抗结核病药及抗麻风病药.pptx

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第38章抗结核病药及抗麻风病药中国医科大学药学院药物毒理教研室 分类1.第一线抗结核病药：疗效高、不良反应较少、患者较易接受。如异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素等。2.第二线抗结核病药：毒性较大、疗效较差，用于一线药耐药或与其它抗结核病药配伍。如：对氨基水杨酸、乙硫异烟胺、卡那霉素、卷曲霉素、环丝氨酸等。3.新一代抗结核病药：疗效较好，不良反应较少。如利福喷汀、利福定、司帕沙星等。第一节　抗结核药Anti-tuberculosisdrugs 按作用机制不同可分为：①阻碍细胞壁合成的药物：如：环丝氨酸、乙硫异烟胺②干扰结核杆菌代谢的药物：如：对氨基水杨酸钠③抑制ＲＮＡ合成药：如：利福平④抑制结核杆菌蛋白合成药：如：链霉素、卷曲霉素等⑤多种机制共存或机制未明的药物：如：异烟肼、乙胺丁醇。 二、一线抗结核病药异烟肼(isoniazid,INH,雷米封rimifon)高效、价廉、口服吸收好。水溶性好，结构与VB6相似。最有效的抗结核药之一。异烟肼维生素B6 药理作用1.有杀菌（繁殖期）和抑菌（静止期）作用（作用强度与渗入病灶的浓度有关，低浓度抑菌，高浓度杀菌）。2.分子量小，穿透力强3.单用时结核杆菌易产生耐药性，但与其他抗结核药无交叉耐药性；与其他抗结核药联用，则能延缓耐药性的发生并增强疗效。 抗菌机制：1.抑制分枝菌酸（分枝菌酸是结核杆菌细胞所特有的重要成分，因此异烟肼对其他细菌无作用）合成，减弱结核杆菌的耐酸能力和细胞壁的完整性。2.抑制分枝杆菌膜磷脂的合成，使膜通透性增加耐药性：1.耐药的机制尚不清。（可能降低膜通透性，改变药物作用靶位） 临床应用：各种类型的结核病单用：早期、轻症结核病或预防给药联用：其他类型的结核病不良反应：少、轻，但长期应用有：1.神经系统毒性周围神经炎：多见于营养不良及慢代谢型患者，表现为手、脚震颤、麻木，同服维生素B6可治疗及预防。中枢神经系统毒性：用药过量所致，出现头痛、头晕、兴奋和视神经炎，严重可致中毒性脑病或精神病。是由于维生素B6的排泄体内VB6，GABA（中枢抑制性递质）生成减少中枢过度兴奋所致。2.肝损害乙酰化产物—单乙酰异烟肼（肝毒物）快乙酰化多见，定期复查肝功能 利福平(rifampicin)抗菌谱：低浓度抑菌和高浓度杀菌1.广谱2.分枝杆菌、麻风杆菌作用强3.G+、G-、4.病毒、衣原体作用机制特异性地抑制细菌依赖于DNA的RNA多聚酶亚单位，阻碍mRNA合成。耐药性单用时易产生耐药性，与其他抗结核药联用能产生协同作用，延缓耐药性的产生。其耐药机理是RNA多聚酶β亚单位（靶位）突变。 体内过程：1.口服吸收快、完全2.食物和对氨水杨酸能减少其吸收，故应该空腹服药3.肝脏代谢，胆汁排出，形成肝肠循环4.分泌物(尿、粪、泪液、痰等)呈桔红色临床应用1.各种类型结核病联用2.麻风病3.耐药金葡菌等敏感菌引起感染，尤胆道感染 不良反应1.胃肠刺激反应较常见2.肝损害少数人出现3.变态反应4.流感样综合征药物相互作用1.肝药酶诱导剂，能加速多种药物的代谢，降低药物的作用。 乙胺丁醇(ethambutal)药理作用与机制1.对繁殖期结核杆菌有较强抑制作用。2.对链霉素或异烟肼等有耐药性的结核杆菌仍有效。3.抑制菌体细胞壁阿拉伯糖半乳聚糖的合成，干扰细菌细胞壁的合成。耐药性不易产生耐药性，与其它抗结核药物间无交叉耐药性临床主要与异烟肼、利福平合用治疗各种结核病。不良反应：较少长期—视神经毒性定期作眼科检查 特点：1.口服吸收迅速，菌体内转化为吡嗪酸而发挥抗菌作用。2.中性环境无活性，酸性环境中作用增强，能在细胞内有效杀死结核杆菌3.易产生耐药性4.化学结构与烟酰胺相似，可干扰菌体脱氢酶，阴止脱氢作用，使细菌对氧的利用发生障碍。5.三联或四联强化治疗方案的基本药物之一吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA) 特点：1.发现最早2.穿透力弱3.易产生耐药性4.耳毒性5.强调联合用药，尤其结核病急性期链霉素(streptomycin) 三、二线抗结核病药对氨基水杨酸（para-aminosalicylicacid，PAS）1.不易进入脑脊液及细胞内。2.只有抑菌作用3.引起耐药性缓慢，与异烟肼和链霉素合用，可延缓耐药性产生，不宜与利福平合用，因可影响利福平吸收。4.抑菌机制是通过竞争性抑制二氢蝶酸合成酶，干扰细菌的叶酸合成，使蛋白质合成受阻5.常见不良反应：胃肠道反应，长期大量损害肝脏。乙硫异烟胺（ethionamide）1.抗菌机制：为抑制分枝菌酸的合成2.高浓度杀菌3.不良反应多，仅用于一线耐药者。 利福喷汀（rifapentine）和利福定（rifandin）1.均为利福霉素衍生物2.谱同利福平，但抗菌效力强3.对G+、G-有较强作用。氨硫脲：抗结核、抗麻风氟喹诺酮类：G+、G-、结核分枝杆菌 1.早期用药多渗出性反应结核菌代谢旺盛2.联合用药提高疗效、降低毒性、延缓耐药性一般：二联异烟肼+利福平严重：三联异烟肼+链霉素+吡嗪酰胺3.规范用药4.全程督导坚持全疗程规律用药以往主张治疗阶段3-6月强效药联合控制症状巩固阶段1-1.5年联用或单用延缓复发现在主张短程疗法（强化疗法）6月，如2HRZ/4HR方案治愈率高、复发率低、耐药性少、安全性高四、抗结核病药的应用原则 第二节抗麻风病药（Anti-leprosyDrugs）砜类（氨苯砜）1.治疗麻风病的首选药物，需联合用药2.抗菌谱和机制与磺胺类相似，抑制叶酸的合成3.用于预防、治疗AIDS患者卡氏肺孢子虫感染4.不良反应为溶血与发绀（G-6-PD）缺乏者易出现5.疗程长，一般长于2年利福平1.联合治疗麻风病的必要组成药2.对麻风分枝杆菌具有杀菌作用（包括对氨苯砜耐药菌株）病原为麻风分支杆菌主要侵害皮肤和周围神经，中晚期可累及深部组织和内脏器官 氯法齐明（clofazimine，氯苯吩嗪）１.作用弱，慢，需联合用药２.机制：干扰麻风杆菌的核酸代谢，抑制细菌蛋白质合成３.可拮抗“麻风反应”（用氨苯砜后菌体破裂后的磷脂颗粒释放的免疫反应）４.ｔ1/2长，反复用药可达70d巯苯咪唑（mercaptophenylimidazole，麻风宁）1、疗效较砜类好，用于砜类过敏者2、疗程短3、毒性低4、无蓄积性5、病人顺应性好 谢谢观看/欢迎下载BYFAITHIMEANAVISIONOFGOODONECHERISHESANDTHEENTHUSIASMTHATPUSHESONETOSEEKITSFULFILLMENTREGARDLESSOFOBSTACLES.BYFAITHIBYFAITH