202182 抗高血压药物的分类根椐化学药物作用部位和作用机制可分六类：（一）利尿药：氢氯噻嗪等。（二）ACEI及AT1阻断药：卡托普利、氯沙坦等。（三）β—肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔等。（四）钙拮抗药：硝苯地平、氨氯地平等。10/7/202183 （五）交感神经抑制药：1、中枢性抗高血压药：可乐定等。2、神经节阻断药：美加明等。3、去甲肾上腺素能神经末梢抑制药：利舍平、胍乙啶等。4、肾上腺素受体阻断药：α1-阻断药，哌唑嗪、乌拉地尔等；α1β受体阻断药，拉贝洛尔。10/7/202184 （六）扩张血管药：1.直接舒张血管药：肼屈嗪、硝普钠。2.钾通道开放药：吡那地尔等。3.其他：吲达帕胺等。10/7/202185 一、主要影响血容量的药物——利尿药常用的是噻嗪类（氢氯噻嗪Hydrochlorothiazide），单用有抗高血压作用，可使患者血压平均降低约10%左右。利尿药的降压机制:早期:排钠利尿，造成体内钠、水负平衡，血容量减少，心输出量减少，降低血压。10/7/202186 长期：1）动脉平滑肌细胞内低钠，Na+-Ca2+交换，细胞内钙含量减少2）血容量轻度降低3）血管平滑肌上的α受体、血管紧张素Ⅱ受体，对NA、血管紧张素等的敏感性降低4）诱导血管壁产生扩血管物质，如激肽、前列腺素氢氯噻嗪12.5-25.0mg/天，可使多数病人达到抗高血压的作用加大剂量，心血管病的发生率和死亡率增加。10/7/202187 【不良反应】阳痿、痛风、低钾缺钾促发两种室性心律失常：尖端扭转型心律失常心室颤动增加高脂血症增加糖尿病人的血糖——不宜用于有糖尿病的高血压病人10/7/202188 二、血管紧张素I转化酶抑制剂（ACEI）疗效好，不良反应少，乐于接受！代表药有：卡托普利Captopril依那普利Enalaprilhttp://www.huahaipharm.com/web/newsB0003.asp?FirstKind=MT_00002_100002713&KindID=MT_00002_100002714参考：10/7/202189 ACEI的化学结构和构效关系（了解）：ACEI与ACE的Zn2+结合，抑制其活性。现有药物与Zn2+结合的基团有三类：◆巯基（－SH）结合：如卡托普利◆羧基（－COOH）结合：如依那普利等◆磷酸基（－POO）结合：如福辛普利▲药物与Zn2+亲和力及“附加结合点”数目决定药物作用强度和作用持续时间。▲含羧基的ACEI作用强、持久。活性药与前药：与Zn2+结合的必须是－SH、－POO、－COOH，有些药（依那普利、福辛普利等）为前体，须在体内转化后才能起效。10/7/202190 10/7/202191 抗高血压机制1.抑制ACE活性①使血浆中血管紧张素Ⅱ减少②使缓激肽的降解减少缓激肽通过血管内皮细胞释放PGI2和NO③外周阻力下降，无反射性心率加快，肾血流量增加，脑血流量和冠脉流量保持正常④抑制ACE，使AngⅡ减少，抑制原癌基因c-myc、c-fos的表达10/7/202192 ⑤减少醛固酮的分泌⑥糖尿病肾病患者：抑制重构，可推迟或防止糖尿病肾病的发展，降低肾小球对蛋白的通透性，使尿蛋白减少，肾功能改善。10/7/202193 【临床应用】1.适用于各型高血压2.防治和逆转高血压患者的左室肥厚和动脉硬化3.可降低糖尿病、肾病患者的肾小球损伤4.提高高血压患者的生活质量，并降低死亡率【不良反应】干咳、血管神经性水肿、皮疹、味觉缺乏、血钾升高、脱发等孕妇禁用—对胎儿有害，机制不明10/7/202194 血管紧张素Ⅱ受体(AT1)阻断药氯沙坦Losartan、（1994年）厄贝沙坦Irbesartan、缬沙坦Valsartan坎地沙坦Candesartan等【临床应用】氯沙坦可单独口服给药，合并应用利尿药，每天25mg，更适合于老年人、肝硬化或肾功能损害的患者。随机双盲法研究,轻度到严重高血压病人，证明氯沙坦与氢氯噻嗪合用能明显增加降压效应。安全有效、耐受性好，有心、脑、肾保护作用10/7/202195 AT1阻断药（ARB）的特点：1.选择性阻断AT1受体，作用强大:2.口服易吸收，与利尿剂有协同效应。3.不良反应相较ACEI少，不引起咳嗽及血管神经性水肿。10/7/202196 三.β受体阻断药普荼洛尔（propranolol）【药理作用】普萘洛尔可使高血压患者的收缩压下降15-20%，舒张压下降10-15%。但最大降压作用出现较晚，常需数周时间。口服给药，作用慢而温和，有明显个体差异。一般宜从小量开始。特点：同类药有美托洛尔、拉贝洛尔、阿替洛尔等10/7/202197 β受体（外周）β1受体β2受体（突触前膜）心脏β1受体肾小球旁器β1受体心输出量↓肾素↓NA释放↓β受体（中枢）外周交感活性↓增加前列环素的合成【作用机制】10/7/202198 1.降低心输出量2.分泌释放肾素减少3.阻断下丘脑、延髓等部位的β受体，使血压下降4.阻断突触前膜的β2受体，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素减少5.改变压力感受器的敏感性；增加前列环素的合成10/7/202199 【临床应用】对肾素活性高和心输出量高的年青高血压患者疗效较好，尤其适用于高血压伴心绞痛和焦虑的患者。选择性β1受体阻滞药阿替洛尔（Atenolol）和美托洛尔（metoprolol），口服易于吸收，其抗高血压作用优于普萘洛尔。10/7/2021100 四、Ca2+通道阻断药常用药有硝苯地平、氨氯地平等，硝苯地平(硝苯吡啶、心痛定、Nifedipine)：1、对正常血压无降压作用，对高血压患者降压较强、快、短，伴有心率增快。现临床常用其缓释剂（长效）进行治疗，可与其他药物合用。2、不良反应可见眩晕、低血压、心悸、踝部水肿等。10/7/2021101 氨氯地平Amlodipine为第三代钙通道阻断药。1.口服给药吸收好，起效和缓，渐进降压，维持平稳而持久，生物利用度高。q.d。2.选择性舒张血管平滑肌,对心率、房室结传导、心肌收缩力均无明显影响,适用于高血压治疗,并能减轻或逆转左室肥厚。3.常见不良反应有头痛、水肿、头晕、恶心等。特点10/7/2021102 五.交感神经抑制药哌唑嗪（prozosin）【药理作用】1.阻断α1受体，扩张动脉和静脉2.增加患者血浆的高密度胆固醇，降低低密度胆固醇，甘油三酯和总胆固醇，减少冠脉病变3.缓解前列腺增生病人的排尿困难哌唑嗪适用于各型高血压同类药有特拉唑嗪（terazosin）多沙唑嗪(doxazosin)10/7/2021103 六.直接扩张血管药【药理作用】1.松弛动脉血管平滑肌。降低外周阻力，降低血压2.扩张血管，反射性交感神经兴奋，增加心率、心肌收缩力和心肌耗氧量3.提高血浆肾素活性和水钠潴留4.合用β受体阻断药、利尿药能减少心输出量的增加,预防肺动脉高压10/7/2021104 【常用药】1.硝普钠（SodiumNitroprusside，亚硝基铁氰化钠）可用于高血压危象、高血压脑病等。2.吡那地尔3.米诺地尔　口服，主要用于轻、中度高血压.4.吲哒帕胺Indapamide可用于轻、中度高血压治疗，对伴有浮肿者更适宜。10/7/2021105 新型抗高血压药1.依前列醇合成促进药：沙克太宁2.肾素抑制药：依那克林3.5-HT受体阻断药：酮色林4.内皮素受体阻断药：波生坦5.钾通道开放药：米诺地尔10/7/2021106 高血压治疗新理念1、有效治疗、终生治疗：将血压控制在140/90mmHg；2、保护靶器官：逆转心肌肥厚、肾小球硬化、小动脉重构等，以ACEI、ARB、氨氯地平为佳。3、平稳降压：血压波动较大，将会引起心、脑、肾发生严重的并发症，宜采用每日晨给药法/长效制剂。4、联合用药：先单药治疗，若疗效较好，但没达降压目标，在良好耐受下，增加剂量，若某药疗效差/耐受性差,可换另一药，单药疗效不佳时,可考虑联合用药,目的是最大程度降压并使不良反应减少。5、个体化治疗：据病人的年龄、性别、种属、病情程度、并发症、合并症等情况制定药给药方案，做到药物个体化、剂量个体化。10/7/2021107 联合用药根据高血压程度选药，一线降压药(掌握)：★利尿药★β受体阻断药★ACEI、ARB★钙拮抗药长效优于短效，降压持续，平稳可保护靶器官。10/7/2021108 轻度：非药物治疗+利尿药/β-R阻断剂/钙拮抗剂/ACEI中度：二联：利尿药+β-R阻断剂/钙拮抗剂/ACEI三联：二联基础上+可乐定/哌唑嗪/肼屈嗪重度：二联基础上+胍乙啶/米诺地尔10/7/2021109 1、年龄：青年高血压（<45岁）血浆肾素水来偏高者，首选β-R阻滞剂；老年高血压（>60岁）对钙拮抗剂、利尿剂反应良好，使用利尿剂时注意补钾，避免使用哌唑嗪等强效降压药，以免引起体位性低血压。2、合并冠心病、心绞痛：优选钙拮抗剂、β受体阻滞剂、ACEI可预防AMI的再次发生。3、并发心衰/心脏肥大：利尿剂+ACEI/ARB，若有心力衰竭症状再联合使用β受体阻滞剂+强心苷。4、并发肾功不全：ACEI、ARB，用药初期有一过性肾功不全加重，多数可恢复并耐受，对不能耐受者换用α-甲基多巴、利尿剂、哌唑嗪等。5、合并消化性溃疡：可乐定。据合并症选药10/7/2021110 6、合并痛风、糖尿病、高血脂：a1受体阻滞剂、钙拮抗剂、ACEI。不宜用利尿剂。7、合并心律失常：心率快：选β受体阻滞剂、维拉帕米；心率慢：肼屈嗪、a1受体阻滞剂、ACEI、硝苯地平8、合并支哮：不宜用普萘洛尔，可选钙拮抗剂。10/7/2021111 高血压药物应用注意一、以自我感觉来估计血压的高低。易延误治疗。正确的做法是定期主动测量血压，每周至少测量两次。二、治疗应持之以恒，切忌血压一降，立即停药。血压较大幅度的波动，将会引起心、脑、肾发生严重的并发症，如脑溢血等。正确的服药方法是服药后血压下降，后采用维持量，继续服药。三、不宜再采用传统的服药方法。高血压病患者的血压在清晨醒后变化最大，中午过后，血压会自行下降。这种血压变化规律致使患者容易在早晨和夜间发生脑中风。传统的每日3次的服药方法没有考虑患者的血压变化规律，结果使清晨时的血压控制不理想，而下午和夜间常使血压偏低，新的服药方法每天清晨醒后1次性服药。10/7/2021112 四、降压不宜过快过低。血压降得过快或过低会使病人感到头晕、乏力，还可诱发脑血栓形成等严重后果。五、不根据具体情况，一味追求血压达到正常水平。正确的做法是根据病人的年龄、脏器的功能情况，将血压降到适当的水平，特别是老年人，不可过度降低血压。六：单纯依赖降压药，不做综合性的治疗。正确的做法是除选择适当的药物外，还要注意劳逸结合，饮食宜少盐，适当参加文体活动，避免情绪激动，保证充足睡眠，肥胖者应减轻体重等。七、不轻易更换方案，实需更换，不能突然停药，应逐渐减量，尤其是β受体阻滞剂。10/7/2021113 【思考题】1.血管紧张素转化酶抑制药及AT1受体阻断药的抗高血压机理，抑制心肌肥厚的作用机理。2.为什么应用噻嗪类利尿药要注意补钾？3.硝普钠的降压作用特点、临床应用、主要不良反应4..抗高血压药物分那几类？各举一药说明。10/7/2021114 第二十一章　治疗心衰的药物心衰－－慢性或充血性心力衰竭（Chronicorcongestiveheartfailure,CHF）是各种病因所引起的多种心脏疾病的终末阶段，是指在适当的静脉回流下，心脏输出量绝对或相对减少，不能满足机体组织所需要的一种病理状态，又是一种超负荷的心肌病，即泵衰。临床表现为呼吸急促、疲乏、水肿等。随着心血管系统疾病发病率的增高及人口老龄化，CHF发病逐渐增多，致残率和病死率都较高，药物治疗是CHF的主要治疗手段。10/7/2021115 ●CHF的病理生理学特点一、CHF时心肌功能及结构的变化二、CHF时神经内分泌变化三、CHF时心肌肾上腺素β受体信号转导的变化10/7/2021116 心功障碍（收缩功能↓①，舒张功能↓⑧）输出量↓血管收缩神经激素↑心肌β1受体⑦（RAA↑④，CA↑）阻抗↑心收缩力↓顺应性↓水钠潴留⑤顺应性↓后负荷↑②血容量↑心肌肥大、重构⑥血管肥厚、重构⑥静脉淤血回心血量↑前负荷↑③10/7/2021117 治疗目标的改变：传统的治疗是仅限于缓解症状，改善血流动力学，增加心输出量，降低左心室舒张末压。现代的治疗是能防止并逆转左心室肥厚，延长生存期，提高生活质量，降低病死率和改善预后。同时，基因工程及细胞生物技术的进展揭示，CHF的发病也与基因及原癌基因的表达异常有关，因此用基因治疗CHF改善心功能，抑制心肌纤维化，可逆转心脏重构。10/7/2021118 药物分类：1.强心苷类药地高辛等2.血管紧张素转化酶抑制药卡托普利、依那普利等及血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗药，如氯沙坦等。3.利尿药氢氯噻嗪、呋塞米等。10/7/2021119 4.其他治疗CHF的药物（1）受体阻断药普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等。（2）钙拮抗药氨氯地平等。（3）非苷类正性肌力药米力农、维司力农等。（4）其他血管扩张药硝酸异山梨酯、肼屈嗪、硝酸甘油、硝普钠等。10/7/2021120 一.强心苷类是一类选择性加强心肌收缩性的苷类化合物，其来源于植物的提取有效成分，临床应用治疗心血管疾病历史悠久。常用药物代表有：洋地黄毒苷（Digitoxin）、地高辛（Digoxin）、去乙酰毛花苷（Deolanoside,又名西地兰）、毒毛花苷K（StrophanthinK）。其中地高辛最为常用。???10/7/2021121 体内过程及制剂特点根据药物的脂溶性高低排列顺序为洋地黄毒苷、地高辛、去乙酰毛花苷、毒毛花苷K。可表现如下特点：【体内过程】1、洋地黄毒苷脂溶性高、吸收好，T1/2达5~7天，属长效制剂，大多经肝代谢后经肾排出，小部分具肝肠循环。2、中效制剂地高辛口服生物利用度个体差异大，临床应注意调整剂量，T1/233~36小时，大部分经肾排泄。3、短效制剂毛花苷丙和毒毛花苷K口服吸收少，需静脉给药。10/7/2021122 药理作用及机制1.正性肌力作用：即加强心肌收缩性，提高最高张力和最大缩短速率，使心肌收缩有力而敏捷，增加心输出量。特点：★加快心肌纤维缩短速度，使心肌收缩敏捷，舒张期相对延长。★加强衰竭心肌收缩力的同时，不增加心肌耗氧量，甚至使耗氧量降低。★降低舒张期压力与容积，增加心输出量机制：治疗量强心苷与心肌细胞膜上的受体Na＋-K＋-ATP酶结合并抑制其活性，导致钠泵失灵，使细胞内Ca2＋增加。10/7/2021123 2、减慢心率作用（负性频率，negativechronotropicaction）强心苷心输出量↑反射性兴奋迷走神经增加心肌对迷走神经敏感性（阿托品对抗）心率↓10/7/2021124 3、对传导组织和心肌电生理特性的影响强心苷兴奋迷走神经心房细胞K＋外流↑心肌细胞静息电位↑0相除极速率↑心房传导加快复极加速APD↓ERP↓窦房结细胞K＋外流↑治疗房扑时转为房颤的基础窦房结自律性↓房室传导↓房室结细胞浦肯野细胞抑制Na＋-K＋-ATP酶→K＋↓→最大舒张电位↓自律性↑为强心苷中毒时室性心动过速或室颤的基础10/7/2021125 【临床应用】◆治疗慢性心功能不全：对多种CHF均有疗效★对伴有心房纤颤或心室率快者疗效最佳。★对瓣膜病、风湿性心脏病（高度二尖瓣狭窄除外）、冠状动脉粥样硬化性心脏病和高血压性心脏病所致CHF疗效较好。★对有机械性阻塞和有能量代谢障碍CHF及肺源性心脏病、活动性心肌炎或严重心肌损伤疗效较差。10/7/2021126 不良反应1.胃肠道反应：较常见如厌食、恶心、呕吐、腹泻等。应注意与心衰时胃肠道不适的区别。2.中枢神经系统症状：如头痛、疲乏、眩晕及黄、绿视症等视觉障碍。3.心脏毒性反应：是较严重的反应，可导致死亡。可见各种类型的心律失常，以室性早搏为多见早见，致命的是心室纤维颤动。10/7/2021127 强心苷的安全范围小，且生物利用度及对强心苷敏感性的个体差异大，故易发生毒性反应。▲心脏反应：为强心苷最严重、最危险的不良反应★常见表现（1）、快速性心律失常：最多见及最早见的是室性早搏。机制：抑制Na＋-K＋-ATP酶（2）、房室传导阻滞：机制：兴奋迷走神经；抑制Na＋-K＋-ATP酶（3）、窦性心动过缓机制：兴奋迷走神经，抑制窦房结10/7/2021128 ★防治措施1、氯化钾是治疗强心苷中毒所引起的快速性心律失常的有效药物。钾离子能与强心苷竞争心肌细胞膜上Na＋-K＋-ATP酶，减少强心苷与酶的结合，从而减轻或阻止毒性的发生和发展。但钾离子与酶的结合比强心苷与酶的结合疏松，故钾离子只能阻止强心苷继续与心肌细胞的结合而不能将已与心肌细胞结合的强心苷置换出来，因此防止低血钾比治疗更重要。对并发心动过缓、传导阻滞的中毒禁用氯化钾，可使用阿托品治疗。2、对心律失常严重者应使用苯妥因钠。利多卡因可用于室性心动过速和室颤。另外，近年也有人主张用钙拮抗药治疗。3、国外应用地高辛抗体Fab片段治疗严重地高辛中毒，每80mgFab可拮抗1mg地高辛。10/7/2021129 【思考题】1.CHF时体内有哪些调节机制发生变化？2.论述强心苷正性肌力作用与心脏毒性均为抑制Na+-K+-ATP酶的机制。3.治疗慢性心功能不全的药物分几类？主要代表药有哪些？10/7/2021130 第二十二章抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药（Antiangiticdrugs）心绞痛是冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的短暂的缺血与缺氧综合征。表现为胸骨后及心前区阵发性绞痛或闷痛，常放射至左上肢。是冠心病常见症状。一般可分三种类型：⑴稳定型多在体力劳动时发病，如劳累或激动时发病⑵不稳定型有初发、恶化、自发性等，可恶化导致心肌梗死或猝死，亦可恢复为稳定型心绞痛。⑶变异型冠脉痉挛所引起，常在夜间或休息时发作。10/7/2021131 心肌对氧的需求与消耗：⑴正常心肌摄取血液氧含量已达65~75%，增加氧供只能以增加冠脉血流量才能满足心肌作功的氧需求。而冠脉循环有较大储备能力，冠脉痉挛或冠脉狭窄降低了冠脉的储备能力，导致心绞痛。⑵心肌的氧耗包括心肌的基本代谢，心室壁肌张力、射血时间（心率）和心收缩力，心率快、心收缩力增加都使心氧耗量增加，室壁肌张力愈高氧耗愈多。10/7/2021132 ⑴舒张冠脉，解除冠脉痉挛或促进侧支循环的形成，增加供氧量。⑵舒张静脉，减少回心血量，降低前负荷；或舒张外周小动脉，降低心后负荷，以降低心射血阻抗，降低心室壁肌张力；或减慢心率；或抑制心肌收缩力，降低心作功氧耗量。⑶抗血小板聚集，抑制血栓形成，加速血流速度。抗心绞痛药一般可通过以下环节发挥疗效：10/7/2021133 第一节抗心绞痛药（一）硝酸酯类常用的药物有：硝酸甘油、硝酸异山梨酯等。（二）受体阻断药常用的药物有：普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等。（三）钙拮抗药常用的药物有：维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平等。药物分类10/7/2021134 硝酸甘油Nitroglycerin【药理作用和机制】1.对血管的作用能舒张全身静脉和动脉，但静脉作用较强。对冠脉的输送血管也有明显舒张作用。从而降低心脏前后负荷，降低心室充盈度与室壁肌张力。2.对心脏作用无明显作用，但剂量过大可由降压而引起反射性心率加快。10/7/2021135 ⑴舒张容量血管，降低心脏前负荷，并降低心室舒张末期压力及容量。较大剂量舒张小动脉而降低后负荷，从而降低室壁肌张力和氧耗。⑵选择性舒张心外膜的输送血管及侧枝血管，改善冠脉的侧枝循环，增加缺血区的血液供应量。⑶能使冠脉血流量重新分配。通过降低心脏前后负荷，降低心室舒张末期压力，舒张心外膜血管及侧枝血管，增加心内膜下血液灌注量。3.抗心绞痛机制：10/7/2021136 硝酸甘油扩张血管的机制：硝酸酯类药物能在平滑肌细胞和内皮细胞中被生物降解产生NO，通过NO拟内源性血管内皮舒张因子（EDRF）而起作用。也有人认为，硝酸甘油可与平滑肌细胞膜内（—SH）结合，形成NO产生作用。10/7/2021137 【体内过程】硝酸甘油能舌下含服和静脉注射及皮肤贴剂应用，吸收好，作用快而维持时间较短。在肝脏代谢失活，经肾排泄。【临床应用】对各型心绞痛均有效，用药后可中止发作，也可预防发作。亦可治疗急性心梗和心衰。10/7/2021138 【不良反应】可由血管舒张引起，如头痛、面颊潮红，剂量过大可出现低血压、心悸等。连续用药可出现耐受性，可能与巯基消耗有关。补充含巯基的药物，如卡托普利，甲硫氨酸等可阻止耐受性。10/7/2021139 受体阻断药特点：1.通过阻断受体，抑制心脏活动，明显降低心肌作功耗氧量。亦可引起心室舒张末期压力增加。2.增加缺血区和心内膜下的血液灌注量，是通过抑制心肌收缩力和减慢心率，使冠脉的灌注时间延长，灌流量增加而产生的。10/7/2021140 3.还能促进氧自血红蛋白的解离而增加全身组织包括心肌的供氧。4.临床主要用于稳定性及不稳定心绞痛的治疗，可减少发作次数，改善心电图，增加心肌运动耐力。对伴有高血压或心律失常者更为适用。但不宜用于变异型心绞痛治疗。10/7/2021141 钙拮抗药的特点：1.通过对心肌和血管平滑肌的钙通道阻滞作用，抑制心肌收缩性，减慢心率而降低心肌作功耗氧量；以及舒张冠脉输送血管，增加冠脉流量而改善缺血区的供血供氧；对痉挛的动脉血管舒张明显，亦能扩张外周血管降低心脏负荷。2.还可防止缺血心肌的钙超负荷而产生心肌保护作用。3.临床用于各型心绞痛的治疗，对变异性心绞痛最为有效。但硝苯地平不宜用于不稳定型治疗。10/7/2021142 抗心绞痛药物的联合应用硝酸甘油与普萘洛尔：⑴能减少各自的应用剂量。⑵能抵消各自所产生的不良反应，如硝酸甘油通过扩张外周血管减少回心血量能降低普萘洛尔所引起的左心室舒张末期压力；普萘洛尔通过受体阻断能减慢硝酸甘油所引起的心率增快。⑶能提高抗心绞痛的疗效，如两药都有增加心肌供氧，并降低心肌作功耗氧量；从而减少心绞痛发作次数，增加运动耐力。10/7/2021143 【思考题】1.为什么临床钙通道阻滞药或β受体阻断药与硝酸酯类合用治疗心肌缺血？2.硝酸酯类抗心肌缺血的药理机制？3.β受体阻断药的主要不良反应是什么？β受体阻断药为什么不宜用于变异型心绞痛？10/7/2021144 第二节抗动脉粥样硬化药10/7/2021145 食物脂肪小肠脂肪↓CM合成脂肪脂肪细胞合成、储存、动员脂肪心、肌、肾VLDLCM烟酸（－）脂肪酶FAAIDL↓LDL↓肝糖→脂肪→VLDL产生和分泌10/7/2021146 脂蛋白的代谢失常CM↑VLDL↑LDL↑家族性高Ch血症高CM血症Ⅲ型高脂蛋白血症高脂血症HDL↓AS→冠心病?混合型高TG血症IDL↑家族性高TG血症Ⅱb家族性高Lp(a)血症10/7/2021147 考来烯胺+胆汁酸→胆汁酸重吸收↓→肝内Ch转化↑→肝内Ch↓→LDLR活性↑→LDL-Ch经受体进入肝细胞↑→血浆TC和LDL–Ch降低一、主要降低TC和LDL的药物——胆汁酸螯合剂(胆汁酸结合树脂)考来烯胺（cholestyramine，消胆胺、降胆敏）考来替泊（colestipol，降胆宁）等【治疗AS的机制】㈠抑制小肠吸收胆固醇的药物10/7/2021148 Ac-CoAHMG-CoAMVAHMG-CoA还原酶胆固醇7α羟化酶胆汁酸门静脉经胆道胆汁酸树脂类＋螯合剂×活性分解10/7/2021149 1976Endo桔青霉菌compactin1979Endo红曲霉菌monacolink1980Albe土曲霉菌mevinolin他汀类洛伐他汀(Lovastatin)辛伐他汀(simvastatin)普伐他汀(pravastatin)氟伐他汀(fluvastatin)阿伐他汀(atorvastatin二、抑制Ch合成的药物【药物发展史】HMG-CoA还原酶抑制剂http://www.hisunpharm.com/02products/Default.aspx?page=3参考：10/7/2021150 【治疗AS的机制】调节血脂（见图）LDL↓、Ch↓促进LDL受体的转录肝cell表面LDL-R↑LDL向肝内转移↑竞争性（－）HMG-CoA还原酶Ch合成↓VLDL代谢加速→VLDL↓肝内ApoB-100合成(－)VLDL合成↓TG↓IDL↓LDL↓抑制PL聚集和提高纤溶活性稳定或缩小AS斑块减轻AS过程的炎性反应减轻或逆转增厚的血管壁扩血管他汀类10/7/2021151 ApoB-100↓代谢加速HDL↑10/7/2021152 【不良反应】⒈副作用很少，偶见胃肠道反应。⒉大剂量可出现皮肤潮红、头痛。⒊偶有无症状性转氨酶↑，约1%致肌酸磷酸激酶（CPK）↑,停药2～3个月可恢复。⒋＜1%发生横纹肌溶解症以辛伐他汀、西立伐他汀（拜斯亭）多见。表现为肌痛、肌酸激酶(CK↑，CK升高是RL的标志)严重者可因横纹肌溶解而致急性肾衰，甚至死亡。注意①定期血清和尿中肌红蛋白，有助于RL的早期诊断②定期查CK↑）③不宜与贝特类(肌痛、尿素氮↑转氨酶↑)合用10/7/2021153 2001年8月8日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有31例，其他国家有21例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。横纹肌溶解症(rhahdomyolysis，RL)是指横纹肌细胞受损后使细胞膜的完整性发生改变，细胞内物质，如蛋白、离子、酶等释放入血，最后从尿中排出。其临床特征是肌痛、肌紧张、肌肉注水感，尿色异常(黑红或可乐色)，血清肌酸激酶(CK)显著增高，超过正常10倍以上，血、尿肌红蛋白阳性，甚至导致急性肾功能衰竭。拜斯亭事件10/7/2021154 抗AS药的新趋向：一、作用于RAS的抗AS药ACEI:卡托普利、雷米普利等AT1拮抗剂:氯沙坦、缬沙坦等二、抗炎性抗AS药(一)传统抗炎药(二)阻滞AS发展的活性因子1．补充抑AS病变因2．拮抗促AS病变因子三、基因治疗10/7/2021155