血管性血友病因子与血管性血友病

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1、血管性血友病因子与血管性血友病一、VWF生物学特性(一)VWF代谢VWF由内皮细胞和巨核细胞合成。VWF基因定位于12号染色体的短臂末端，VWF基因编码的2813个氨基酸前体蛋白，包括22个氨基酸组成的信号肽，741个氨基酸的前体多肽，2050个氨基酸的成熟亚单位。VWF的前体蛋白含有ABCD四种结构域:D1-D2-D’-D3-A1-A2-A3-D4-B1-B2-B3-C1-C2-CK。前体蛋白生成后转运至内质网，信号肽断裂，单体的VWF在它的近羧基末端通过二硫键以尾-尾相连的形式形成pro-二聚体。pro-VWF二聚体转运至高尔基体进行加工修饰，在N端以头—头相连的形式，通

2、过二硫键的形成多聚体，然后通过糖基化、硫基化、切除前导肽等加工过程，形成成熟的VWF多聚体。成熟的VWF多聚体形成后，一部分持续分泌至血浆，另一部分储存在内皮细胞的Weibel-Palade小体和血小板的α颗粒中。内皮细胞和血小板中储存的VWF是大分子量的多聚体，具有较强的生物学活性。血浆中VWF多聚体通过ADAMTS13酶解和其他机制清除，从而保证VWF水平的大致稳定。VWF多聚体在血浆中的半衰期是12小时，平均血浆浓度约为10mg/L。(二)血浆VWF水平及影响因素正常血浆VWF水平的95%可信区间为50-200IU/dL,但是多种因素影响血浆VWF水平，如年龄、种族、A

3、BO血型、肾上腺素和荷尔蒙水平、炎症因子等。年龄愈大，VWF水平愈高；2003年，Miller等发现美国黑种人血浆VWF水平高于美国白种人；炎症和压力时，血浆VWF水平升高；怀孕妇女的血浆VWF水平比未孕妇女高3~5倍；ABO血型几乎不影响VWF的合成，但在O血型中VWF的半衰期较其他血型128短，据统计，O血型的血浆VWF水平（平均75IU/dL）较其他ABO血型（平均110IU/dL）约低25%。(一)VWF生理功能VWF生理功能包括两方面：一是在初期止血中，介导血小板黏附于损伤的血管壁；二是在二期止血中，作为因子Ⅷ的载体，保护因子Ⅷ免于遭受各种蛋白酶降解。二、VWD各型

4、特点、发病机制及治疗血管性血友病（vonWillebranddisease,VWD）是比较常见的遗传性出血性疾病之一。血管性血友病因子（vonWillebrandFactor,VWF）数量减少或质量异常导致血小板黏附能力和（或）血浆VIII水平不同程度下降是其发病机制。本病发病率各家报道不一，一般认为10/10万人口。VWD分为3型，1型为血浆VWF量部分缺陷，2型为血浆VWF质的缺陷，3型是血浆VWF完全缺如。2型又分为2A、2B、2M和2N四个亚型。(一)1型VWD１型VWD为VWF量部分缺陷，是VWD最常见类型，约占总病例的75%左右。呈常染色体显性遗传。临床表现为轻度

5、或中度的皮肤、粘膜出血，女性月经增多。实验室检查：出血时间正常或延长；血浆VWF:Ag正常或轻度下降；FVIII:C正常或轻度下降（但下降幅度一般比VWF:Ag小，FVIII/VWF:Ag比值约为1.5-2.0）；瑞斯脱霉素诱导的血小板聚集（RIPA）降低，瑞斯脱霉素辅因子试验（VWF:Rco）降低；血浆和血小板多聚物分布正常。大部分１型VWD患者是由于VWF基因突变，导致pro-VWF在细胞内的运输异常或VWF在血浆中清除加速、血浆VWF水平下降。128１型VWD的诊断有时较为困难，尤其是当血浆VWF水平持续低于正常水平低限时。当患者血浆VWF水平＜20IU/dL、有明显的

6、出血症状及阳性家族史者，这时１型VWD的诊断较为可靠，并且这类患者VWF基因很可能存在突变；而当患者血浆VWF水平30-50IU/dL，这时１型VWD的诊断和治疗较棘手。欧洲MCMDM、加拿大和英国通过对１型VWD的大规模研究发现：①１型VWD中，VWF基因突变发生率约为53%~63%；②VWF基因突变涉及到各个外显子，并无明显热点区，甚至在内含子1中也发现了5种VWF基因突变；③VWF:Co/VWF:Ag、VWFCB/VWF:Ag降低，FVIII:C/VWF:Ag升高，提示存在VWF基因突变；④涉及到半胱氨酸缺失或新增的不同于3型VWD的VWF基因突变，所以不能完全认为１型

7、VWD是3型VWD的杂合状态；⑤除了VWF基因突变外，尚存在其他的基因定位与１型VWD的发病相关，尤其是血浆VWF水平30-50IU/dL时。(一)2型VWD2型VWD是指VWF质的异常，占总病例的20%～30%。根据遗传特点、临床表现、VWF多聚体结构及分子病理机制的不同，2型VWD又分为2A、2B、2M和2N四种亚型。1.2A型呈常染色体显性遗传，大约占所有血管性血友病的病例的10%～15%，为2型VWD中最常见类型。临床表现与１型VWD相似。实验室检查：出血时间延长；VWF:Ag及FVIII:C减