胰岛素治疗的策略和胰岛素泵

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糖尿病患者胰岛素的应用 内容糖尿病治疗目标和策略各种指南中胰岛素的应用时机胰岛素治疗的策略胰岛素泵 2型糖尿病的慢性并发症微血管病变肾病（蛋白尿）视网膜病（失明）大血管病变缺血性心脏病（心肌梗死）脑动脉硬化（中风）末梢血管病变(足坏疽)神经病变（手脚麻木） UKPDS:HbA1c每下降1％，并发症的下降率*截肢或致命末梢血管疾病†p<0.0001对比基线;‡p=0.035HbA1c下降1％，相应危险性的下降（％）–50–45–40–35–30–25–20–15–10–5021†任何糖尿病相关终点21†糖尿病相关性死亡14†所有原因死亡率14†心肌梗塞12‡中风43†末梢血管疾病37†微血管疾病19†白内障摘除AdaptedfromStrattonIMetal.UKPDS35.BMJ2000;321:405–12. 糖尿病的管理：血糖控制应重视血糖总体达标 HbA1c(%)UKPDS:无论强化还是常规治疗HbA1c逐年升高强化治疗组常规治疗组D0.9%年 降糖治疗新理念保护β细胞功能功能，尽快控制血糖HbA1COAD+基础胰岛素治疗OAD联合治疗OAD+上调基础胰岛素剂量OAD+基础胰岛素+主餐时胰岛素治疗7%糖尿病病程<5年生活方式改善单种OAD治疗HbA1C达标6.5% 生活方式干预和二甲双胍加基础胰岛素(最有效)加磺脲类(最便宜)加TZD(无低血糖)加TZD强化胰岛素**加基础胰岛素**加磺脲类强化胰岛素+二甲双胍+/−TZD加基础或强化胰岛素c如果HbA1c7%*如果HbA1c7%如果HbA1c7%*每3个月复查HbA1c，直到HbA1c<7%,然后至少每6个月复查一次**根据疗效和费用，较好的选择ADA的治疗流程NathanDMetal.DiabetesCare2006;29(8):1963-72. 内容糖尿病治疗目标和策略各种指南中胰岛素的应用时机胰岛素治疗的策略胰岛素泵 2型–斜坡时至今日，糖尿病患者仍未被很好控制Source:NovoNordiskType2diabetesmarketresearch,RoperStach,ADA,EASD,IDF,AACE,WrightA.,Burdenetal.,DiabetesCare,2002;25;330-336,TurnerRC,Culletal.,JAMA,1999;281;2005-2012HbA1c10%9%8%7%6%推荐胰岛素治疗指南控制值ADAIDFADAEASD/AACE据估计超过2/3的患者控制欠佳现实生活中开始胰岛素治疗细胞功能确诊时间1型–立即需要胰岛素50% 何时开始胰岛素治疗--国际性指南IDF2005:实际上大部分2型糖尿病患者要达到建议的血糖控制目标需要外源的胰岛素治疗当口服药物和生活方式干预不能使血糖达标时，应开始胰岛素治疗；当口服药物已使用至最大剂量仍HbA1c>7.5%，开始胰岛素治疗ADA2006：未治疗达标的患者尽早加用胰岛素治疗生活方式干预加最大剂量二甲双胍治疗后HbA1c≥8.5%者，可以开始胰岛素治疗尽早应用胰岛素使治疗达标 最新ADA和EASD高血糖治疗的原则加基础胰岛素加格列酮类加用基础胰岛素或胰岛素强化胰岛素强化+二甲双胍+/-格列酮类诊断生活方式干预+二甲双胍A1C≥7%否是*加基础胰岛素-最有效否A1C≥7%是*加磺脲类-最便宜A1C≥7%否是*加格列酮类-没有低血糖是*A1C≥7%否加磺脲类A1C≥7%否是*胰岛素强化A1C≥7%否是**每3个月，至少每6个月1次检测HbA1c，直到<7% 内容糖尿病治疗目标和策略各种指南中胰岛素的应用时机胰岛素治疗的策略胰岛素泵 胰岛素的分类动物胰岛素：猪、牛的胰腺中提取人胰岛素：DNA重组合成人胰岛素改变猪胰岛素结构胰岛素类似物：改变胰岛素的氨基酸序列趋势:人胰岛素正在逐渐替代动物胰岛素胰岛素类似物正在逐渐替代人胰岛素 胰岛素的作用时间1.速效:胰岛素类似物aspart，lispro2.短效：人、动物胰岛素3.中效：人、动物胰岛素4.长效:人、动物胰岛素PZI5.超长效：胰岛素类似物(甘精胰岛素)（人胰岛素比猪胰岛素作用起效快、作用时间短） 各种剂型胰岛素作用时间模式图024681012141618202224速效短效中效长效预混胰岛素detemir甘精 胰岛素治疗适应症1型DM2型DM急性并发症时，如创伤、手术、酮症酸中毒、高渗综合征、感染等肝、肾功能严重损害不能耐受口服降糖药口服降糖药疗效减弱，磺脲类药物失效口服降糖药效果渐差，可合用或改用胰岛素空腹血糖大于250mg/dl糖尿病合并妊娠其它因素引起的糖尿病，如继发性胰腺疾病、内分泌疾病、伴糖代谢遗传的一些遗传性疾病的糖尿病 T2DM口服药失效者先试胰岛素补充治疗：1.原有口服降糖药剂量不变2.晚睡前给基础胰岛素起始剂量：0.1-0.2u/kg体重也可根据以下方法计算(1)FBS(mg/dL)÷18=u(2)体重（kg)÷10=u(3)体重正常或有消瘦者：5-10u肥胖者：10-15u 调整剂量每隔3-4天，增加2-4u，直至FBS降到<6.7mmol/L(120mg/dL)FPG控制在4.4—8.0mmol/L餐后血糖<10mmol/L如白天血糖过低，先减口服降糖药如果FPS正常，晚餐后血糖仍高，早餐前使用NPH 胰岛素补充治疗口服降糖药为基础，联合胰岛素1.一般睡前加基础胰岛素，FPS↓满意后白天餐后血糖可以明显改善2.早餐前NPH联合口服降糖药改善晚餐后血糖每日>2次胰岛素注射,停胰岛素促分泌剂 补充治疗失败者1.OHA可不停用2.一天2次法注射胰岛素，替代治疗早、晚餐前：短效+中效起始剂量：0.2-0.8u/kg/日常用需要量：1u/kg/日剂量分配：早、晚餐前各50%短:中效比例30:70，50:50 胰岛素替代治疗●适应症口服降糖药失效或效差胰岛功能差严重的急慢性并发症等胰岛素补充治疗效果不满意●方法每天2次，早晚餐前NPH+RI每天3次，RI–RI–RI+NPH每天4次，RI–RI–RI–NPH或长效胰岛素 给药方法首次用胰岛素应从小剂量开始每日量分配：早餐>晚餐前>午餐前时间：餐前15-30'，黎明现象者早餐前45-60'饮食治疗配合：上午、下午、睡前少量加餐低血糖反应：口服葡萄糖或静注葡萄糖 胰岛素治疗方案早餐午餐晚餐睡前（12：00）上午下午夜间RRNPHNPH30R/50R30R/50R 早餐午餐晚餐睡前（12：00）上午下午夜间RRRNPH胰岛素治疗方案 早餐午餐晚餐睡前（12：00）上午下午夜间RRRNPH胰岛素治疗方案 胰岛素治疗方案早餐午餐晚餐睡前（12：00）上午下午夜间DetemirGlargine 胰岛素剂量调整注意点在监测血尿糖的基础上，2~3天调整1次调整血糖不理想值之前的胰岛素注射量每日调整胰岛素的剂量不宜过多(<8单位)早餐中餐晚餐7.8mmol/L7.0mmol/L6.0mmol/L11.2mmol/LR20UR12UR8U+N8U+6U 2型糖尿病用胰岛素治疗的有利作用降低空腹及餐后高血糖减少肝葡萄糖输出量，减轻肝糖原异生及肝糖原分解改善进餐后或葡萄糖刺激后胰岛素的分泌反应改善外周组织胰岛素的敏感性改善葡萄糖的氧化及贮存改善脂代谢异常减轻蛋白质及脂蛋白的非酶糖化 2型糖尿病用胰岛素治疗的不利作用增加体重（主要脂肪），增进食欲、饥饿感高胰岛素血症水钠潴留低血糖 最新ADA指南----胰岛素的治疗 启动和调整胰岛素继续方案;每3个月测一次HbA1c如果空腹血糖在目标范围内，在午餐、晚餐和睡前测量血糖。根据血糖结果，增加第二次注射(通常可以从~4单位开始，每3天调整2单位，直到血糖在目标范围内)复查餐前血糖水平，如果超出范围，可能需要再增加注射次数；如果HbA1c继续超出范围，测量餐后2小时水平，并调整餐前速效胰岛素如果HbA1c≤7%...睡前中效胰岛素,或睡前或早晨长效胰岛素(以10单位或0.2单位/kg开始)测定空腹血糖，并提高剂量，直至目标范围如果HbA1c7%...低血糖或fg>3.89mmol/l(70mg/dl):减少睡前剂量≥4单位(或10%，如果剂量>60单位)午餐前血糖超出范围:早餐时加用速效胰岛素晚餐前血糖超出范围:早餐时加用NPH胰岛素或午餐时加用速效胰岛素睡前血糖超出范围:晚餐时加用速效胰岛素继续方案;每3个月测一次HbA1c目标范围:3.89-7.22mmol/L(70-130mg/dL)NathanDMetal.DiabetesCare.2006;29(8):1963-72.如果HbA1c≤7%...如果HbA1c7%... 第一步:启动胰岛素从下面一种方式开始…睡前中效胰岛素或睡前或早晨长效胰岛素胰岛素方案的设计应考虑生活方式和饮食调整计划NathanDMetal.DiabetesCare2006;29(8):1963-72. 第一步:启动胰岛素检测空腹葡萄糖并提高剂量，直到目标范围目标范围:3.89-7.22mmol/l(70-130mg/dl)典型的加量方法是每3天加2单位，但如果空腹血糖>10mmol/l(>180mg/dl)，增量可以更大(如每3天4单位)NathanDMetal.DiabetesCare2006;29(8):1963-72. 如果出现低血糖，或如果空腹血糖>3.89mmol/l(70mg/dl)…睡前剂量减少≥4单位，或如果剂量>60单位，减少10%第一步:启动胰岛素NathanDMetal.DiabetesCare2006;29(8):1963-72. 如果HbA1c<7%...继续方案，并每3个月检测一次HbA1c如果HbA1c≥7%...进入第二步…2-3个月后…NathanDMetal.DiabetesCare2006;29(8):1963-72. 第二步:强化胰岛素如果空腹血糖水平在目标范围内，但HbA1c≥7%，测量午餐前、晚餐前和睡前血糖，并增加第二次注射:如果午餐前血糖超出范围，则在早餐前增加速效胰岛素如果晚餐前血糖超出范围，则在早餐前增加NPH，或在午餐前增加速效胰岛素如果睡前血糖超出范围，则在晚餐前增加速效胰岛素NathanDMetal.DiabetesCare2006;29(8):1963-72. 作出调整通常可以从~4单位开始，每3天调整2单位，直到血糖在范围内NathanDMetal.DiabetesCare2006;29(8):1963-72. 如果HbA1c<7%...继续方案，并每3个月检测HbA1c如果HbA1c≥7%...进入第三步…2-3个月后…NathanDMetal.DiabetesCare2006;29(8):1963-72. 简单的方法：加用基础胰岛素启动一天一次注射的基础胰岛素治疗方案控制目标：空腹血糖正常化每3天增加2u直到FBG达到3.89-7.22mmol/L如果FBG>10mmol/L，则每3天增加4U如果发生低血糖事件或者FBG<3.89mmol/L，减少睡前胰岛素剂量4u,或若日剂量＞60u则减少10%．AdaptedfromNathanDM,etal.Diabetologia2006;49:1711–21INITIATE启动TITRATE增／减量MONITOR监测早晨或睡前长效胰岛素睡前中效胰岛素剂量：10u或0.2u/kg每天监测FBG继续用药方案，每3个月检查HbA1c只需监测FBG调整药物剂量，患者依从性高STEP2 第三步:进一步强化胰岛素复查餐前血糖，如果超出范围，可能需要增加第三次注射如果HbA1c仍≥7%检测餐后2小时水平调整餐前速效胰岛素NathanDMetal.DiabetesCare2006;29(8):1963-72. 如果2-3月后HbA1c≥7%启用基础胰岛素或强化胰岛素治疗AdaptedfromNathanDM,etal.Diabetologia2006;49:1711–21启用基础胰岛素或强化胰岛素治疗加一针速效胰岛素类似物若午餐前血糖高，则在早餐加若晚餐前血糖高，则在午餐加若睡觉前血糖高，则在晚餐加HbA1c≥7%如果FBG达标，则在选定的餐前加一针餐时胰岛素注射增加剂量仍不能控制，则再加一次餐时胰岛素注射，还可递加第三针餐时胰岛素注射监测餐前血糖避免低血糖STEP3调整治疗 内容糖尿病治疗目标和策略各种指南中胰岛素的应用时机胰岛素治疗的策略胰岛素泵 正常胰腺正常状态下，胰腺分泌胰岛素的量随着血糖水平的变化而增减血浆胰岛素（U/mL）早餐午餐晚餐02550754:008:0012:0016:0020:0024:0028:00小时PolonskyKSetal,NEnglJMed1996. 常规治疗（ICT）小于3次的固定胰岛素剂量注射每日多次注射（MDI）每日3次以上的胰岛素注射高血糖时额外注射胰岛素来校正多次注射的“基础率/大剂量”方案用中长效胰岛素补充基础glargine,NPH,ultralente用短效胰岛素补充餐前大剂量胰岛素泵调整的“基础率/大剂量”方案灵活的基础率设置可调的餐前大剂量当前胰岛素治疗方法种类 中效&短效胰岛素注射每日两次胰岛素注射InjectionTimeInsulinInjection胰岛素的作用不能很好的匹配血糖变化灵活性是艰巨的挑战 Time4:008:0012:0016:0020:0024:004:008:00早餐午餐晚餐每日四次“基础率/大剂量”注射短效短效短效中、长效7550250SkylerJ,Kelley’sTextbookofInternalMedicine2000.血浆胰岛素（U/mL） 时间4:008:0012:0016:0020:0024:004:008:00BreakfastLunchDinner超短+超长胰岛素类似物7550250GlucoseAapart/LysproGlargine/Determir血浆胰岛素（U/mL）不能解决黎明现象 什么是CSII？CSII：ContinuousSubcutaneousInsulinInfusion16.8mmol/L5.6mmol/LCSIIWeek1811.2mmol/LJ.Weinsteinu.a.:36thEASDKongress2001,GlasgowAbstract94,Diabetologia(2001)44Suppl.1,A26持续皮下胰岛素输注 什么是胰岛素泵……人体的胰腺平均每8至13分钟就分泌一次胰岛素，这是设计胰岛素泵的生理依据。胰岛素泵是电池驱动，大小如BP机的胰岛素输注装置，可以24小时佩戴，通过一个细小软管将胰岛素输注到患者腹部皮下。 CSII是目前最符合生理状态的胰岛素输注方式基础率：预设的持续输注的短效胰岛素满足代谢需要大剂量：提供进食碳水化合物所需的胰岛素12am12amMealBolus12pm654321运动时使用减量的基础率增加基础率，克服黎明现象 胰岛素泵与多次皮下注射胰岛素的区别常规注射胰岛素泵生活方式患者依从性低血糖血中胰岛素浓度胰岛素吸收稳定性胰岛素皮下蓄积相对固定差易发生高差(吸收差异52%)多少好(吸收差异2.8%)低较少发生灵活好 CSII对HbA1C的作用55.566.577.588.599.5MDICSIIM.Dur.=36M.Dur.=36M.Dur.=53M.Dur.=42M.Dur.=12M.Dur.=12n=138n=35n=107n=56n=9BruttomessoBellRudolphChanteleauBolandLittonM.Dur.=87n=116n=75Chase 改善血糖控制9.27.577.195.006.007.008.009.0010.00Baseline6months18monthsp=0.026p=0.040n=11MeanHbA1c(%) 2型糖尿病治疗前、后比较血糖(mmol/L)时间246810121416180:011:012:013:014:015:016:017:018:019:0110:0111:0112:0113:0114:0115:0116:0117:0118:0119:0120:0121:0122:0123:0112.97.4P<0.001 减少胰岛素的需量RamchandaniN,MaclarenNK.,AnhaltH,etal.2006ADA1783-P.Ｐ=0.05基础胰岛素量（U/kg/d） 减少严重低血糖事件AdaptedfromBode,BWetal.,DiabettesCare1996,19:325-7.Boland,EAetal.,DiabetesCare1999,22:1779-84.RudolphJW,HirschIB.AssessmentofTherapywithContinuousSubcutaneousInsulinInfusioninanAcademicDiabetesClinic.EndocrinePractice2002:8;401-405020406080100120140事件／100患者•年MDICSIIBodeBolandRudolphn=55n=25n=107 胰岛素泵治疗（CSII）的应用——DCCT研究中使用胰岛素泵病人的比率DCCT:DiabetesCare1995;18:361-376 胰岛素泵治疗（CSII）的应用—患1型糖尿病的专业医生如何选择治疗60%美国糖尿病教育者联合会（AADE）成员1n=22952%n=293胰岛素泵治疗每日多次注射美国糖尿病协会（ADA）成员1*Industryestimatesattimeofsurvey,9/1998.1Graff,DiabetesEducator2000,46:460-467. CSII治疗的新起点：双C”方案：CGMS+CSII用CGMS指导胰岛素泵剂量调整 CGMS：持续血糖监测轻便,寻呼机大小每10秒收1个数据,每5分钟取1个平均值并记录下来.每天至少输入4个指血值配带3天(72小时)每天记录288个血糖值可以存储两周的血糖和大事件的数据 动态血糖监测系统----全面血糖信息每天288个血糖值每日血糖图多日血糖图特定时间血糖图血糖图小结血糖波动（高峰和低谷）平均值平均绝对差相关系数饼图血糖曲线下面积临床诊断工具制定临床方案评估临床方案调整临床方案糖尿病教育工具糖尿病管理 “双C”方案：CGMS+CSII-佩戴CGMS-佩戴CGMS-同时植入泵双C调整第二天双C调整第三天双C调整第一天双C调整第四天 T2DM，女，49岁（多次注射胰岛素治疗）某患者“双C”治疗前的血糖图葡萄糖mmol/L CGMS监测+CSII控制全天血糖达标葡萄糖mmol/LT2DM，女，49岁（胰岛素泵治疗后） 总结糖尿病治疗目标和策略各种指南中胰岛素的应用时机胰岛素治疗的策略胰岛素泵 总结：三步曲持续控制血糖更有效，更快速的解决方案AdaptedfromNathanDM,etal.Diabetologia2006;49:1711–21,Diabetescare2007(30)s4-41