温脾通络开窍Ⅱ号方治疗阳虚痰阻型阿尔兹海默病的临床疗效研究

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分类号：Ｒ２Ｓ５．９学号：１Ｓ３０４２Ｚ｜？密级，专业学位：公开学位类型硕士学位论文／／Ｊ０温脾通络开窍ＩＩ号方治疗阳虚痰阻型阿尔兹海默病的临床疗效研究研究生：霍芸导师：吴林教授一所属学院：第临床医学院专业：中医内科学研宄方向：中医药防治脑血管病、帕金森病研究完成日期：２０１８年０５月２５日广西？南宁 原创性声明本人郑重声明：本人所呈交的学位论文，是在导师的指导下独立进行研究所取得的成果。学位论文中凡引用他人己经发表或未发表的成果、。数据、观点等，均己明确注明出处除文中己经注明引用的内容外，不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写的科研成果。对本文的研究＝成果做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明本声明的法律责任由本人承担。论文作者签名：日期：关于学位论文使用授权的声明本人完全了解广西中医药大学有关保留使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权广西中医药大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索、，可以采用影印缩印或扫描等复制手段保存。、汇编学位论文（保密论文在解密后遵守此规定）论文作者签名：导师签名：＿日期：＾ｄｔ＞）Ａ日期：ｔＷＳＵｉｒ 温脾通络开窍Ⅱ号方治疗阳虚痰阻型阿尔兹海默病的临床疗效研究中文摘要目的：通过观察温脾通络开窍Ⅱ号方用于治疗阳虚痰阻型阿尔兹海默病的临床疗效，评估其有效性及安全性，为今后临床研究提供新的诊疗思路。方法：参照“DSM－Ⅳ痴呆诊断标准、NIN-AA关于阿尔兹海默病诊断标准及中医诊断、辨证分型标准”，将符合纳入标准的60例阿尔兹海默病患者采用随机对照试验方法分为治疗组（30例）和对照组（30例）。对照组仅予口服盐酸多奈哌齐片治疗，治疗组在对照组基础上加用温脾通络开窍Ⅱ号方治疗。治疗2个疗程后评定其临床疗效、用药安全性。观察其简易智能量表（MMSE）、日常生活活动能力量表（ADL）、中医症候评分改变。结果：①治疗后，治疗组的MMSE量表评分高于对照组（P＜0.05）；治疗组智能改善有效率优于对照组（P＜0.05）；②治疗后，治疗组的ADL平均评分低于对照组（P＜0.05）；治疗组生活治疗改善有效率优于对照组（P＜0.05）；③治疗后，两组患者中医症状积分变化情况比较，治疗组在改善智能减退、腰膝酸软、四肢欠温、痰多吐涎、小便频数症状方面优于对照组（P＜0.05）；④治疗组患者用药后无明显毒副作用。结论：加用温脾通络开窍Ⅱ号方治疗阿尔兹海默病临床疗效显著，能明显改善患者的认知功能，提高患者生活质量，且无明显副作用，安全可靠。关键词阿尔兹海默病，阳虚痰阻型，温脾通络开窍Ⅱ号方，临床研究 TheClinicalObservationonYangdeficiencyphlegmresistancetypeAlzheimer'sdiseasewithWenpiTon-gluoKaiqiaodecoctionⅡAbstractObjective:ToobservetheclinicalefficacyofWenpiTongluoKaiqiaodecoctionⅡprescriptioninthetreatmentofAlzheimer'sdiseaseduetoYangdeficiencyphlegmresistancetype，andtoevaluateitsefficacya-ndsafety，soastoprovidefurthertheoreticalbasisforfutureclinicalr-esearch.Methods:Accordingto“DSM-IVandNIN-AA”，atotalof60casesofADpatientsincludedinthestandardbyusingthemethodofrando-mizedcontrolledtrialsweredividedintotreatmentgroup(30cases)andcontrolgroup(30cases).ThecontrolgroupwastreatedwithonlyoralDonepezilHydrochlorideTablets，andthetreatmentgroupwastreatedwithWenpiTongluoKaiqiaodecoctionⅡonthebasisofthecontrolgroup.After2coursesoftreatment，theclinicalefficacyandsafetyofdrugusewereevaluated.TheMMSE，activiesofdailyliving(ADL)an-dTCMsyndromescorewereobserved.Results:Aftertreatment，treatmentgroupMMSEscorewashigherthanthecontrolgroup(P<0.05)；treatmentefficiencyisbetterthanthecontr-olgroupimprovedintelligence(P<0.05)；aftertreatment,treatmentgroupADLscorelowerthanthecontrolgroup(P<0.05)；lifeinthetreatmen-tgroupimprovedtreatmentefficiencywasbetterthanthecontrolgrou-p(P<0.05)；andaftertreatment，comparedtwogroupsofpatientswithTCMsymptomscorechanges，thetreatmentgroupwasbetterthanthecontrolgroupinimprovingintelligence，sorenessandweaknessofwaist andknees，Undertemperatureofextremities，toomuchphlegmands-pittingsaliva，frequenturinationsymptoms(P<0.05)；thepatientsint-hetreatmentgroupaftertreatment，noobvioussideeffect.Conclusion:WenpiTongluoKaiqiaodecoctionⅡcombinedwithDonepezilHydrochlorideTabletsiseffectiveintreatingAlzheimer'sdisease.Itcanobviouslyimprovecognitivefunctionandqualityoflifeofpatients，andhasnoobvioussideeffects.Itissafeandreliable.Keywords:Alzheimer'sdisease，Yangdeficiencyphlegmresistancetyp-e，WenpiTongluoKaiqiaodecoctionⅡ，clinicalstudy 目录引言.................................................................................................................1正文.................................................................................................................2第一部分文献研究........................................................................................21祖国医学对AD的认识................................................................21.1中医古籍对AD的认识.............................................................21.2AD的病因病机...........................................................................31.3AD的辨证论治...........................................................................72现代医学对AD的认识................................................................82.1概述.............................................................................................82.2发病机制.....................................................................................92.3AD的西医治疗.........................................................................12第二部分临床研究........................................................................................161临床资料与方法..........................................................................161.1病例来源....................................................................................161.2诊断标准...................................................................................161.3观察病例标准...........................................................................181.4研究方法...................................................................................191.5统计学方法...............................................................................231.6治疗方法...................................................................................231.7观察指标...................................................................................241.8疗效评价标准...........................................................................242结果...............................................................................................252.1脱落病例...................................................................................252.2研究结果...................................................................................252.3安全性结果................................................................................283讨论与分析..................................................................................283.1基于阳虚理论对阳虚痰阻型AD的认识...............................28 3.2温补脾肾、化痰通络法治疗阳虚痰阻证AD理论依据......283.3温脾开窍通络Ⅱ号方的现代药理研究..................................303.4温脾通络开窍Ⅱ号方的方义剖析...........................................323.5温脾通络开窍Ⅱ号方的前期研究...........................................334治疗结果分析..............................................................................33参考文献..........................................................................................................38附录..............................................................................................................47综述..............................................................................................................55致谢..............................................................................................................66个人简历及攻读学位期间获得的科研成果..................................................67 引言阿尔茨海默病（Alzheimerdisease，AD）以智力和认知功能减退、人格行为改变为主要临床特点，是老年人的常见疾病。随着人口老龄化，AD的患病率逐渐增高。由于AD具有高致残率，治疗和护理所带来的负担已不仅是医学问题，更是社会问题。现代医学认为，AD的典型的病理特征是老年斑(senileplaques，SP)、神经纤维缠结(neurofibrillarytangles，NFT)及胆碱能神经元的变性、坏死。迄今为止，西药治疗AD多以胆碱酯酶抑制剂（AchE-I）和N-甲基-D门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂为主，如多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏、美金刚等，易出现耐药及副作用，因此，更需要祖国医学的探索和进一步研究。AD属中医“痴呆”范畴，目前中医界普遍认为痴呆的发病以虚证为本，实证为标，病位在脑，与五脏关系密切，中医药在AD的治疗上不断探索，不少现代医家在前人的基础上提出了AD辨证论治的新观点。本研究在中医基础理论指导下，根据导师多年临床经验和学术思想，归纳出“阳虚为本，阳虚阴实”的基本病机，针对该病机，导师在自拟方“温脾通络开窍方”的基础上化裁得出“温脾通络开窍Ⅱ号方”，旨在为治疗AD提供新的思路和药物，减轻AD患者、家庭及社会负担。1 正文第一部分文献研究1祖国医学对AD的认识1.1中医古籍对AD的认识AD属祖国医学“痴呆”的范畴，中医对于痴呆具有漫长的研究历史，因其散见于诸多古籍之中，存在着病名混杂各异、病症交叉的问题。许多记载虽有“痴”或“呆”病名，但与今所言“痴呆”内涵迥异。如“痴呆”作为医学名词首见于汉代，汉代《华佗神医密传·华佗治痴呆神方》中记载：“此病者常抑郁不舒，有由愤怒而成者，有由羞恚而成成者”，至宋代《针灸资生经》见“痴证”病名，书中叙述其为：“此惊恐有时所得，大惊伤心，大恐伤肾，大忧思伤甚至，神不足则狂痴”；及至明代，张景岳首次在《景岳全书·癫狂痴呆》中将“痴呆”作为病名提出，其中所属症状“言辞颠倒，举动不经，或多汗，或善愁，其证则千奇百怪，无所不至”亦与现今的“记忆力障碍”相去远矣。可见，古籍中的“痴呆”涵盖了现代医学的部分精神疾病，许多并非今日之痴呆病范畴。对于今之AD的记载，过去只以部分症状的形式散见于古籍中，或多归之于“忘”、“健忘”。如宋代《夷坚志》中记载：“暮年忽病忘，世间百物皆不能辩，与宾客故旧对面不相识”，属于较为典型的AD症状，但亦未有系统的病症归类及病名。陈士铎所著《辨证论》中虽有“呆病门”一节，但却于“健忘门”中记载着：“人有老而健忘者，近事多不记忆，虽人述其前事，犹若茫然，此真健忘之极也”。《丹溪心法·健忘》中引戴思恭所云“健忘者为事有始无终，言谈不知首尾，此以为病之名”。《太平圣慧方》有“喜忘”、“多忘”、“好忘”等诸多描述，提出“补心虚，治健忘，久服聪明益智，茯神散方”，将“健忘”作为证名，提出相2 应的治疗方案。《千金翼方》中甚至提出了对于轻中度AD患者的日常调护“子孙不能识其情，惟云大人老来恶性不可咨陈，是以为孝之道，常须慎护其事，每起速称其所须，不得令其意负不快”。及至近代，《实用中医内科学》才整合了“健忘”与“痴呆”，将中医痴呆病定义为：以呆傻愚笨为主要临床表现的神志病，轻者表现为神情淡漠，善忘，反应迟钝，言语减少等；至重症则表现为言辞颠倒，举动不经，或有不知饥饱，忽哭忽笑，终日不语等精神症状。后中华中医药学会发布的《中医内科学常见病诊疗指南·中医病证部分》则对“痴呆”与“健忘”进行说明，指出了“健忘”是“痴呆”的早期症状之一，久治不愈可发展成为“痴呆”。关于AD的论述散见于古医籍之中，其中的中医“痴呆”和“健忘”涵盖了现代AD的不同阶段：即“健忘”包含了记忆力减退，认知功能障碍等AD轻中度阶段，“痴呆”一定程度上包括了AD中重症合并精神障碍的患者。这与中医病名的确定方法，即依据主要症状定病名有很大的关系。目前，相对于现代医学对AD的认识，中医古籍的资料显得单薄而混杂不清，但通过复习古医籍原文可以发现，诸多医家在不断总结前贤的基础上对此病的认识在逐渐进步和统一，至明清时已对痴呆有了详细的专科论述，逐步形成了较为完整的辨证论治体系。不断挖掘古籍中的真知灼见，归纳和完善前人宝贵的经验，是完善中医认识和治疗AD理、法、方、药的基础。1.2AD的病因病机目前，中医界普遍认为痴呆的发病以虚证为本，实证为标，病位在脑，与五脏关系密切，由于痴呆病因病机复杂，同时涉及痰瘀等病理产物，古今医家对于本病的病因病机各有见地。此外，现代医家在涉猎古医籍后提出了新的病机及诊疗思路，如“肾虚-毒损脑络”、“阳虚论”等学说。3 1.2.1年高体虚，髓海不充脑髓、髓海学说最早见于《黄帝内经》，如“人始生，先成精，精成而脑髓生”，指出了脑髓由先天之精关系密切，《医学入门》记载：“脑者髓之海，诸髓皆属于脑，故上至脑，下至尾骶，髓则肾主之”，可见肾精生髓而通于脑，先天禀受父母之精是脑髓的物质基础之一。另一方面，水谷精微所生的后天之精亦有生髓作用，《医林改错》中王清任指出：“机灵记性在脑者，由饮食生气血，长肌肉，精汁之清者，化而为髓，由脊髓上行入脑，名曰脑髓。”《灵枢·海论第三十三》指出：“髓海有余，则轻劲多力，自过其度；髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，倦怠安卧”，《类证治裁》亦曰：“脑为元神之府，精髓之海，实记性所凭也”明确指出了脑髓与人的神智活动，尤其记忆力是息息相关。而AD的发病与年龄关系密切，正如清代医家王清任所言：“小儿无记性者，脑髓未满；年高无记性者，脑髓渐空也”，若先天禀赋不足之人，加上后天失养，饮食劳倦等累及脏腑及肾元，则易生痴呆。现代许多医家[1-3]皆认为年高体虚，髓海不充是AD形成的基本病机。邱幸凡等人[4]认为AD涉及了“老”和“呆”两方面，其发病病位在脑，与五脏虚衰关系密切，而肾中精气亏虚及髓海不足为其发病之本。赵文研等人[5]根据脾为后天之本的理论，指出AD患者老年期脾胃气衰，纳食减少，后天之精生化乏源而至脑髓失养，神机失用，认为年老脏腑虚衰而至脑髓失养是AD的基础病机。1.2.2病位在脑，五脏相关《素问·脉要精微论篇第十七》记载：“五脏者，中之守也……衣被不敛，言语善恶，不避亲属者，此神明之乱也。”由此可看出，痴呆虽病位在脑，但五脏与痴呆密切相关。①肾为先天之本，肾的藏精化髓与脑髓之充盈息息相关，《医学心悟》指出：“肾主智，肾虚则智不足。”《医方集解》亦云：“人之精与志藏于肾，肾精不足则志气衰……故迷惑善忘也”。可见，由于肾与脑髓的关系，许多医家[6-8]治疗AD皆以补肾法为基本，4 认为补肾法能有效改善患者临床症状。崔远武[9]对脑、髓、肾三者之间的关系进行了明确阐述，构建了“肾脑系统”，指出人的思维、记忆与肾精关系密切，人至老年后，由于肾藏精化髓功能衰退，导致了AD的发生。②《灵枢·邪客》有云：“心者，精神之所舍。”心者为神明之官，主血脉，司神明，五脏与人的精神活动均有关，但心起到主宰作用。《医学心悟》记载：“肾主志，肾虚则智不足，故善忘其前言；又心藏神，神明不充，则遇事遗忘也。”可见，老年期心主神明之功能减退，可至记忆力减退。关徐涛[10]等人指出心血为心主神明的物质基础，心神靠心血的充养得以维持正常运转。吴长怡[11]则指出心气不足则神明不慧，决断难出。此外，不少医家[12-14]从心与肾的关系入手，认为心气不足，肾精虚衰，而至心肾不交、神不归宅是AD发病的主要病机，治疗时应把握两者的协调关系，注重滋肾养心，交通心肾。③经云：“五谷之精液，内渗于骨空，补益脑髓”，脾胃作为后天之本，能与先天之精相互促进，相互滋生，随着年龄增长，脾胃运化功能逐渐减弱，与肾之藏精化髓的功能相互影响，导致化髓无缘，将加重AD的进展[15]。痴呆发病以年老体虚为基础，《脾胃论》有云：“百病皆由脾胃衰而生也”。若患者脾胃虚弱，则化髓无缘，因此不少现代医家[16-18]认为治疗时除了以温肾填精为主，还应注重健脾。同时，谢宁[19]还指出，脾主思，七情皆由思而后生，脾与脑共司人之精神、思维、情感等活动；同时，脾居于中焦，主升清，气机升降有条，清阳得以上达脑髓，神志活动才得以正常进行。正如《类经》所言：“脾藏意，神志未定，意能通之，故为谏议之官。虑周万事，皆由乎意，故智周出焉。”④《灵枢·天年》曰：“五十岁，肝气始衰，肝叶始薄，……九十岁肾气衰，四肢经脉空虚”，该段对人进入老年期后脏腑技能的衰退老化顺序进行了论述，可见五脏衰始于肝。首先，肝主藏血，肝肾精血同源，神志活动的基础物质不离精、血，若肝血不足，失其濡养脑髓之功能，则发为痴呆[20]。其次，肝主疏泄，又是运转气机之枢，5 有调节脏腑平衡，宣畅气机的作用，肝之疏泄太过，可致脾肾生髓不足、髓海不充，而造成认知功能减退的症状[21]，同时，肝最易犯脾，平卫燕[22]等人认为“肝为万病之贼，可致老年痴呆”，指出肝易恃强凌弱，喜犯他脏，引发体内脏腑功能的平衡失稳。因此，“从肝论治”得到大多数医家的认可[23-24]，调肝、养肝亦是防治AD的重要手段之一。⑤肺朝百脉，主治节，贯心脉，行气血以营养周身，老年人肺气常虚，气血津液运行必将受阻，不能上通于脑，易生痴呆[25]。《灵枢·天年》云：“八十岁肺气衰，魄离，故言善误。”指出了肺气虚衰可造成“言善误”这一AD的重要症状。同时，肺与肾为母子，气能生精，精能化气，气充则神明，气虚则神衰。人步入老年期后，肺气渐虚，母病及子，累及肾之功能，以致神无所依，引发痴呆[26]。1.2.3血瘀痰浊等病理产物堆积目前，许多医家[27-30]皆认为AD的中医病机不外“虚、瘀、痰”三端，痰、瘀等病理产物的堆积可致邪阻窍闭，髓海不充。①痰蒙清窍。陈士铎于《石室秘录》中指出：“痰气最盛，呆气最深。”张锡纯亦提出：“老年人精气虚衰，气血不足，以致阳化风动，气血上逆，挟痰挟瘀，直冲犯脑，蒙蔽清窍，元神失聪，而机灵记忆皆失。”此皆指出了痰与神的关系密切。杨晗[31]认为痰在AD的发病过程中，既是病理产物，又是致病的因素，人的机体衰老而至五脏虚衰而生痰，同时痰浊阻闭脑窍，使脑窍内气血不畅，痰液胶固不化，进一步蒙害清灵，形成痴呆。廖勉勉[32]指出痰浊对五脏、五神脏能产生影响，加快了AD病人发病的进程。②瘀血阻络。《伤寒论》云：“阳明证，其人喜忘者，必有蓄血。所以然者，本有久瘀血，故令喜忘。”刘春甫[33]认为气虚血瘀是AD发病的核心病机，气虚血瘀日久，脑髓失去气血精津所养，直接导致脑络空虚，同时，气虚血瘀亦加重了脏腑功能失调，间接导致了机体内生痰浊，上蒙清窍，导致神明失用。乔森等人[34]结合徐大椿之老年人“积秽沟渠，必6 多拥塞”理论，指出血瘀体质是AD的重要好发体质，同时认为老年患者发病初期多因虚致瘀，病后期又因瘀致虚，两者相互影响，变为虚实夹杂。③浊毒闭阻。王永炎院士[35]认为，肾虚-痰瘀-酿毒-病络是AD早期的核心病机演变。肾精亏虚是AD发生的前提条件，痰瘀、浊毒是AD的病理因素，痰瘀等邪气内结，能在脑内形成特异性的病理产物，导致脑络受损，形成病络，而病络则为AD的关键病机。“毒损脑络”观点的提出，引发了众多现代医家的思考，AD的发病过程中，诸邪并非孤立为患，而是一个相互搏结的过程，痰、瘀、浊毒相互影响，最终将形成痰浊、瘀血、毒邪互结的病理状态[36-37]。1.2.4阳虚论《备急千金翼方养性》曰：“人年五十以上，阳气日衰，损与日至，心力渐退，忘前失后，兴居怠惰，计授皆不称心”说明了随着年龄段增长而阳气虚衰与痴呆的密切关系；《灵枢·大惑论》有“黄帝曰：人之善忘者，何气使然？歧伯曰：上气不足，下气有余，肠胃实而心肺虚，虚则营卫留于下，久以时上，故善忘也”，张景岳注曰：“阳衰于上之兆也。”进一步阐述了阳气虚衰是导致痴呆的根本原因所在。张志聪所著《素问集注》曰：“诸阳之神气上会于脑，诸髓之精上聚于脑，故头为精髓神明之府”，也深刻阐明了阳气与脑髓的密切关系。唐农教授[38]认为阳虚为本乃是痴呆的基本病机，其机理在于：①阳虚以致阴精化生不足，导致肾精亏虚，引起痴呆；②阳虚导致痰、瘀、浊、毒等阴实的不能温运，阻滞于脑窍，引起痴呆。③阳虚气化不利，清阳不升，脑髓清阳、气血精微之养，发为痴呆；④虚阳浮越在外，虚火耗伤阴精，阳气失于肃降而不能纳藏记忆，引发痴呆。可见阳虚乃是痴呆病之根源。基于阳虚为本的理论，众多医家[39-41]运用以温阳之法为基本，佐以开窍化痰之法，对于治疗AD均取得良好效果。7 1.3AD的辨证论治目前在AD中医证型的研究中，最常用的分型标准为《老年呆病的诊断、辨证分型及疗效评定标准（讨论稿）》及《中药新药临床研究指导原则》。前者将AD分为：髓海不足证、肝肾阴虚证、脾肾两虚证、心肝火旺证、痰浊阻窍证、气滞血瘀证六种证型。后者将AD分为：肾虚髓减证、心肝阴虚证、心脾两虚证、痰浊阻窍证、气滞血瘀证五种。此外，部分专家达成共识，认为AD可分为髓海不足证、脾肾两虚证、气血亏血证、痰浊蒙窍证、痰阻脑络、心肝火旺证、毒损脑络证[42]。魏永吾等[43]将AD分为：髓海不足、脾肾阳虚、痰浊蒙窍、瘀血内阻、阴虚阳亢五种，分别予：七福饮、金匮肾气丸、洗心汤、通窍活血汤、左归丸内服，经治疗后患者痴呆症状明显缓解。霍军等[44]将痴呆分为气滞血瘀型、气虚血瘀型、心脾两虚型、痰浊阻络型、肝肾阴亏型、肾阳虚衰型，分别予以血府逐瘀汤、补阳还五汤合四君子汤、归脾汤、通窍活血汤合温胆汤、左归饮合桃红四物汤、金匮肾气丸合真武汤，疗效优于单独使用石杉碱甲片。张心愿等[45]认为痴呆可分为：肾精亏虚，髓海不足证；心肾阳虚，痰阻心窍证；肝气郁滞，痰阻心神证；肝肾阴虚，瘀血阻结证；心脾两虚，痰湿内阻证；心肝火旺，瘀血内阻证。目前并没有针对AD的证候分型标准，但众多医家辨证论治涉及脏腑、气血、阴阳、八纲等，简而言之，本病病位在脑，与五脏虚衰关系密切，痰浊瘀毒为其发病之标。虚实两端互为因果，形成恶性循环，以致病程缠绵，病久临床更是多见虚实夹杂证候。导师在古籍及现代医家见解的基础上，认为AD的辨证当年老阳气虚衰为基础，注重脏腑辨证，兼顾痰浊等病理因素，推出“阳虚为本，阳虚阴实”这一基本病机，在此基础上制定了温脾、通络、开窍的治法，以期为AD患者提供有效的治疗新思路。8 2现代医学对AD的认识2.1概述阿尔兹海默病（Alzheimerdisease，AD）是最常见的一种痴呆类型，于1906年由Alzheimer教授发现第一位患者并为其命名。AD是一种神经退行性病变，其特点为进行性认知障碍以及记忆力下降，发病的同时可伴有社会能力下降、人格改变，后期导致严重缺乏生活自理能力，其致残率不低于心脑血管病及各类癌症。同时，由于其具有明显的年龄特异性，发病率随着年龄的升高而上升，在人口老龄化日益加重的今天，我国居各国AD人数和增长速度之首。AD的发病机制复杂，典型的病理改变是大面积的大脑皮质萎缩，大脑及海马区神经纤维缠结(neurofibrillarytangles，NFT)、老年斑(senileplaques，SP)及胆碱能神经元的变性、坏死。NFT和SP的形成导致神经元（尤其是胆碱能神经元）功能障碍和死亡。目前其发病机制涉及诸多因素，已形成了多种假说，包括：Aβ蛋白的生成和代谢异常、Tau蛋白异常磷酸化、胆碱能神经元损伤学说、基因突变、氧化应激学说，近年来，因其致病因素复杂，有学者在原有基础上提出了环境学说、神经细胞钙平衡失调学说、高胆固醇学说等[46]。2.2发病机制2.2.1Aβ蛋白的生成和代谢异常老年斑(senileplaques，SP)以淀粉样物质为中心，该淀粉样物质的主要成分为β-淀粉样蛋白。Aβ蛋白是β-淀粉样蛋白前体蛋白的酶解产物，广泛存在与皮层、海马、杏仁核、脑桥、延髓等结构中，大量研究表明，该蛋白在AD的病程发展中起着核心的作用。正常情况下，Aβ蛋白的产生和降解是平衡的，但人体内出现淀粉样前体蛋白基因（APP基因）突变或Aβ酶降解功能异常时，这一平衡将会被打破，引发该蛋白的异常沉淀。沉淀的Aβ蛋白具有神经毒性，并能引发一系列的复杂反应，如对人体内线粒体造成损伤，引发人体内的应激发应及Ca2+超载；可导致环氧酶的表达和活性下降，使细胞色素C大量释放及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的活9 化，加速神经元凋亡。同时，Aβ蛋白可激活钙调素所依赖的蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ），导致Tau蛋白过度磷酸化，引起神经纤维缠结的大量产生，导致神经元凋亡[47]。最后，Aβ蛋白还能激活周围小胶质细胞产生细胞因子，加速脑神经细胞死亡；同时释放的炎症介质激活了神经系统免疫应答，这些都能造成斑块的形成、大脑神经元死亡的加快，导致认知功能下降[48]。2.2.2Tau蛋白异常磷酸化Tau蛋白是一种微管相关蛋白，多在中枢神经系统神经元的轴突上高度表达。Tau蛋白作为纯化微管蛋白时，能分离出含糖蛋白，该蛋白与微管组装密切相关，是重要的细胞骨架系统，参与神经元的形态维持和轴索形成的过程，充当着正常神经元中轴突和树突的物质运输道路[49-50]。Tau蛋白的功能障碍可能导致细胞骨架失去支撑作用，造成神经信号及神经物质传导受损，导致认知功能障碍。在AD患者的脑内，Tau蛋白的磷酸化程度是正常人的3-4倍。因此，在AD患者大脑的早期病理改变之中，Tau蛋白的过度磷酸化在诸多医学研究中，众多医学家认为是最主要的病变之一。在神经纤维缠结还没形成时，AD患者的大脑神经元已开始丢失并出现认知功能下降。AD患者的大脑神经元里，一共有3种Tau蛋白，分别是聚集成PHF的Tau蛋白（PHF-Tau）、细胞质正常的Tau蛋白（C-Tau）和过度磷酸化的易溶型Tau蛋白（ADp-Tau）。其中，PHF是NFTs的重要成分，PHF-Tau混合后形成相连的微丝，表现出不溶解性[51]。同时，过度磷酸化的Tau蛋白亦丧失了促进微管组装的作用，且提高了对蛋白水解酶的抗性，对神经元具有毒性。2.2.3胆碱能神经元损害学说AD患者脑内胆碱能神经元较正常明显偏低，胆碱能神经元能合成大量乙酰胆碱，胆碱能受体密度降低，导致突触乙酰胆碱水平下降，对患者短期记忆力及认知水平有重要影响，可以推测，人体大脑内胆碱能神10 经元在短期记忆力中发挥重要作用[52]。正是由于乙酰胆碱能神经元的变性坏死，导致神经退变，最终乙酰胆碱在中枢神经系统内的缺失，导致智能下降，产生临床症状[53]。2.2.4基因突变机制据流行病学调查显示，AD具有家族聚集性，受遗传因素的影响[54]，患者一级亲属具有较高的发病风险，为普通人的4.3倍[55]。目前发现以下基因突变与AD发病关系密切：第1号染色体上的早老素（PS-2）基因，第14号染色体上的早老素（PS-1）基因，第19号染色体上的载脂蛋白E（ApoE）基因，第21号染色体上的淀粉样前体蛋白（βAPP）基因。PS-1突变可引起神经元退行性变，PA-2突变经p53途径参与了细胞凋亡的过程，两者参与了γ-分泌酶的剪切，使之剪切位点位移，引起APP加工异常，从而导致了生成Aβ的Aβ42增加，间接造成了Aβ淀粉样沉积[56-57]。PS及βAPP基因的突变导致了50%~80%的AD。APOE大量存在于人脑中，是血浆脂蛋白的重要成分之一，参与甘油三酯及胆固醇的代谢和运转，并将脂类转运至神经元，与APP结合。该蛋白能促进Aβ达标的形成，影响Aβ蛋白清除，加快Tau蛋白磷酸化，并使乙酰胆碱合成减少[58]。同时，其包含了Ε2、Ε3、Ε4三个等位基因，促使了三个等位题的产生，其中的Ε4被证明是AD发病的危险因素[59]。2.2.5氧化应激学说中枢神经系统对氧的利用率很高，是对氧化损伤最敏感的器官，因此，各种氧化应激因子都会造成神经元细胞不可逆转的损伤，该损伤对于AD的发展具有重大作用。AD病程进展中神经细胞线粒体代谢异常会导致活性氧产生过量，Aβ与线粒体中的乙醇脱氢酶结合，使乙醇脱氢酶与自身受体的结合受到影响并使氧自由基的产生增多[60]，自由基的氧化作用非常强大，容易对细胞结构产生损伤，导致神经细胞的凋亡；另外，自由基的产生导致了Aβ蛋白聚集加强，使之在脑内异常活跃；而Aβ蛋白11 的活性增加亦可刺激自由基的增多，这一恶性循环造成了神经元进一步受损，进一步导致AD的发生[61]。同时，有研究表明[62]，氧化损伤对于AD等神经系统退行性变有直接作用，是AD的致病原因之一。在AD患者病情的极早期，易感神经元中已有氧化损伤的出现，因此，明确氧化损伤的来源对于理解AD的发病机制具有重要意义。2.2.6其他学说流行病学表明，饮用水内铝含量过量与AD发病呈正相关。众所周知，铝可对神经细胞造成严重损害，在神经系统的分布中尤其以海马首当其冲。铝的存在形式主要为硅酸盐，分布于脑内的脂褐素颗粒中。大脑内铝的沉积，使蛋白质代谢发生紊乱，引发记忆力减退及导致SP及NTF的形成[63]。此外，病理学实验发现，AD与脑血管钙代谢失衡有密切关系，在大脑缺血缺氧等情况，可导致大脑内钙离子超载，产生自由基，破坏细胞结构、导致细胞凋亡[64]。同时，血清内钙降低，细胞外钙沉积而细胞内该减少将对细胞的正常代谢造成影响，将导致APP发生突变及NTF形成[65]。有研究表明，人体总胆固醇含量越高，AD的发病率越高，在AD的整个发病过程中，胆固醇起着关键作用[66]。血清中的脂肪及胆固醇含量异常增高，是AD发病的危险因素之一[67]。此外，一些生活习惯、背景亦与AD息息相关。可见，目前对于AD致病机理机制的研究总体上仍处于探索阶段，仍有待进一步的研究。2.3AD的西医治疗目前对于AD的治疗临床上从多个方面入手，采用药物治疗延缓病情的进一步发展是目前临床治疗的主要手段。治疗AD的药物主要从两方面入手，即改善认知功能和延迟病程发展，包括了作用于胆碱能系统的药物、脑代谢增强药、受体拮抗剂、抗氧化药物、神经生长因子、抗淀粉样蛋白药物等。2.3.1胆碱酯酶抑制剂（Ache2）12 AD患者脑内乙酰胆碱含量低，胆碱合成酶活性差，故目前乙酰胆碱活化疗法是西药治疗AD的主要研究方向。该类药物可以抑制乙酰胆碱的分解，增加脑内胆碱水平，多适用于轻度或中度AD患者，是一种以改善认知功能障碍和记忆力减退为主的药物，对晚期AD患者作用小，是常用且有效的药物，如多奈哌齐、他克林、加兰他敏、利斯的明等。2.3.2脑代谢增强药脑代谢增强药包含了脑细胞激活剂、脑循环改善剂及钙离子拮抗剂。脑细胞激活剂直接作用于大脑皮层，具有修复大脑神经细胞的作用，以吡咯烷酮衍生物为代表药物。脑循环改善剂以麦角衍生物为代表药物，具有扩展血管、改善脑血流量的作用；钙的稳态失调被发现是AD等神经系统退行性疾病的最后通路。这一变化可导致的大量离子在细胞内堆积，最终造成的钙离子细胞内超载使神经细胞可塑性降低，导致AD的发生。钙离子拮抗剂可降低神经细胞内钙离子水平，从而促进神经元再生，增强神经元可塑性，减少神经细胞的损伤和死亡，对于改善学习、记忆能力有一定作用[68]。常用药物有尼莫地平、氟桂嗪等。2.3.3受体拮抗剂相关研究发现通过对D2、D3、D4受体，α2受体，多巴胺受体，5-HT受体的拮抗作用，能增强脑内，尤其前额叶的乙酰胆碱水平。神经递质的水平越低，AD患者的认知障碍及痴呆症状越重，增强多巴胺脱抑制性的释放，能改善痴呆症状。将奥氮平、喹硫平单用或与其他药物合用，可取得一定疗效[69]。2.3.4抗氧化药物细胞内钙超载及自由基增多同时出现，会引发恶性前馈循环，加速细胞的坏死和凋亡。此外，自由基还有加速Aβ蛋白聚集的作用，导致细胞变性坏死。褪黑激素、姜黄素、银杏叶提取物等药物具有抗氧化、清13 除氧自由基的作用，能保护细胞和组织免受自由基攻击，减少氧化应激损伤[70]。2.3.5神经生长因子（NGF）NGF在现代研究中，可很好的改善大脑神经元的功能，特别是提高胆碱能神经元的活性，能够有效防止胆碱能神经元的凋亡。NGF具有提高阿尔兹海默病患者的大脑功能，提高生活自理能力的作用[71]。鼠神经生长因子（mNGF）目前在临床上广泛应用与周围神经损害、中毒性脑炎等领域，具有存进神经损伤修复，保护神经元细胞的作用，研究表明其对于中重度的AD具有一定疗效[72]。2.3.6抗淀粉样蛋白药物Aβ蛋白在AD的病理改变中占有核心地位，具有多方面的神经毒性作用，通过组织Aβ蛋白的合成与沉淀，对改善神经元变性及凋亡有直接作用。三七总皂苷具有减轻细胞对Aβ蛋白毒性反应的作用，对细胞生长有促进作用[73]。研究表明人工合成的Aβ1~42免疫接种能一定程度上延迟AD的进展[74]。2.3.7其他药物激素替代疗法、非甾体类抗炎药、细胞膜稳定剂、γ-氨基酸受体激动剂等药物都具有改善大脑神经功能，延缓AD进展的作用。多以与其他药物合用的方式用于临床。目前，医学界对于AD的认识尚未能完全理解透彻，西药治疗手段都主要针对已知的AD发病机制进行对因治疗。在众多药物中，盐酸多奈哌齐片新一代的胆碱酯酶抑制剂，可以抑制胆碱酯酶的活性，减少乙酰胆碱的分解代谢，它是目前唯一的被美国FDA批准上市的针对AD本神的药物，在AD患者的早期、中期均有作用，临床运用广泛且疗效确切，在目前针对AD本身的西医用药中有不可替代的地位。但盐酸多奈哌齐常随着药物剂量的增加出现相应不良反应，主要表现为腹泻、恶心14 等消化道症状，少见有兴奋、意识混乱、抑郁、心动过缓等。因此，导师将现代AD的西药干预措施与中医方药相结合，冀为治疗AD提供新的思路和药物。15 第二部分临床研究1临床资料与方法1.1病例来源收集2017年1月至2017年12月在我院脑病科住院部及脑病科门诊就诊AD患者病例，纳入符合入组标准的60例AD患者。1.2诊断标准1.2.1西医诊断标准1.2.1.1参照美国精神医学学会所指定的《精神疾病诊断与统计手册》（第4版）（DSM－Ⅳ）诊断标准[75]。1.日常工作及生活能力下降；2.谵妄及其他严重的精神疾病无法解释；3.认知功能下降的发现和诊断包括：（1）对患者及知情人的病史采集；（2）客观的认知功能评定手段；（3）认知和行为受损应包括以下功能中的两项：①学习及记忆新知识的功能受损（如忘记重要事件、言语重复、在熟悉的环境中迷路等）。②推理及处理复杂事物的能力及判断力下降（如决断力下降、不能计划复杂活动等）。③视空间能力受损（如无法正确使用简单工具、无法识别常见物品等）。1.2.1.2符合美国国家老龄化研究所和阿尔兹海默病学会（NIA-AA）发表的NINCDS-ADRDA诊断标准的修订版NIA-AA标准[76]中很可能为AD的诊断标准。符合上述痴呆的诊断，并同时具有下列特点者：1.起病隐匿，病情进展缓慢，多长达数月至数年。16 2.有明确的认知功能恶化病史，同时，追问病史与查体发现患者早期和最显著的认知功能障碍表现为遗忘表现（如学习及回忆近期学习内容的功能受损）或非遗忘表现（如语言障碍、执行障碍、是空间障碍）中的一种，以及至少1项其他人之功能障碍的表现。3.需排除以下情况，否则不能诊断为很可能的AD：（1）伴有严重的脑血管事件，该病是与认知功能障碍的发生或加重有关；（2）路易体痴呆；（3）额颞叶痴呆；（4）原发性进行性语义型失语；（5）有其他活动性神经疾病并发症等证据。1.2.2中医诊断标准1.2.2.1符合《老年呆病的诊断、辨证分型及疗效评定标准》中的诊断标准[77]。①记忆：近事及远事记忆力均下降。②判定：判定人物、地点、时间、物品能力减退。③计算：计算及倒述数字的能力下降。④识别：对空间位置以及物体结构的辨识能力下降。⑤语言：口语能力，包括理解他人语言和有条理的回答问题的能力障碍，文化程度较高者阅读、书写障碍。⑥个性：性情孤僻、表情淡漠、言语重复、自私狭隘、顽固、易怒等。⑦思维：患者抽象思维能力不同程度下降。⑧人格：性格改变，道德伦理缺乏。⑨发病年龄：60岁以上，亦发生于50~59岁之间。⑩病程：病程长，发展慢。以上前八项中出现记忆、判定、计算和另5项中的1项者，在6个月内出现症状明显者，可综合参考后2项诊为中医老年呆病。17 1.2.2.2中医证侯诊断分型参照《中药新药临床研究指导原则》（2002年）[78]分型制定阳虚痰阻证为本项研究的观察证型，并参照该原则制定四级计分原则，进行积分对比（详见附表1）。主症：智能减退，四肢不温，腰膝酸软，痰多吐涎。次症：神情呆板、沉默少言，小便频数，肢体困重，气短懒言。舌体胖大，舌淡苔白，脉沉滑。符合痴呆病诊断标准，且症候具备主症2项（智能减退必不可少）、次症2项以上，结合舌苔脉象可以诊断。1.2.2.3病情程度分级标准采用《临床痴呆分级表》(CDR)[79]（1993年，详见附表2）进行分级，无痴呆为0，可疑痴呆为0.5，轻度痴呆为1.0，中度痴呆为2.0，重度痴呆为3.0。1.3观察病例标准1.3.1纳入标准（1）患者自愿参加或患者家属同意患者参加临床研究，对药物研究有正确认识，并签署知情同意书。（2）符合上述提及的西医及诊断标准，且中医诊断及辨证属痴呆-阳虚痰阻证者。（3）年龄50-80岁的患者（男女不限），病程大于6个月。（4）简易精神状态检查（MMSE）（见附表3）评分在≥10分和≤26分之间，并根据文化程度进行调整（小学程度≤20，中学以上程度≤26）。（5）海金斯基缺血指数量表（HIS）评分≤4分。（6）临床痴呆评定表(CDR)标准，评分为1.0分、2.0分的患者。（7）受试者神清，生命征平稳，具备一定人际沟通和表达能力。（8）在近三个月未参加其他的临床研究。必须同时符合上述8项条件的患者方可纳入临床观察。18 1.3.2排除标准（1）不符合以上老年性痴呆的诊断标准。（2）CRD评分=3，无法沟通交流，严重的听力、视力障碍、失语患者、不能配合完成神经心理量表等测定者、文盲不纳入。（3）患有导致痴呆的其他精神/神经疾病，如脑梗塞后遗症、帕金森病、精神分裂症，癫痫、过去因脑外伤丧失意识、亨廷顿舞蹈病者等；患有某些疾病能干扰认知功能评价；锥体外系功能障碍；具有严重干扰认知测验者。（4）长期服用抗抑郁药、抗精神病药、镇静催眠药、促智药等，而且不能在适当的时间内停用（研究前至少停用1月）。（5）过敏体质者，对多种药物不能耐受着。（6）有严重肝、肾、心等脏器病变者。（7）有自杀、自残等不稳定精神行为者。符合上述任1项者予以排除。1.3.3病例剔除及脱落标准（1）受试者不配合随机入组，或家属因各种原因不能坚持遵医嘱治疗者予剔除。（2）受试者医从性差，无法遵医嘱使用试验药物，不能按照方案完成研究者予剔除。（3）试验期间发生严重不良事件，不宜继续治疗者。（4）试验过程中有违背方案者予剔除。（5）中途非药源性因素而未坚持疗程结束，中途自行停止治疗者；受试者主动要求退出；或失访者视为脱落病例。1.4研究方法1.4.1分组方法19 将符合纳入标准的60例患者按入院的先后顺序分别从1开始编号，根据随机数字表随机分为2组，即为实验组组与对照组，每组各30例患者。患者分组由专人负责，并由此人保留分配序列号。由于中药实施盲法困难，因此，对患者以及研究者不实施盲法。仅对结果指标的评定研究员实施盲法，减低偏倚风险。1.4.2资料分布将两组患者治疗前基本情况进行比较，包括：两组患者的年龄、性别、文化程度、病程长短、CDR评分、中医证候积分、MMSE量表、ADL指数进行统计学分析，若统计结果提示P>0.05则提示两组数据无显著性差异，即差异无统计学意义，两者具有可比性，具体分析如下。1.4.2.1两组患者年龄分布状况比较，详见表1：表1两组年龄分布状况对比(岁）组别例数最大年龄最小年龄平均年龄（xs）治疗组29785665.51±6.33对照组28785365.30±6.60注：对两组病例年龄分布状况进行统计学分析，经t检验，P>0.05，差异无统计学意义。1.4.2.2两组患者性别比例情况比较，详见表2：表2两组性别比例情况比较组别例数男性女性治疗组291415对照组28141420 注：对治疗组与对照组两组患者性别构成比例进行统计学分析，经卡方检验，X2=0.018，P>0.05，差异无统计学意义。1.4.2.3两组患者文化程度比较情况，详见表3：表3两组文化程度情况比较组别例数小学文化初中文化高中及以上文化治疗组2910136对照组288145注：对两组患者文化程度情况进行统计学分析，经秩和检验，Z=-0.203，P>0.05，两组患者文化程度差异无统计学意义。1.4.2.4两组病程长短程度比较，详见表4：表4两组病程长短情况比较（年）组别例数最长病程最短病程平均病程（xs）治疗组2960.52.70±1.58对照组28712.83±1.51注：对比治疗组和对照组两组病程长短，经t检验，P>0.05，差异无统计学意义。1.4.2.5两组患者治疗前CDR积分对比，详见表5：表5两组患者治疗前CDR积分对比组别例数轻度（1分）中度（2分）治疗组2915（51.72%）14（48.28%）21 对照组2814（50.00%）14（50.00%）注：经秩和检验，求出Z=-0.411，P＞0.05，差异无统计学意义。1.4.2.6两组患者治疗前中医证状积分比较，详见表6：表6两组患者治疗前中医症状积分比较症状例数组别平均积分x(s)P值智能下降29治疗组5.78±2.19P=0.70728对照组6.00±2.08四肢不温29治疗组5.00±2.20P=0.89128对照组5.08±1.85腰膝酸软29治疗组5.56±1.80P=0.85728对照组5.65±2.13痰多吐涎29治疗组5.33±2.09P=0.88128对照组5.42±2.25神情呆板29治疗组1.67±0.78P=0.914沉默少言28对照组1.69±0.93气短懒言29治疗组1.48±0.89P=0.81428对照组1.42±0.90小便频数29治疗组1.56±0.85P=0.79328对照组1.62±0.80肢体困重29治疗组1.52±0.80P=0.67728对照组1.42±0.86注：经t检验，求出P值，如上表所示，治疗前治疗组及对照组组间比较均大于P＞0.05，两组患者的中医临床症状积分比较，差异无统计学意义。1.4.2.7两组患者治疗前MMSE量表及ADL积分对比，详见表6：22 表6两组患者治疗前MMSE量表及ADL积分对比例数组别平均积分(xs)MMSE积分29治疗组17.37±1.8228对照组17.92±2.44ADL积分29治疗组29.22±6.3428对照组28.04±5.32注：经t检验，治疗前两组MMSE积分比较P=0.357>0.05，治疗前两组ADL积分比较，P=0.735>0.05，两组患者治疗前量表积分差异无统计学意义。1.5统计学方法采用SPSS17.0版统计软件进行统计分析，根据资料特点采用相应的统计方法。计量资料采用t检验，计数资料采用卡方检验，多组比较采用秩和检验，各检测指标统计数据均以均数和标准差表示。若P<0.05，提示差异有统计学意义；若P>0.05，则提示差异无统计学意义。1.6治疗方法对照组：予盐酸多奈哌齐片（卫材药业有限公司，5mg/片，国药准字H20050978），每日睡前口服5mg，连服4周后改为每次10mg，再连服4周。实验组：在治疗组的基础上加用温脾通络开窍Ⅱ号方，药物组成为：黄芪30g淫羊藿15g制附子15g先煎桂枝15g白术15g三七10g石菖蒲10g何首乌10g绞股蓝10g每日1剂，水煎内服，分2次服用23 疗程：以4周为一个疗程，连续治疗2个疗程，满一个疗程时随访不良反应及服药情况。1.7观察指标1.7.1智能观察：使用简易智能精神状态检查量表（MMSE）对患者进行简易智能检查，评估其变化情况。1.7.2日常生活能力：使用日常生活能力评价量表（ADL），对患者日常生活能力进行评估，记录其积分变化情况。1.7.3中医证候疗效评定：参照《中药新药临床研究指导原则》相关部分釆用积分前后进行对比比较。1.7.4安全性评定一般生命体征检查：脉搏、呼吸、心率、血压、体温等。化验检查：三大常规（血、尿、粪常规），肝肾功能（谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐），心电图等。以上检查均在研究前后及完成1疗程（4周后）各检查一次。1.8疗效评价标准1.8.1智能观察：观察治疗前后简易智能量表评分（MMSE）评估智能改善状况：无效：增加分值＜2分或下降；有效：2分≤增加分值＜5分；显效：增加分值≥5分；1.8.2生活质量观察：治疗前后分别按日常生活活动能力量表（ADL）（详见附表4）评分测定分值进行生活质量观察。无效：治疗后净减分值<4分或分数增加；有效：治疗后净减分值在4~8分之间；显效：治疗后净减分值≥8分。24 1.8.3安全性评价：1级：安全，未出现任何不良反应；2级：较安全，出现不良反应，但无需特殊处理，可继续用药；3级：有中等不良反应，经对症处理后可继续给药；4级：危重，因不良反应需立即中止试验。2结果2.1脱落病例本实验中，治疗组有1例患者临床试验期间自行停服温脾通络开窍II号方，予以退出研究。对照组有1例服用盐酸多奈哌齐片后出现腹泻不适，要求终止研究，予以退出观察；1例患者随访中丢失，不能完成临床观察，予以脱落退出研究。本次临床观察中，治疗组及对照组均各有30例纳入研究患者，最终共有57例患者完成临床观察研究，总脱落率为5%。其中治疗组实际完成29例，脱落率为3.33%；对照组现有28例，脱落率为6.67%。经X2检验，两组患者脱落率比较差异无统计学意义（P>0.05）。2.2研究结果2.2.1两组患者治疗前后MMSE量表积分及智能改善疗效比较，详见表8、9：表8两组患者治疗前后MMSE积分比较（分，xs）组别治疗前（分）治疗后（分）治疗组17.37±1.8222.15±2.48对照组17.92±2.4420.88±1.68注：两组患者治疗后MMSE积分与治疗前相比较，经t检验，治疗组治疗前后积分对比P=0.000<0.05，对照组治疗前后积分对比P=0.000＜0.05，两组治疗前后积分比较均具有统计学意义。治疗组与对照组治疗后积分进行比较，P=0.034<0.05，差异具有统计学意义。25 表9两组患者治疗后MMSE改善疗效比较[例（%）]组别显效有效无效总有效率治疗组168582.76对照组713871.43注：两组患者治疗后MMSE改善疗效比较，经秩和检验，Z=-2.618，P=0.009<0.05，两组患者智能改善总有效率具有统计学意义。2.2.2两组患者治疗前后ADL量表积分及ADL改善疗效比较，详见表10、11：表10两组患者治疗前后ADL积分比较（分，xs）组别治疗前（分）治疗后（分）治疗组29.22±6.3418.57±5.50对照组28.04±5.3223.08±5.06注：两组患者治疗后积分与治疗前相比较，经t检验，治疗组治疗前后对比，P=0.000＜0.05，差异具有统计学意义；对照组治疗前后积分对比，P=0.000＜0.05，差异具有统计学意义。治疗组与对照组治疗后积分对比，P<0.05，具有统计学意义。表11两组患者治疗后ADL改善疗效比较[例（%）]组别显效有效无效总有效率治疗组1212582.76对照组613967.86注：两组患者治疗后疗效比较，经秩和检验，Z=-3.424，P=0.001<0.05，差异具有统计学意义。26 2.2.3两组患者治疗前后中医证状积分情况比较，详见表12：表12两组患者中医症状积分情况比较（x）s症状例数组别治疗前治疗后P值组内组间智能下降29治疗组5.78±2.192.44±1.87P=0.00P=0.01428对照组6.00±2.083.92±2.37P=0.00四肢不温29治疗组5.00±2.202.33±1.92P=0.00P=0.00028对照组5.08±1.854.27±1.51P=0.08腰膝酸软29治疗组5.56±1.802.11±1.82P=0.00P=0.00028对照组5.65±2.134.50±1.94P=0.04痰多吐涎29治疗组5.33±2.093.00±2.63P=0.00P=0.04028对照组5.42±2.254.38±2.12P=0.03神情呆板29治疗组1.67±0.780.63±0.63P=0.00P=0.115沉默少言28对照组1.69±0.931.12±0.77P=0.01气短乏力29治疗组1.48±0.890.67±0.69P=0.00P=0.03428对照组1.42±0.901.08±0.69P=0.07小便频数29治疗组1.56±0.850.89±0.58P=0.00P=0.00228对照组1.62±0.801.53±0.81P=0.163肢体困重29治疗组1.52±0.801.07±0.78P=0.01P=0.87228对照组1.42±0.861.04±0.82P=0.02注：治疗组和对照组中医证状积分变化比较，经正态分布检验后，符合正态分布的采用t检验，不符合正态分布的采用秩和检验。治疗组治疗前后所有中医证候积分改善均具有统计学意义（P<0.05），治疗组与对27 照组智能下降、腰膝酸软、四肢欠温、痰多吐涎、小便频数等子项积分前后对比差异具有统计学意义（P<0.05）。2.3安全性结果治疗组及对照组患者在试验中，所有安全性指标未出现与本实验药物治疗相关的异常改变，均在正常范围；其中治疗组未出现明显不适症状，对照组有1例患者出现消化系统不良反应（腹泻），后患者要求退出本次研究。3讨论与分析3.1基于阳虚理论对阳虚痰阻型AD的认识《素问·阴阳应象大论》云：“阴阳者，天地之道也，万物之纲纪，变化之父母，生杀之本始，神明之府也。治病必求于本。”《医法圆通》亦有记载：“以病参究，一病有一病之虚实，一病有一病之阴阳……万病总是在阴阳之中。”可见，治病之本在于阴阳，而AD之本在于“阳虚阴实”。《备急千金翼方养性》曰：“人年五十以上，阳气日衰，损与日至，心力渐退，忘前失后，兴居怠惰，计授皆不称心。”肾为先天之本，主一身之阳，肾之元阳是津液得化、气血得顺的关键，阳气在人体生理病理过程中处于主导的地位；老年之人，肾中阳气日益亏虚，其功能亦不能维持机体正常的运转，遂易生痴呆。其病因病机表现在：①阳损及阴，阳气不足导致阴液不能生化，造成脑髓空虚，神机失用，而致痴呆；②阳虚而造成温煦功能失常，产生痰浊瘀毒等阴邪内阻于脑络，引起痴呆；③清阳不升，脑髓失清阳、气血精微，发为痴呆；④虚阳外越不能纳藏记忆，引发记忆力下降。因此，痴呆病的病机本质，都是人体之元阳亏虚所致“阳虚阴实”，即以阳气亏虚为本，痰瘀内阻于脑为标。28 3.2温补脾肾、化痰通络法治疗阳虚痰阻证AD理论依据痴呆之阳虚痰阻型，以智能减退，四肢欠温，畏寒肢冷，气短懒言，精神不振，舌体胖大，舌淡苔白，脉沉滑为主症。AD与年龄有密切相关，其本在于年高而脾肾阳虚，其标在于痰瘀浊毒内阻等脑窍。根据治病必求于阴阳的整体观，吾师认为“阳虚为本，阳虚阴实”乃是AD的病机所在，痰浊瘀血等“阴实”之物，皆由于年老体衰，引发五脏虚衰，尤以肾中元阳不足及脾阳不足为甚，即脏腑失调故有邪生。治疗上除补益脑髓外，还重在扶助脾、肾之阳气。肾为先天之本，脾胃为后天之本，二者相资相助、互相促进。年老之人脾阳、肾阳皆衰，肾阳虚衰，则元阳不足，先天不能充养后天，则脾阳不足；脾阳不足则中焦虚寒，脾土运化无力，气血生化乏源；阳气不足，温化无力，则水湿内停，聚而成痰；生化乏源，则血流失畅，郁成瘀血。因此，对于此病的治疗，当以温扶脾肾阳气为主，稍佐填精之品，兼予化痰、通络、开窍之物，如此，则可使红日当空，阴翳消散，天明气清。3.2.1温补脾肾为本《医学入门·天地人物气候相应图》载：“脑者髓之海，诸髓者皆属于脑……髓者肾主之。”肾为先天之本，人至老年期，肾中元阳渐亏，肾精不足，髓海失养，灵机记性减退。《素问·上古天真论》云：“五七，阳明脉衰，面始焦，发始堕。”而《三因极一病证方论·健忘》亦云：“脾之意与思，意为记所往事……今脾受病，则意念不清，神不宁，使人健忘，尽力思量不来者，是也。”脾胃作为后天之本，人之衰老与其关系密切。张景岳认为：“脾为五脏之根本，肾为五脏之化源”，主张以温补脾肾为调理五脏虚衰之要。脾胃为中焦，主升清，清阳不升则脑窍失养；脾主运化，若运化失司，则气血生化乏源，气虚则血流不畅，而生瘀血；脾失健运，水湿内生，聚而成痰，清阳不升则浊阴不降，痰湿、瘀血等阴邪聚于脑络，发为健忘、痴呆。肾为生命之本，主一身之阳气，内藏先天之精，若肾精29 亏虚，直接造成髓海不充，脑髓失养。同时，肾阳旺盛则可温煦脾阳，若肾虚日久，则元阳不振，无法起到温煦推动的作用，将进一步引发其他脏腑的功能紊乱，造成气血津液运行失常，更生痰瘀之变。“病在阳者，扶阳抑阴；病在阴者，用阳化阴。”3.2.2化痰通络为标《辨证录·呆病》描述：“痰积于胸中而盘踞于心外，使神明不清成呆病矣。”《石室秘录》载：“痰气最盛，呆气最深”，并认为“治呆无奇法，治痰即治呆也”。痰浊瘀血之内生，与脾肾阳虚关系密切。脾阳虚衰则内生水湿痰浊，加之年老虚衰之人阳气不足，阳不足则温煦功能下降，以致痰浊瘀毒等“陈疴固冷”内阻，以致脑络受损，神机不用，发为痴呆。痰浊瘀毒既是病理产物，同时也是痴呆的致病因素，本病早期多因虚至瘀，后期则多为因瘀至虚，痰浊瘀毒阻滞于脑络，胶固不化，以致脑内气血不畅，进一步蒙害清灵。因此，治疗上亦应重视化痰通络，考虑AD患者以虚为本，而理气化痰、活血化瘀之药物多药效强劲，易耗伤阳气，遣方用药应注重驱邪不伤正，以温化阴邪为主。3.3温脾开窍通络Ⅱ号方的现代药理研究黄芪作为传统药材，是我国最古老的补益中气的药物之一，现代医学研究发现其主要化学成分中的黄芪多糖能降低实验大鼠脑内单胺氧化酶B的活性，提高过氧化物歧化酶的活性，从而发挥抗衰老的作用[74]而黄芪总苷被发现具有降低神经元内Ca2+浓度的作用，从一定程度上改善记忆。实验动物尚发现黄芪提取物通过抑制AD大鼠海马区COX-2及iNOS的信号传导途径，提高大鼠的学习能力[75]淫羊藿又名仙灵脾，最初见于《神农本草经》一书，被列为中品。淫羊藿为我国传统补益类中药，《中国药典》指出其具有补肾阳，强筋骨的作用。现代药理发现淫羊藿的主要化学成分为黄酮、生物碱、多糖、30 木酯素等[76]，有研究表明[77]，淫羊藿总黄酮可增强大鼠体内神经内分泌免疫网络的调节功能，进而延缓衰老。制附子，具有回阳救逆，补火助阳，散寒止痛之功，被誉为“回阳救逆第一品药”。本品以乌头碱、中乌头碱、次马头碱、新乌宁碱、乌胺等为主要成分，具有强心、抗心肌缺血、缺氧，抗衰老，抗炎镇痛，调节免疫等作用。史伟等人[78]发现附子能提高大鼠血清中SOD的活性，清除氧自由基，从而增强机体抗氧化能力，具有抗衰老作用。桂枝在临床上应用广泛，始载于《神农本草经》，具有散寒解表，温通经脉，助阳化气的功效。桂枝挥发油含量高，此外还含有有机酸类、糖类等，而挥发油主要成分为桂皮醛，药理研究表明，桂枝挥发油具有清除过多氧自由基的作用，具有延缓衰老的功效[79]。白术被前人誉为“脾脏补气健脾第一要药”，盖因其长于健运脾胃。白术的主要化学成分有白术内酯I、双白术内脂、白术多糖、多种氨基酸等。研究发现，白术多糖可显著提高衰老大鼠神经细胞SOD、谷胱甘肽过氧化物酶活性，并减少神经细胞DNA损伤，以产生抗衰老作用。双白术内脂在一定程度上，可降低AD模型小鼠脑内胆碱酯酶活性，从而缓解痴呆大鼠智能障碍[80]。三七作为复方丹参滴丸、三七口服液、云南白药等常见中药制剂的主要成分之一，具有化瘀止血、消肿定痛的功效。现代药理研究发现其有效成分主要有三七总皂苷、三七氨酸、黄酮、氨基酸等，这些成分具有增加记忆力的作用。研究表明，三七总皂苷具有保护大鼠神经元细胞、抑制大鼠脑内tua蛋白磷酸化及促进大鼠脑内乙酰胆碱转移酶表达的作用[81]，能改善大鼠学习和记忆能力。石菖蒲所含的挥发油、氨基酸、有机酸和糖类是主要化学成分，其挥发油中的β-细辛醚、α-细辛醚等可作用于中枢神经系统，具有益智和脑保护的作用[82-83]，研究发现，石菖蒲可抑制β淀粉样蛋白聚集和纤维形成31 [84]，增加AD模型小鼠脑内超氧化物歧化酶SOD的活性，改善小鼠记忆障碍[85]。何首乌具有补肝肾、益精血之功，《开宝本草》指出其“久服长筋骨，益精血，延年不老”。二苯乙烯苷是何首乌的主要成分之一，具有抗氧化、清除自由基、益智等作用。近年尚有研究发现，二苯乙烯苷有纠正细胞钙超载、一定程度上改变神经突触结构、增强海马效应等作用，动物实验中可提高大鼠学习记忆能力[86]。绞股蓝具有健脾益气、化痰止咳、清热解毒之功效，可与白术等健脾药配伍使用。现代药理研究表明，绞股蓝具有皂苷类、黄酮类、多糖类化合物、氨基酸等化学成分。其中绞股蓝总皂苷可通过增强神经细胞生长因子表达水平，激活蛋白转录因子，从而提高小鼠的学习记忆能力[87]；同时，绞股蓝总皂苷还可对抗衰老小鼠体内MAO和Na/K-ATP酶的活性变化，通过改变谷氨酸(Glu)/γ-氨基丁酸(GABA)对小鼠学习记忆能力的影响，起到改善记忆作用[88]。3.4温脾通络开窍Ⅱ号方的方义剖析温脾通络开窍Ⅱ号方是以温扶脾肾为本，化痰通络为标之则法立方，由黄芪、淫羊藿、制附子、石菖蒲、桂枝、白术、何首乌、三七、绞股蓝9味药物组成。方中黄芪性微温，归肺、脾经，用以补气升阳，健脾渗湿；淫羊藿性温，归肝、肾经，功能温补肾阳，充和后天之本；制附子大热，归心、脾、肾经，上可振心阳，中可温脾阳、下可补肾阳，三药合用，益气补阳，温肾助脾，脾肾双补，以先天资后天，同时以后天补先天，且黄芪健脾利渗，脾气健运则可杜痰浊之源，三者共为君药。三七性温，归肝、胃、心、肺、大肠经，功能通络活血，与黄芪相伍则行气通络之力更强，石菖蒲性温，入心、脾、胃经，强于和中祛湿辟浊、豁痰开窍醒神；白术性温，归脾、胃经，长于健脾益气，燥湿利水，与石菖蒲配伍可强利湿化浊之功，桂枝性温，归心、肺、膀胱经，有助阳32 化气、引阳出阴之能，与石菖蒲合用，可引微阳上升，以温化清窍所阻之痰浊；石菖蒲、三七、白术得桂枝相助，则温阳化湿，可消体内痰浊、瘀血，共为臣药。何首乌性微温，归肝、肾经，可调补肝肾，益精血，能补精血之不足，于温阳药品之中少佐填精之品，则使生化不绝。绞股蓝性凉，归脾、肺经，具有健脾化痰之效，因其性凉，可防止温脾通络之药温燥伤阴之弊，共为佐使。诸药相合，温扶阳气、补益肾精两面俱到，且补而不腻，温而不燥，既可温补脾肾阳气以治本，又能通络祛痰以除标。3.5温脾通络开窍Ⅱ号方的前期研究前期，本课题组早期将温脾通络开窍方用于痰浊阻窍证AD患者，所进行的临床疗效观察表明，此基础方具有良好的改善认知功能下降等症状及减轻中医证候的作用。原方有健脾化痰之药物，对于以脾虚而内生痰浊的患者疗效显著，考虑患者症状的多变性及个体所存在的差异性，此方上存在局限性。如患者以阳虚症状明显，而痰浊之标尚轻时，原方虽能温扶脾阳，但温阳之力稍弱，无法完全适用于该类患者，故本方考虑“肾主一身之阳气”，对原方进行加减，加用温补脾肾之药物，如制附子、淫羊藿等，拟定出温脾通络开窍Ⅱ号方进行本次临床研究，发现温脾通络开窍Ⅱ号方对阳虚痰阻型AD患者疗效可靠，能改善患者的认知功能及中医证候。总体来说，使用中药配合西药共同治疗AD之优势在于：从整体观念出发，不拘泥于对于认知功能的改善，更重要的是通过辨证论治调节人体，因此，对于其他中医症状，如腰膝酸软、四肢欠温、小便频数等症亦有明显的疗效。33 4治疗结果分析本研究通过对比两组患者治疗前后简易精神状态检查量表（MMSE）、疗效变化、日常生活活动能力量表（ADL）、中医证候积分的改善来评价温脾通络开窍Ⅱ号方的疗效。4.1治疗前两组患者基本情况比较治疗前，两组患者在年龄、性别、文化程度、痴呆程度、MMSE量表评分、ADL评分、中医证候评分均无差异（P>0.05），具有可比性。4.2智能变化AD以智能下降为主要症状，因此对于评估药物有效率的手段之一，我们采取了简易精神状态检查（MMSE）作为最常见的综合认知评估量表，包含了对定向力、语言能力、计算力、注意力、记忆力等方面的综合评估。其分界值为26分，敏感性和特异性高，操作简便易行，尤其适用于老年人。治疗组与对照组在治疗8周后MMSE得分明显增高，均较治疗前有统计学意义（P<0.05），说明两组治疗均具有治疗意义；对两组患者治疗后的MMSE评分差异及有效率进行比较，治疗组有效率为82.76%，对照组有效率为71.43%，两者具有统计学意义（P<0.05），且治疗前后得分差异具有统计学意义（P<0.05），治疗组改善智能的疗效优于对照组。笔者认为，治疗组采用盐酸多奈哌齐对AD患者进行治疗，该药属于胆碱酯酶抑制剂，是目前西药治疗AD的主要研究方向。该类药物通过抑制乙酰胆碱的分解，增加脑内胆碱水平，适用于轻度或中度AD患者；治疗组在服用西药的基础上加予温脾化痰通络Ⅱ号方，疗效优于对照组，考虑与方中黄芪、何首乌、三七等药物的改善记忆，制附子、白术抗衰老的药理作用有关。4.3中医证状方面变化中医证状积分对中医疾病和证候的疗效评定有重要意义，通过评价整体的疗效及对单项证状积分评价，科学的结合主证、次证，将中医症状进行量化表达，能更广泛运用于临床研究中，作为判断证候的严重程34 度或疗效评价的依据，对中医证候疗效评价的研究有重大推动作用。本研究以单项证候积分前后进行比较。治疗前对治疗组与对照组各项积分对比，P均>0.05，说明两组患者治疗前具有可比性。治疗组经治疗后，在智能下降、四肢不温、腰膝酸软、痰多吐涎、神情呆板、气短乏力、小便频数、肢体困重等八个子项得分均下降，治疗前后得分差异具有统计学意义（P<0.05）；对照组经治疗8周后，在智能下降、腰膝酸软、痰多吐涎、神情呆板、肢体困重等5个子项得分均下降且差异具有统计学意义（P<0.05）。通过比较治疗后两组分值差异，在改善神情呆板、肢体困重方面，两组间差异不具有统计学意义（P>0.05），而对于两组皆有治疗效果的智能下降、腰膝酸软、痰多吐涎的疗效进行对比，差异具有统计学意义（P<0.05），治疗组疗效优于对照组。4.4日常生活能力方面变化AD属缓慢进展疾病，具有高致残率，对患者日常活动造成巨大影响，因此本研究将日常生活能力改善作为评估疗效的一方面。日常生活活动能力量表（ADL），主要用以评定痴呆患者日常生活能力，本量表主要有人们日常进行的基本活动构成，且不受患者一般情况（年龄、性别、文化程度、病程长度及程度）影响。比较两组患者治疗前后积分，P<0.05，差异有统计学意义，说明两组治疗均具有治疗意义，对两组患者ADL评分差异性的比较，P<0.05，说明治疗组在改善患者日常生活活动能力方面优于对照组。对两组患者治疗后ADL量表评分疗效进行对比，治疗组有效率为82.76%，对照组有效率为67.86%，P<0.05，两组疗效比较具有统计学差异，治疗组疗效高于对照组。可见在日常生活能力方面，治疗组疗效优于对照组。5药物安全性分析本研究将两组患者的一般生命征、肝肾功能、心电图作为相关指标用于评价药物安全性。一般生命征属直观且获取方式便捷的观察措施，35 肝肾功能、心脏变化能直接反应患者用药期间安全性。盐酸多奈哌齐能改善AD患者认知功能，但随着药物剂量的增加常出现相应不良反应，主要表现为腹泻、恶心等消化道症状，少见有兴奋、意识混乱、抑郁、心动过缓等。本研究对照组患者用药后出现1例腹泻，进行临床分析，考虑为该药的不良反应。治疗组患者服用盐酸多奈哌齐及温脾通络开窍Ⅱ号方，未出现不良反应，笔者认为这与温脾通络开窍Ⅱ号方中所用的温补脾胃的药物有关，在一定程度上减少了腹泻、恶心等消化道症状的出现，是一种安全性高、不良反应少的治疗方法。综上所述，我们发现加用温脾化痰通络Ⅱ号方治疗阳虚痰阻型AD，在改善智力、日常生活活动能力及中医症候等方面均具有较好的疗效。36 结论温脾通络开窍Ⅱ号方能显著改善患者的记忆力及认知功能，其作用优于单独使用西药；同时，该方能显著改善患者中医证候评分，患者智能下降、腰膝酸软、痰多吐涎等证状改善明显，明显优于对照组；且治疗过程中未见毒副作用，值得进一步完善和深入研究。37 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2分：有无感触均可出现，或间断出现，症状时轻时重3分：无感触而发，持续时间长，症状加重气短懒言0分：无1分：劳作时间长则出现，易恢复2分：稍微劳作及见，恢复时间长3分：不劳即见，稍劳更甚小便频数0分：无1分：夜尿次数稍多，2-3次每晚2分：全天小便次数增多，以夜尿为主，4-5次每晚3分：全天小便次数均增多，影响生活及工作肢体困重0分：无1分：偶有发生2分：时轻时重3分：症状重，且持续时间长48 附表2临床痴呆评定量表（ClinicalDementiaRatingCDR）此量表是医生通过与患者和其家属交谈中获得信息并加以提炼，以完成对患者认知受损程度的评估，继而快速评定患者病情的严重程度。评定的领域包括记忆，定向力，判断与解决问题的能力，工作和社会交往能力，家庭生活和个人业余爱好，独立生活自理能力。以上六项功能的每一个方面分别作出从无损害到重度损害五级评估，但每项功能的得分不叠加，而是根据总的评分标准将六项能力的评定综合成一个总分，其结果以0，0.5，1，2，3分表示，分别判定为正常，可疑，轻，中，重度等五级。临床痴呆评定量表（ClinicalDementiaRatingCDR）可疑痴呆健康轻度痴呆中度痴呆重度痴呆（CDR=0.5（CDR=0）（CDR=1）（CDR=2）（CDR=3））记忆力无记忆力缺轻微、持续中度记忆严重记忆严重记忆损或只有轻的健忘；对缺损；对近缺损；仅能力丧失；仅微不恒定的事情能部事遗忘突记着过去存片断的健忘分回忆：“良出；缺损对非常熟悉记忆性”健忘日常生活的事情；对活动有妨新发生的碍事情则很快遗忘定向力完全正常除在时间在时间关在时间关仅有人物关系定向系定向上系上严重定向上有轻微有中度困困难，通常49 困难外，定难；对检查不能对时向力完全场所能作间作出定正常出定向；对向；常有地其他的地点失定向理位置可能有定向判断和解能很好地解仅在解决在处理问在处理问不能作出决问题的决日常、商问题、辨别题和判断题、辨别事判断，或不能力业和经济问事物间的问题上有物的相似能解决问题，能对过相似点和中度困难；点和差异题去的行为和差异点方对社会和点方面有业绩作出良面有轻微社会交往严重损害；好的判断的损害的判断力对社会和通常保存社会交往的判断力通常有损害社会事物在工作、购在这些活虽然仍可很明显地不能独立物、一般事动方面有以从事部不能独立进行室外务、经济事损害的话，分活动，但进行室外活动，看起务、帮助他仅是可疑不能独立活动；但看来病的很人和与社会的或轻微进行这些起来能够重，也不可团体社交方的损害活动；在不参加家庭能参加家面，具有通经意的检以外的活庭以外的常水平的独查中看起动活动立活动能力来表现正50 常家庭生活家庭生活，家庭生活，家庭生活仅能做简在自己卧业余爱好业余爱好、业余爱好、有轻度而单的家务室多，不能智力均保持智力活动肯定的损事；兴趣减进行有意良好仅有轻微害，较困难少且非常义的家庭的损害的家务事有限，做的活动被放弃；较也不好复杂的业余爱好和活动被放弃个人照料完全自理完全自理需要监督在穿衣、个个人照料人卫生以需要更多及保持个帮助；通常人仪表方不能控制面需要帮大小便助注：只有当损害是由于认知功能缺损引起的才计分，其他因素（如肢体残疾）引起的不计分。51 附表3简易精神状态量表（MMSE）检查项目分值1.今年是哪一年？1□0□现在是什么季节？1□0□现在是几月份？1□0□今天是几号？1□0□今天是星期几？1□0□2.现在是在哪个城市？1□0□现在是在哪个区？1□0□现在是在什么街？1□0□现在是在哪个医院？1□0□现在是在第几层楼？1□0□3.现在告诉你三种东西，我说完3□2□1□0□请你重复一遍：国旗，树木，皮球4.计算一下：100-7=？连续5次5□4□3□2□1□0□5.现在请重复一下刚才让你记3□2□1□0□住的三样东西（国旗，树木，皮球）6.（出示钢笔）这个东西叫什1□0□么？52 7.（出示手表）这个东西叫什1□0□么？8.请你跟我说“吃葡萄不吐葡萄1□0□皮”9.请按我说的做一下动作“用您的右手拿着这张纸，用两只手把3□2□1□0□它对折起来，放在您的左腿上”10.请你念念这句话，并按上面1□0□的意思去做“闭上您的眼睛”11.请写一个完整的句子1□0□12.请按照以下图案画下来1□0□合计分53 附表4日常生活能力量表（ADL评分）评定项目1234评定项目1234使用公共车辆□□□□购物□□□□梳头、刷牙等□□□□吃药□□□□行走□□□□定时上厕所□□□□洗衣□□□□吃饭□□□□做饭□□□□打电话□□□□洗澡□□□□穿衣□□□□做家务□□□□处理自己钱物□□□□总分：注：1.自己完全可以做2.有些困难3.需要帮助4.根本无法做结果分析：总分最低于14分，为完全正常；大于16分有不同程度的功能下降。最高为56分。54 综述阿尔兹海默病的中医病因病机及论治摘要：随着人类平均寿命不断增长，阿尔兹海默病发病率日趋上升，因其致残率高，将对家庭及社会造成巨大负担。因此，寻求治疗阿尔兹海默病更有效的治疗方案已成为医药领域的一项热点研究课题。本文从中医的角度就阿尔兹海默病的病因病机及治疗进行综述，认为要进行更深入地中药临床运用研究，归纳和总结，完善各种措施，改善痴呆症状，提高阿尔兹海默病患者的生活质量。关键词:阿尔兹海默病中医病因病机治法阿尔茨海默病（Alzheimerdisease，AD）是一种缓慢发展的、以进行性认知功能下降为主要临床表现的神经系统退行性疾病。随着生活水平的提高，人类的平均寿命不断增长，中国作为人口大国，目前中国大于65岁的人口已远超1亿，占世界老年人口的1/5[1]。据流行病学显示，年龄大于65的人群中发病率高达8%～10%，发病概率与年龄呈正相关，年龄每增长5岁，患病的概率将增加1倍[2]。中国属AD的高发地区，居于各国痴呆人数和增长速度之首[3]。由于AD具有高致残率，治疗和护理所带来的负担已不仅是医学问题，更是社会问题。因此，AD与心血管疾病、肿瘤和中风被列为危害人类健康的第四大杀手[4]。目前，关于AD的发病机制尚不清楚，存在多种假说，西药治疗多由针对病因入手。胆碱酯酶抑制剂是目前临床上使用较广泛的西药之一，然而其疗效并不理想[5]。阿尔兹海默病属于中医的“痴呆”范畴。《景岳全书》“癫狂痴呆”专论中最早提出“痴呆”病名，书中记载“痴呆证，凡平素无痰，而或以55 郁结，或以不遂，或以思虑，或以惊恐而渐致痴呆”[6]。在此之前，痴呆虽只散见于其他古籍，但不乏许多值得借鉴的真知灼见，在此基础上蓬勃发展的现代中医也对痴呆的病因病机及治疗有了新的认识。本文将对痴呆的中医病因病机及治疗做一综述。1.病因病机研究中医认为痴呆的发病以虚证为本，实证为标，痴呆之虚，虽累及五脏诸脏，但以肾虚为根本。1.1病位在脑，但肾精亏虚是发病的根本中医认为脑由髓汇集而成，脑髓充盈的物质基础一者赖于肾中的先天之精的储藏，一者在于后天水谷之精的充养。脑髓是精神意识活动的物质基础，《医林改错》[7]曰：“灵机记性在脑者，因饮食生气血，长肌肉，精汁之清者，化而为髓，由脊髓上行入脑，名曰脑髓”。《医学心悟》[8]曰：“肾主智，肾虚则智不足”。说明了肾精与智力之间的关系。年龄是痴呆的一大危险因素，年高髓空是痴呆发生的重要环节。多数中医理论认为人体的衰老与肾密切相关，衰老的过程中肾藏精、生髓的功能下降则致脑髓失养，产生呆、傻、愚、笨等痴呆症状。汪昂在《本草备要·辛夷》[9]中也指出“人之记性，皆在脑中。小儿善忘者，脑未满也，老人善忘者，脑渐空也”。可见年老后肾精亏虚，脑髓失养，而致神机失用是痴呆的基本病机。有现代学者结合影像学检查认为疾病初期大脑内部神经元细胞的减少与小脑萎缩是“髓减”的生物学基础表现形式，从神经影像学的角度证实了中医肾虚髓减的生物学基础[10-11]。1.2脏腑功能失调与痴呆病变关系密切除肾之外，其他脏腑功能也与痴呆的发病关系密切。《三因极一病证方论·健忘证治》中指出“脾之意与思，意为记所往事……今脾受病，则意念不清，心神不宁，使人健忘，尽力思量不者，是也”，可见老年人脾失健运，遂聚湿生痰，痰浊痹阻脑络，日久则致髓海失聪[12]。复习古籍56 可见“心主神明”的观点属广大医家的共识，而脾有统血的生理功能，心与脾的功能失调而致的气血不足是痴呆的发病的重要机制之一，这虽然不同于后世“脑主神明”的说法，但在痴呆的治疗中仍起到指导作用。《医宗必读》曰：“心不下交于肾，则火乱其神明，肾不上交于心，精气伏而不用，火居上则因而生，水居下则因而生燥，扰扰纭纭。昏而不宁。故补肾使之时上，养心使之善下，则神气清明，志意常治而何健忘之有”，指出了肾精亏虚，心血不足使思维活动和精神意识逐渐衰退，最终发展成痴呆[13]。除了心、脾两脏，亦有人从肝论治痴呆。周学海在《读医随笔》[14]中云:“凡病之气结、血凝、痰饮…血痹、虚损，皆肝气之不能舒畅所致也。或肝虚而力不能舒，或肝郁而力不得舒，日久遂气停血滞，水邪泛滥，火势内灼而外暴矣”。现代医家平卫燕等人在此理论基础上指出肝之功能失调，可导致并加重气血运行不畅，严重者会导致脑窍失养，最终引发老年性痴呆[15]。肺与痰浊关系密切，肺气不足，宣降失职，大肠传导失司，糟粕滞留肠腑，产生浊毒，清气不升，浊阴不降，上扰清窍，从而导致痴呆发因此，肺脏虚损在老年性痴呆发生发展过程中是一个不可忽视的环节[16]。可见，痴呆的发病累及五脏诸脏，五脏虚衰皆可导致神明失养、神机失用。1.3痰阻血瘀是痴呆病变发病之标在中医学中，痰为津液运行失常的产物，而瘀则为血液运行失常的产物。有学者认为在痴呆病变中，痰浊与瘀血互为病因病机，上入脑中致使清窍蒙蔽、灵机呆钝[17]。痰浊作为一种病理产物，是人体水液代谢障碍所形成的。当人体衰老、五脏俱虚时，水液代谢不畅，易生痰浊。清代陈士铎在《石室秘录》中指出“痰气最盛，呆气最深”，指出了痰是痴呆的重要病理因素。而《伤寒论·辨阳明病脉证并治法》[18]云：“阳明证，其人喜忘者，必有蓄血。所以然者，本久有瘀血，故令喜忘”。指出人的“喜忘”与体内瘀血日久有关。近代的王永炎院士结合中医理论及57 长期中医临床经验总结出了“毒损脑络”理论，认为脏腑功能和气血运行失常使体内的生理或病理产物不能及时排出，蕴积体内过多而生成内生浊毒[19]。这一理论的提出亦引发了许多学者对于痴呆病因病机的新思考。2.治疗研究痴呆的治疗应分清虚实，其本虚可归于肾精不足，髓海失养，清阳不升，五神失用；其标实在于痰浊、瘀血蒙蔽脑窍，闭阻脑络。而肾精虚衰与痰浊、瘀血因素互为因果，形成恶性循环，以致病程缠绵，病久临床更是多见虚实夹杂证候。因此，临床治疗也大多抓住这一病机，使中医药治疗老年性痴呆呈现出方兴未艾的大好局势。2.1传统方药中医内科学将痴呆分为髓海不足、脾肾两虚、痰浊蒙窍、瘀血内阻四型，分别予七福饮、还少丹、洗心汤、通窍活血汤治疗。现有许多医家皆在此基础上进行辨证论治。郑卫莉等人[20]将痴呆辨证分为髓海不足、脾肾阳虚、脾失运化、瘀血内阻四型，分别予七福饮加减、金匮肾气丸加减、洗心汤、通窍活血汤治疗老年性痴呆患者120例，均取得了较好的效果。粟广辉[21]使用加味洗心汤联合多奈哌齐口服治疗AD患者63例，对照组63例用尼莫地平、茴拉西坦、多奈哌齐口服，测量治疗前后精神状态评分量表、长谷川简易智能修订量表、日常生活能力量表评分值，结果显示治疗组总有效率95.2%，对照组总有效率77.8%。林丽新等[22]从老年性痴呆的基本病机入手，使用温肾化痰法治疗老年性痴呆42例，方用金匮肾气丸、二陈汤加减，总有效率为80.95%。王伟等人[23]也认为补肾是治疗老年痴呆不可忽视的一个方面，运用知柏地黄汤加减治疗治疗脾肾不足型老年痴呆症，疗效颇佳。除了常见的从脾、肾等脏腑入手，也有不少医家从其他方面论治。陈立红[24]使用补阳还五汤治疗老年性痴呆，具有很好的临床效果。刘娜[25]采用黄连解毒汤联合天王补心丹治疗58 心肝阴虚型老年性痴呆，认为该法临床疗效肯定，值得更深入的研究和进一步临床推广应用。孔令海等[26]对50例老年性痴呆患者采用癫狂梦醒汤加减，结果显效48例，有效2例。可见，传统方药是历代医家给后世留下的宝贵财富，是一座尚待挖掘的巨大宝库。2.2自拟方除了延续过去经典传统方药的使用，许多现代医家在临床中钻坚仰高，在传统方药的基础上随症加减，使用自拟方治疗老年性痴呆。沈世豪[27]采用补肾益智开窍方治疗老年痴呆80例，效果确切明显。陈炜等人[28]采用温脾通络开窍汤治疗老年性痴呆能痰浊阻窍证患者40例，能明显改善患者临床症状及神经功能缺损程度，疗效确切。钟岩[29]自拟补气活血汤治疗气虚血瘀型老年痴呆症，取得了良好疗效。赵拥军[30]用补肾健脾涤痰活血法治疗老年性痴呆30例，观察组予自拟中药汤剂（益智仁15g，制首乌20g，石菖蒲15g，黄芪15g，川芎10g，丹参10g，淫羊藿10g，葛根10g），对照组30例患者予茴拉西坦，治疗组总有效率为90%。郭玉红[31]使用中药醒脑汤（山茱萸10g，菟丝子10g，益智仁10g，郁金15g，胆南星10g，锁阳15g，远志10g，石菖蒲10g，沙苑子15g，水蛭6g，丹参15g，川芎10g，赤芍15g，生山楂20g）治疗老年性痴呆72例，结果总有效率93.6%。龚澄[32]自拟益肾聪脑汤（人参15g，山药15g，熟地15g，胡桃仁12g，淫羊藿15g，枸杞子15g，巴戟天12g，草决明30g，泽泻15g，石菖蒲12g，远志12g，丹参30g，山楂30g，制首乌20g，川芎12g，当归12g，炙甘草6g）配合西药治疗老年痴呆症，治疗组治愈24例，好转8例，总显效率94.12%，明显高于对照组，总显效率67.65%。薛根选[33]自拟补精益气汤（生黄芪20g，生地黄、枸杞子、淫羊藿、何首乌各15g，当归、川芎、桃仁、茯苓、赤芍各10g，红花、丹参、水蛭、益智仁、胆南星、木香、远志各6g）治疗气虚血瘀型老年痴呆症，治疗组经治疗后MMSE评分增长，ADL评分下降，治疗组明显59 优于对照组。王素君[34]自拟益脑通络汤剂（黄芪、当归、何首乌、熟地黄、枸杞子、山茱萸、丹参、川穹、穿山甲、桃仁、红花、石菖蒲、郁金、陈皮、天麻、地龙、钩藤、酸枣仁、远志、龙骨、珍珠粉、焦三仙）治疗老年痴呆症，经治疗后疗效显著，藏医夏若吉[35]发扬藏医特色，使用中药制剂七十味珍珠丸治疗老年性痴呆52例，经治疗后患者自理能力显著改善。不难发现，大部分自拟方拟定时以补益为主，据统计[36]，现代名老中医治疗老年性痴呆的方剂中，补虚药出现频率最多，石菖蒲、远志等药材的使用率最高，可见认识到众多医家立足于该病本虚标实为主的病因病机，或以补气，或以补血，或以补阴，或以补阳，或以气血阴阳兼补，辅以祛痰化瘀、开窍醒神之法。诚如兵法所云：“善战者，因其势而利导之”，用药亦然。2.3结合辅助手法治疗许多医家在使用中药的基础上结合针灸、理疗等手段对老年痴呆症进行治疗。庞崇祥[37]将中药内服与针刺相结合治疗老年性痴呆，中药基本方：熟地黄20g，枸杞子20g，何首乌15g，杜仲15g，白术12g，石菖蒲10g，三七6g，川芎10g，丹参20g，针灸取穴：取人中、百会及双侧内关、三阴交、太溪、丰隆、悬钟。经过3个月的治疗后，MMSE较治疗前比较具有显著差异。张凤珍[38]针药并用治疗老年性痴呆105例，药物组成：黄芪20g，当归10g，丹参20g，石菖蒲6g，白僵蚕10g，取穴：人中、内关（双）、三阴交（双）、百会、天柱（双）、大椎、神门（双）、大钟（双）、绝骨（双）。治疗3个疗程后，总有效率84.76%。田涛涛[39]采用醒脑益智针法治疗老年性痴呆取穴：头针：额三针、顶三针、颞三针。体针：内关(双)、神门(双)、丰隆(双)、三阴交(双)。治疗早、中期老年性痴呆疗效确切，可明显提高患者的MMSE指数评分，改善认知功能，提高日常生活活动能力。管月帆[40]运用针刺与艾灸相结合，以取穴四神聪、丰隆为基础取穴，在此基础上进行辨证施以补泻手法及中药内服，60 经治疗后总有效率88.2%，明显优于对照组。李晓云等人[41]以百会、脑户、风池、膻中、大椎、神门、大陵穴为主要取穴，在此基础上实施辨证取穴，心、脾两虚者配上足三里、心腧、脾腧及厥阴腧穴，肝肾亏虚者配上复溜、肝腧、肾腧、志室及太溪穴，痰阻血疲者配丰隆、公孙、合谷、三阴交穴，阴虚火炎者配人中、劳宫、后溪、大钟、复溜和行间穴。3.问题与展望中医治疗痴呆病变有自身的特色，前景光明，但仍有一些问题亟待解决：一需要明确诊断，规范标准。《老年痴呆诊断评定标准》（试行）是目前痴呆病变的唯一诊断标准，但仍为试行版，仍然未被广泛接受。因此，目前临床观察中，仍存在着证型多样、疾病的诊断标准不统一的问题，缺乏对照。所以，各种治疗方案、方药孰优孰劣，很难判定。二是中药复方制剂的主要药理机制难以明确，阻碍了中医学对该病防治的发展；三是本病初起病证不明显，且病程长，加之社会上对本病的普及较少，对于早期AD患者的干预措施不足，无法在早期延缓病情发展。目前对VD的治疗尚无特效方法，中医治疗老年痴呆在改善症状及患者生活质量方面具有良好的远期疗效。将中医辩证论治及整体治疗的特色及优势充分发挥，提高老年痴呆患者的生活质量，对家庭及社会亦是一大福音。61 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致谢转眼三年的研究生生活即将结束，值此毕业论文完成之际，向所有指导教诲过我的老师、帮助支持过我的家人、同学致以最诚挚的谢意！首先，要衷心感谢我的导师吴林教授，论文从选题到完成，都是在导师的悉心指导、鼓励下完成的。导师渊博的知识、精湛的医术、高尚的医德、严谨的治学态度，不仅使我的专业素质有了很大提升，更使我明白了许多为人处世的道理，对导师的感激之情难以言喻，谨在此向导师表示崇高的敬意和衷心的感谢！衷心感谢广西中医药大学第一附属医院脑病一区胡跃强老师、刘泰老师、胡玉英老师、刁丽梅老师、何乾超老师、梁妮老师、谭璐璐老师、宋曦老师、秦红玲老师在临床实习过程中给予我的大力支持与帮助。衷心感谢师兄陈炜在实习期间对我细心耐心的教导、无微不至的关怀。感谢我的同门肖榕、黄庆嘉以及我的师弟师妹们对我学习工作的支持！衷心感谢在百忙之中参加我毕业论文答辩并提出宝贵意见的各位专家学者！最后，由衷感谢我的父母、家人和朋友对我学业的理解和支持！66 个人简历及攻读学位期间获得的科研成果基本情况：姓名：霍芸性别：女出生年月：1990.12籍贯：河北清苑民族：汉族政治面貌：群众求学、工作经历：2009.09-2014.06：广西中医药大学赛恩斯新医药学院，中医学专业，医学学士。2014.07-2015.07：于河池市人民医院中医科就职。2015.09-2018.06：广西中医药大学，中医内科学专业，医学硕士。实习情况：2013.05-2014.05：广西中医药大学第一附属医院2015.09-至今：广西中医药大学第一附属医院发表论文：[1]霍芸.疤痕灸治疗原发性高血压145例临床观察[J].光明中医，2017，32(20)：2928-2930.[2]《不寐的病因病机研究概述》已被《中西医结合心脑血管病》录用，未见刊。67