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分类号：学校代号：10471密级：学号：2013453心律康宁丸治疗病态窦房结综合征（心肾阳虚）临床观察作者姓名：郭小乐导师姓名：李庆海学科专业：中医内科学学位类型：医学专业学位所属院部：针灸推拿学院2016年4月30日 河南中医药大学２０１6届硕士研究生学位论文心律康宁丸治疗病态窦房结综合征（心肾阳虚）的临床观察研究生姓名：郭小乐导师：李庆海主任医师指导组成员：周立华主任医师范立华副主任医师袁利梅主治医师博士学科、专业：中医内科学所属院、部：针灸推拿学院中国﹒郑州２０１6年０４月３０日 硕±学位论文原创性声明本人所呈交的硕±学位论文，是在导师李庆海教授的指导下，独立进巧。除文中已特别加（＾ｉ＾法明引用的巧容外科学研究工作所取得的成果，论文中不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写迂的研究成果。对本文的研究做。出重要贡献的个人和集体，均己在文中１！＾明确方式标明并致谢本人完全意巧到本声明的法律结果由本人承担。特此声明。）论文作者（签名：斗本Ｗ各年ｒ月日硕±学位论文使用授权声明本人已完全了解河南中医学院有关保留、使用硕±学位论文的相关规、定，同意学校保留或向国家有关部口机构送交本学位论文的复印件和电子版，允许论文被查阅或借阅。本人授权河南中医学院可将本论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索、缩印或其他复制手段保，可Ｗ采用影印存、汇编本论文（注：保密论文在解密后适用本授权声明）。特此声明。论文作者（签名）：玄Ｎ去导师（签名）：＾八年年月於日＞１：月如｜１ 目录摘要......................................................................................................................................1Abstract...................................................................................................................................2前言......................................................................................................................................4对象与方法.............................................................................................................................51一般资料.....................................................................................................................53研究方法.....................................................................................................................73.1分组.....................................................................................................................................73.2用药方法............................................................................................................................73.3合并用药............................................................................................................................73.4观测指标............................................................................................................................73.5疗效判定标准...................................................................................................................84统计学方法.................................................................................................................8结果.......................................................................................................................................91病例纳入与完成情况..................................................................................................92基线资料分析............................................................................................................93疗效性指标分析......................................................................................................104疗效情况分析..........................................................................................................155安全性指标评价......................................................................................................15理论探讨...............................................................................................................................161西医对病态窦房结综合征的认识........................................................................162中医对病态窦房结综合征的认识........................................................................163课题立论依据..........................................................................................................174疗效分析...................................................................................................................195心律康宁丸作用机制探讨......................................................................................206不足与展望..............................................................................................................20结论....................................................................................................................................21致谢........................................................................................................................................22参考文献...............................................................................................................................23附录1.................................................................................................................................27附录2.................................................................................................................................34 摘要摘要目的：本课题通过观察心律康宁丸治疗病态窦房结综合征（心肾阳虚）的临床有效性和安全性，进而为中医药治疗病窦综合征提供新方法、新思路，为中药新药的开发提供临床依据。方法：筛选出临床确诊为病窦综合征（心肾阳虚）的患者60例，随机分为对照组和治疗组各30例，为确保受试者安全，对于具有冠心病、高血压病等基础病的患者，在常规用药的基础上，对照组给以硫酸沙丁胺醇片（2mg）一次2片，日3次治疗。治疗组应用心律康宁丸，每次6g，日3次治疗。连续治疗8周。观察对比治疗前后患者的血、尿、粪常规、肝肾功能等安全性指标和常规心电图、24小时动态心电图和中医临床证候等疗效性指标的变化，并应用SPSS19.0统计软件进行数据统计分析。结果：1、中医证候积分方面两组均有改善，治疗组优于对照组（P＜0.05）。2、24小时动态心电图测得的总心率、平均心率、最慢心率和静息心率，两组均有提高，治疗组优于对照组（P＜0.05）。3、在治疗过程中，两组患者一般状况均可，均未发生不良反应事件，肝、肾功能在治疗前后相比差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：1、心律康宁丸治疗病窦（心肾阳虚）的患者疗效确切，可明显改善患者的心悸、胸闷等临床症状。2、心律康宁丸可明显提高病窦患者24小时心率总数及平均心率和最慢心律。3、心律康宁丸治疗病窦（心肾阳虚）未发现不良反应，具有良好的安全性。关键词：病窦综合征心肾阳虚心律康宁丸临床研究1 心律康宁丸治疗病态窦房结综合征（心肾阳虚）临床观察ClinicalobservationofXinlvkangningpillonSickSinusSyndrome(Yangdeficiencyofheartandkidney)GuoXiaole(InternalMedicineofTraditionalChineseMedicine)DirectedbyProfessorLiQinghaiAbstractObjective:ByobservingtheclinicalefficacyandsafetyofXinlvkangpillinthetreatmentofsicksinussyndrome(Yangdeficiencyofheartandkidney),newmethodsandnewideasofTCMwereexploredinthispaper,whichcouldprovideclinicalbasistodevelopnewdrugofTCM.Methods:60patientsdiagnosedwithsicksinussyndrome(Yangdeficiencyofheartandkidney)wereselected,theyweredividedintocontrolgroupandtreatmentgroupwith30casesrandomly.Besidesconventionaldrugs,thecontrolgroupwasgivensalbutamolsulfatetablets(2mg)2piecesatatime,threetimesaday.TreatmentgroupwasgivenXinlvkangPill,9geachtime,threetimesaday.thetreatmentprocesslasted8weeksforcontinuousobservation.Theindexsuchasblood,urine,dungroutine,liverandkidneyfunctionsandconventionalelectrocardiogram,24-hourdynamicelectrocardiogramandclinicalsyndromeofTCMinpretherapyandpost-treatmentweremeasured.AtlastthestatisticalanalysiswasprocessedontheSPSS19.0.Results：1.TheindexofTCMsymptomofthetwogroupbothhadimproved.Thetreatmentgroupwasbetterthancontrolgroup(P<0.05).2.Theheartrate,averageheartrate,theslowheartrateandcalmheartratemeasuredin24-hourdynamicelectrocardiogramwereincreasedinbothgroups.Thetreatmentgroupwasbetterthanthatofcontrolgroup(P<0.05).3.Intheprocessoftreatment,thepatientskeptingeneralcondition.Noneofadverseeventshadoccurred.Theliverandkidneyfunctionhadnostatisticallysignificantdifferencesintwogroups(P>0.05).Conclusions：1.TheeffectofXinlvkangpilliscertainly,whichwasusedonthepatientofsicksinussyndrome(Yangdeficiencyofheartandkidney),andcansignificantlyimprovethepatientpalpitations,chesttightnessandotherclinicalsymptoms.2 Abstract2.Theheartrate,averageheartrate,theslowheartrateandcalmheartratemeasuredin24-hourdynamicelectrocardiogramwereimprovedsignificantlybyXinlvkangpill.3.Xinlvkangpilltreatmentofsicksinussyndromefoundnoadversereactionsandhadgoodsecurity.Keywords：SickSinusSyndromeYangdeficiencyofheartandkidneyXinlvkangningpillclinicalresearch3 心律康宁丸治疗病态窦房结综合征（心肾阳虚）临床观察前言病态窦房结综合征(SickSinusSyndroms,SSS)，简称为病窦综合征或病窦，是由于窦房结及其周围组织的器质性病变，引起窦房结起搏功能障碍和窦房结传导障碍，从而产生多种心律失常和多种临床症状的综合征[1-2]。病窦综合征起病隐匿进展缓慢，发病原因尚未完全明确，多见于中老年人，常见于特发性退行性硬化、冠心病、急慢性心肌炎、心肌病及手术后创伤等[3]。其临床表现主要与脏器（心、脑、肾）及组织供血不足有关，严重者可能出现心衰、肾衰或晕厥等；更甚者可会发生阿斯综合征或猝死。现已成为临床上难治的心血管病之一，广受重视。西医对病窦综合征的治疗主要分为药物和非药物治疗。药物治疗主要包括β受体激动剂剂、迷走神经拮抗剂、腺苷拮抗剂等，常用药物主要有沙丁胺醇、异丙肾上腺素、阿托品、氨茶碱等，它们均能够不同程度的改善心率或传导，但因其作用不能持久，远期疗效欠佳，长期应用副作用较大，临床应用较为局限。非药物治疗主要是安装起搏器，但由于存在诸多禁忌症和并发症，加之费用较高不少患者难以接受，且由于其对医疗条件的要求，目前尚难以普及。而基因疗法、细胞疗法等新兴非药物疗法，尚处于实验探索之中。总体看来，西医缺乏有效、安全、经济的治疗方法。中医学没有“病态窦房结综合征”病名称谓，但早在《黄帝内经》中就有关于其临床表现的论述。后世医家根据其临床表现，多将其归于“心悸”、“怔忡”、“厥证”、“迟脉”等病证范畴。中医在诊疗过程中，依据望、闻、问、切四诊合参，以整体观念、辨证论治为主，充分发挥自身优势，在病因病机、辨证治疗方面积累了丰富的经验。其副作用少，花费少，远期疗效好，较西医具有独特的优势，具有很好的研究前景[4]。历代医家对该病的看法均不同。主要病机认识包括气滞血瘀、心肾阳虚、痰浊阻络、阴阳两虚等几个方面。导师李庆海在熟识中医经典的基础上，总结汲取前人的临床经验，提出本虚标实、因虚致实的病机理论，心肾阳虚为本，心脉痹阻为标。治疗方面导师提出以温阳益气，兼以活血祛瘀的治疗法则。并在此思想指导下，结合自己多年的临证经验，创立了心律康宁丸。该药具有益气养心、温肾补阳、活血祛瘀的功效，经临床应用多年，取得了较好的临床效果。本课题,旨在研究心律康宁丸治疗病窦综合征的有效性及安全性，并讨论了心肾阳虚与病态窦房结综合征的内在联系，进而为防治病态窦房结综合征提供新的方法和诊疗思路，为扩展中医药治疗病态窦房结综合征作出了有益探索。4 对象与方法对象与方法1一般资料所有观察的病例均来自河南中医学院第三附属医院和安阳市中医院2015年2月至2016年2月门诊及住院患者，共60例，随机分为治疗组30例对照组30例，采用统一临床观察表进行临床观察。2诊断标准2.1西医诊断标准参照1997年北京地区《病态窦房结综合征座谈会诊断标准》以及2013年出版的《实用内科学》（第14版）拟定。（1）窦性心动过缓：符合窦性心律，P波频率51-59次/分，为轻度窦性心动过缓；P波频率45-50次/分，为中度窦性心动过缓；P波频率＜45次/分，为重度窦性心动过缓。（2）窦房传导阻滞：二度II型，窦性P波不能下传，长P-P间期与短P-P的间期呈倍数关系。（3）窦性停搏：窦性心律，长P-P间期大于1.5秒，不成倍数关系。（4）长心动的间歇后出现室上性心律失常(如阵发性房颤,房扑,交界区性心动过速，房性心动过速等)。（5）24h动态心电图：心率总数<80000次,平均心率<55次/分,最慢心率<40次/分,出现窦性停搏和窦房传导阻滞,窦性心动过缓与室上性心律失常(快速)交替出现。（6）对于可疑病例的患者，阿托品试验阳性:静脉注射阿托品1.5～2mg(0.03mg/kg),观察30分钟,最高窦性心率<90次/分。辨证标准:符合上述任意一项即可诊断。2.2中医诊断标准根据2008版《中医病症诊疗常规》、2002版的《中药新药临床研究指导原则》的有关规定而拟定。主症:心悸，胸闷；次症:头晕目眩耳鸣，气短乏力，畏寒肢冷，胸部刺痛，面色苍白，口唇青紫；舌象脉象:舌质暗或淡胖或有瘀斑；舌苔白滑；脉沉迟或细缓涩或结、代。辨证标准:至少具备一项主症加三项次症，符合舌象、脉象即可诊断。2.3中医证候积分标准（见附录2）5 心律康宁丸治疗病态窦房结综合征（心肾阳虚）临床观察2.4纳入标准（1）符合病窦的西医诊断标准者；（2）符合中医心肾阳虚证辨证标准者；（3）年龄在18-75岁之间，性别不限；（4）入选前1个月内未参加其他药物临床试验研究者；（5）自愿参加试验并签署知情同意书者。2.5排除标准[1]（1）窦房结冲动形成及传导障碍由药物及代谢功能紊乱导致的；（2）妊娠或哺乳期妇女；（3）合并有严重的心脑血管、肝、肾和造血系统等原发性疾病者；（4）精神病患者，已有本试验相关药过敏史者；（5）经诊断证实为慢-快综合征者；（6）治疗期间必须服用与其它抗心律失常药物者。2.6剔除标准：（1）未服用本临床观察中所涵盖的试验药物，无任何记录者；（2）依从性差，不按规定服药，影响疗效或安全性致无法判断者。2.7脱落标准：（1）因为种种原因，疗程未结束而退出试验者；（2）失访或死亡的病例。2.8终止标准：（1）服药期间发生过敏反应或病情加重，凭据医生判断应终止该病例试验，疗程已超2/3者，应记录疗效；（2）服药期间，患者病情变化，或许会发生危险事件，应该终止该病例试验进程，疗程已超2/3者应记录为无效；（3）服药期间，患者自愿退出临床试验研究，研究者可以终止该病例临床试验，疗程已超2/3者，应记录计疗效。2.9不良反应判定标准（1）不良反应出现时间与用药时间相吻合；（2）不良反应难以用其他原因解释；（3）不良反应与本药已明的不良反应相关；（4）不良反应在给药后出现，停药后消失。2.10安全性评价标准1级：用药安全，无不良状况，检查安全性指标未见异常；2级：相对安全，可出现轻度不良反应，无需处理，检查各项安全性指标均6 对象与方法正常；3级：有一定程度的安全性问题，出现中度的不良反应，或检查安全性指标轻度异常，做适当处理后可继续给药；4级：发生严重不良反应或检查安全性指标明显异常。3研究方法3.1分组采用随机、对照的方法，将符合上述纳入标准的病例，按就诊顺序随机分组，采用临床随机数字表按序号编号，分别进入治疗组和对照组。治疗组30例，对照组30例。3.2用药方法对照组：口服硫酸沙丁胺醇片（片剂）2mg×100S，江苏亚邦爱普森药业有限公司，批号：国药准字H32024535。每次4mg，日3次，温开水送服，连续服用8周。治疗组：口服心律康宁丸（红参9g制附子9g桂枝15g麻黄15g红花15g川芎15g麦冬15g），剂型：浓缩水丸。每次6克，日3次，温开水送服，连续服用8周。治疗期间禁止使用其他抗心律失常及影响心率的药物及措施，如若出现严重的不良反应，或者病情加重发生晕厥、阿斯综合征者，应积极抢救治疗，并作为无效病例统计。3.3合并用药观察期间如果患者合并有冠心病、高血压病等其他疾病，为了安全起见，继续服用本药物治疗，具体合并用药信息，如药物名称、用法、用量和用药时间、次数应在研究病例和观察表上作详细记录，以方便总结分析。3.4观测指标3.4.1安全性指标（1）一般体检项目：体温、心率、呼吸、血压的治疗前后检测。（2）血、尿、粪常规化验及肝、肾功能的治疗前后检测。观察并记录用药期间可能会呈现的不良反应，如临床症状、检测指标、严重程度、处理措施等，以准确评价药物的安全性。3.4.2疗效性指标（1）治疗前后症状、体征变化情况（主证、次证情况及舌象、脉象情况）以及中医症候积分。（2）24h动态心电图治疗前后检测,观察心搏总数、平均心率和最慢心率等的变化。7 心律康宁丸治疗病态窦房结综合征（心肾阳虚）临床观察（3）常规心电图检测，治疗前、治疗中第1、4、8周各检查1次，观察静息心率变化。3.5疗效判定标准3.5.1心率疗效判定标准：参照2002年卫生部颁布的《中药新药临床研究指导原则》制定。临床痊愈：24h动态心电图平均心率（窦律）≥60次/分。显效：24h动态心电图平均心率(窦律)比治疗前提高≥10次/分。有效：24h动态心电图平均心率(窦律)比治疗前提高≥5次/分。无效：心率指标无改善。3.5.2中医证候判定标准采用尼莫地平法：疗效指数n=[(治疗前积分一治疗后积分)÷治疗前积分]×100%临床痊愈：临床症状、体征基本消失，总积分减少n≥90%。显效：临床症状、体征大部分消失或明显减轻，积分改善70%≤n＜90%。有效：临床症状、体征较治疗前稍减轻，积分改善30%≤n＜70%。无效：临床症状、体征无好转，积分改善n＜30%。4统计学方法采用SPSS19.0统计软件进行数据处理，本研究符合正态分布的计量资料采用均数±标准差(x±s)表示；符合正态分布且方差齐的组内资料比较采用配对t检验，组间资料比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料和等级分类计数资料采用秩和检验；不符合正态分布的计量资料采用中位值±四分位距（M2±Q）表示；计数资料用频数和构成比描述，比较用χ检验；假设检验均采用双侧检验，显著水准设为0.05。8 结果结果1病例纳入与完成情况两组退出率比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。表1两组病例完成情况分析入完成脱落剔除完成比例组别组脱落比例（％）数数数（％）数治疗组30291096.663.34对照组30282093.336.67总计60573095.005.00对照组，一受试者放弃药物治疗，于2015年2月22日自行要求退出试验；另一受试者因担心药物疗效，服药两次后于2015年12月2日自行要求退出试验。治疗组一受试者服药三次后，拒绝继续参加试验，于2015年11月12日自行要求退出试验。2基线资料分析2.1两组患者治疗前年龄、性别、合并症比较两组患者在治疗前，年龄、性别、合并症比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表2-3。表2治疗前两组患者年龄比较（x±s）组别nx±sT值P值治疗组2964.27±5.130.1330.895对照组2864.46±5.58表3治疗前两组患者性别、合并症比较性别合并疾病组别n男女有无（%）（%）（%）（%）1613722治疗组29（55.2）（44.8）（24.1）（75.9）1414721对照组28（50.0）（50.0）（25.0）（75.0）2χ值0.1530.006P值0.7931.0002.2两组患者治疗前基础生命体征情况两组患者在治疗前，基础生命体征比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有9 心律康宁丸治疗病态窦房结综合征（心肾阳虚）临床观察可比性，见表4。表4治疗前两组患者基础生命体征的比较（x±s）体温呼吸脉搏组别n收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)(℃)(次/分)(次/分)治疗组2936.54±0.1918.44±0.6842.24±1.09124.20±11.1279.37±5.00对照组2836.47±0.1918.96±2.0641.82±0.81124.32±12.7780.28±4.55T值1.4011.276-1.6390.0360.715P值0.1670.2070.1070.9710.4783疗效性指标分析3.1常规心电图检查比较两组患者治疗前常规心电图静息心率比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。两组患者治疗后较治疗前均有显著差异，治疗组治疗后较对照组治疗后差异具有显著性（P＜0.05），见表5。表5两组患者治疗前后常规心电图静息心率变化比较（M±Q，次/分）组别n治疗前治疗后Z值P值治疗组2940.00±1.5055.00±2.50-6.5870.000对照组2840.00±2.0053.00±3.75-6.4610.000Z值-0.430-2.515P值0.6670.0123.224小时动态心电图检查比较两组患者治疗前24小时动态心电图比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。两组患者治疗后24小时动态心电图较治疗前均有显著改善，治疗后治疗组在总心搏数、平均心率、最慢心率、窦性停搏、窦房传导阻滞较对照组差异具有显著性（P＜0.05），见表6-10。表6两组患者治疗前后动态心电图平均心率比较（M±Q，次/分）组别n治疗前治疗后Z值P值治疗组2947.00±1.5055.00±2.00-6.5740.000对照组2846.00±2.7554.00±4.75-6.4600.000Z值-1.298-2.453P值0.1940.01410 结果表7两组患者治疗前后动态心电图总心搏数比较（M±Q，次/天）组别n治疗前治疗后Z值P值69179.00±80111.00±治疗组29-6.5400.0001516.001304.0069000.00±79400.00±对照组28-6.4620.0001197.002708.75Z值-0184-2.427P值0.8540.015表8两组患者治疗前后动态心电图最慢心率比较（M±Q，次/分）组别n治疗前治疗后Z值P值治疗组2930.00±1.0041.00±1.00-6.6360.000对照组2830.00±2.0039.00±1.75-6.4770.000Z值-0.538-2.268P值0.5910.023表9两组患者治疗前后动态心电图窦性停搏比较（M±Q，次/天）组别n治疗前治疗后Z值P值治疗组131620.00±112.5030.00±185.00-4.2360.000对照组141615.50±122.25311.00±139.00-3.0120.003Z值-1.327-3.204P值0.1850.001表10两组患者治疗前后动态心电图窦房传导比较（M±Q，二度Ⅱ型，次/天）组别n治疗前治疗后Z值P值治疗组9806.50±100.00±170.00-2.9660.003对照组8814.00±310.00±564.50-3.1580.002Z值-0.145-2.606P值0.8850.00911 心律康宁丸治疗病态窦房结综合征（心肾阳虚）临床观察3.3中医临床证候积分比较两组患者治疗前后比较，中医临床证候积分除个别次症指标无意义外，其它较治疗前均有显著改善，治疗后治疗组较对照组差异具有显著性（P＜0.05），见表11-16。表11中医临床证候总积分（M±Q）组别n治疗前治疗后Z值P值治疗组2923.00±2.508.00±7.50-6.5710.000对照组2823.00±5.009.50±13.50-5.0420.000Z值-0.800-2.781P值0.4230.005表12中医临床证候积分—胸闷/心悸（M±Q）组别n胸闷心悸治疗前治疗后治疗前治疗后治疗294.00±2.002.00±2.006.00±0.002.00±0.00组对照286.00±2.002.00±2.006.00±2.002.00±2.00组Z值-1.190-2.157-0.685-2.250P值0.2340.0310.4930.024表13中医临床证候积分—舌象/脉象（M±Q）组别n舌象脉象治疗前治疗后治疗前治疗后治疗组291.00±0.000.00±1.001.00±0.001.00±1.00对照组281.00±0.001.00±1.001.00±0.001.00±0.00Z值-1.452-2.498-0.000-2.498P值0.1460.0131.0000.01312 结果表14中医临床证候积分—胸部刺痛/气短乏力（M±Q）组别n胸部刺痛气短乏力治疗前治疗后治疗前治疗后治疗组292.00±0.000.00±1.002.00±1.000.00±1.50对照组282.00±1.001.00±1.002.50±1.001.00±1.00Z值-0.837-1.727-1.113-2.151P值0.4030.0840.2660.031表15中医临床证候积分—畏寒肢冷/面色苍白（M±Q）组别n畏寒肢冷面色苍白治疗前治疗后治疗前治疗后治疗292.00±1.001.00±1.002.00±0.000.00±1.00组对照282.00±0.001.00±1.002.00±1.001.00±1.75组Z值-0.019-2.200-1.770-2.181P值0.9850.0280.0770.029表16中医临床证候积分—口唇紫暗/头晕耳鸣（M±Q）组别n口唇紫暗头晕耳鸣治疗前治疗后治疗前治疗后治疗292.00±1.000.00±1.001.00±1.500.00±1.00组对照281.00±1.001.00±1.001.00±2.000.00±1.75组Z值-0.813-1.674-0.375-1.205P值0.4160.0940.7080.22813 心律康宁丸治疗病态窦房结综合征（心肾阳虚）临床观察表17两组患者治疗前后血常规结果比较（x±s）时间组别n血常规治疗前治疗后T值P值RBC4.21±0.254.24±0.31-0.8960.392治WBC6.03±0.946.08±1.03-1.5790.126疗29Hb132.68±132.55±组0.5710.5737.517.44PLT185.0±185.0±-0.3040.76424.7124.63RBC4.20±0.244.24±0.31-0.6670.510对WBC6.03±0.946.08±1.03-0.8620.396照28Hb132.68±132.55±-0.2320.819组7.517.44PLT185.0±185.0±0.4150.68224.7124.63表18两组患者治疗前后肝肾功能结果比较（x±s）时间组别n肝肾治疗前治疗后T值P值功能ALT21.59±6.9421.34±6.960.9940.329治AST23.93±6.6824.22±6.25-1.3460.189疗29组BUN4.46±0.874.47±0.84-0.4650.646Cr75.31±12.4775.34±12.74-0.1710.865ALT18.38±8.0718.62±8.16-1.2350.227对AST20.75±6.6120.43±6.421.6430.112照BUN4.22±0.944.20±0.941.0300.312组28Cr73.07±17.0373.28±16.80-0.9230.36414 结果4疗效情况分析治疗组显效率为48.28%，有效率为41.38%，无效率为10.34%，总有效率为86.21%。对照组显效率为28.57%，有效率为39.29%，无效率为32.14%，总有效率为67.86%。治疗组与对照组治疗后疗效比较分析，差异具有显著性（P＜0.05）。组别显效有效无效Z值P值治疗组14123-2.0130.044对照组8119通过观察对比分析，两组患者治疗后的常规心电图、24小时动态心电图指标和中医临床证候积分，治疗组较对照组差异具有显著性（P＜0.05）。说明了本研究达到预期目的，心律康宁丸能显著缓解病窦（心肾阳虚）患者的临床症状，能显著升高患者的心率及改善心脏传导功能。实验过程中未发现不良反应及毒副作用，证明心律康宁丸治疗病态窦房结综合征（心肾阳虚）具有良好的安全性。5安全性指标评价根据两组患者治疗前后检测的安全性指标：血、尿、粪常规和肝肾功能，治疗前与治疗后比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表17-18。15 心律康宁丸治疗病态窦房结综合征（心肾阳虚）临床观察理论探讨1西医对病态窦房结综合征的认识病窦属于临床疑难病症，各个年龄阶段均可发病，但老年人多见，发病的平［5-6］均年龄约为68岁，65岁以上人群发病率约为l/100，无性别差异。其病因多种多样，如退行性变、缺血性疾病、基因突变、淀粉样变性、炎症等等[7-15]。发病机制目前尚不明确，近代十几年研究主要为以下三个方面[16-20]：（1）窦房结起搏细胞离子通道数的改变，及其表达、分布异常；（2）缝隙连接蛋白Cx表达异常造成其传导障碍；（3）结缔组织成分如淀粉样物质等沉积所造成的心脏传导系统结构重塑。病窦的诊断主要基于心电图表现，患者的心电图特征主要有窦性心动过缓（心率＜50次/分）、窦性停搏、窦房传导阻滞，可出现双结病，可伴有阵发性心房颤动或扑动，或室上性心动过速。病窦的药物治疗一般是増加心率，改善患者症状，满足患者正常生理状态的需要为主，并积极治疗原发病如心肌病、冠心病等。常用的药物主要有迷走神经拮抗剂（如阿托品)和β受体激动剂（如异丙肾上腺素），还包括腺苷拮抗剂（如氨茶碱、心先安）等。应避免服用降低心率的药物，如胺碘酮、地高辛、异搏定等。目前尚无根治药物，严重的病者需要植入永久性心脏起搏器。调查结果显示：在2002-2005年，全国临床应用心脏起搏器中，病窦患者占置入永久性的心脏起搏器的50.1％-52.0％[21]。2009年，美国植入永久性心脏起搏器共235567例，病窦患者占50%[22]。由于心脏起搏器寿命一般在7年左右[23]，且存在禁忌症和并发症，普及有困难。近几年，在细胞生物学和分子生物学领域内，医学界越来越重视心脏生物起搏的研究。不过，目前尚未有运用于临床的报道。总之，西医目前尚缺乏有效的治疗方法。生物起搏应用于临床，还处于试验阶段。寻找有效的药物治疗，是亟待需要解决的难题。2中医对病态窦房结综合征的认识病窦在中医中归属于“心悸”、“脉迟证”、“脉结代”“胸痹”、“眩晕”“寒厥”等病证的范畴。有关于迟脉的论述，古代文献多有记载：《内经•平人气象论》中“人一呼脉动，一吸脉一动，曰少气”，《难经》中“一息二至之曰损”，《脉经》中“一息三至，去来极慢”，《濒湖脉学》中“脉来三至号为迟”，《医宗金鉴》中“三至为迟”。《伤寒杂病论》中首称心悸为“心下悸”、“心动悸”等。心痛，其临床表现最早见于《黄帝内经》，有“卒心痛”、“厥心痛”等之称。关于“胸痹”的治法治则正式在《金匮要略》中论述。关于眩晕、厥证，二者在《内经》中均有所记载。16 理论探讨由于各医家治病经验不同，在临床上，对病窦的分型，并没达成共识。姜燕、吴先奇等[24]认为病窦的发展过程复杂且多变，首先是大气下陷所致，进一步可发展为心肾阳衰、痰浊血瘀。孙建芝教授[25]认为该病的病位明确在心，其病机为阳损及阴，由心肾阳虚，导致阳不足而损及肾阴，进而发展为阴阳两虚；同时亦损及脾阳，而致脾失健运。从而将本病分为：心阳气虚证、心脾阳虚证、心肾阳虚证、阴阳两虚证四证。日本学者上田庆二氏[26]通过研究老年阳虚患者的窦房结及结间束细胞在结构上的变化，证明了在发病学上，老年人心肾阳虚与心动过缓，窦房结冲动形成及传导障碍有密切的关系，阳虚者容易出现心肌组织细胞变性、纤维化，这是缓慢性心律失常发生的基础。因此，心率的快慢和脉象的运行变化直接受心肾阳气虚实的影响。综上论述，本病的本质而在于心肾阳之不足。由于病机认识不同，故而临床用方各异。有用经方的，有在经方基础上化裁而成的，有依据自己经验组方的，多以温阳益气、活血化瘀、温化痰浊寒湿多见。李秋风等[27]给以桂枝甘草龙骨牡蛎汤治疗病窦32例，并随症加减。总有效率为87．5％。朱崇华等[28]用麻黄附子细辛汤加减治疗病窦30例，总的有效率为73．3％。张氏[29]以制附子、细辛、麦门冬、桂枝、人参等制成病窦复丸，治疗缓慢性心律失常52例，其中病窦34例，有效20例，总有效率84%。综合各家的经验，中医治疗病窦已显现的优势有[30]：（1）从根本上增强患者体质，改善患者生活质量，使患者寿命延长；（2）多无不良反应及毒副作用；（3）能够有效调理安装起搏器后的生存状态；（4）远期疗效好，费用低，风险小。但仍存在一些不尽人意之处[31]：（1）缺乏规范的辩证标准，缺乏可行的统一的治疗标准；（2）缺乏严谨的药理学支持。目前，病窦的中医治疗仍以观察临床疗效为主，具有较多的不可控的干扰因素，说服力较弱。因此，今后在病窦的辨证治疗中，如何使中医药更加科学化、规范化，如何使中医组方更加合理化，以及如何与西医治疗有机结合，是我们急需要解决的问题。3课题立论依据3.1导师思想中医认为，心主血脉，为五脏六腑之大主，肾藏精，为先天之本，内蕴元阴元阳，故称为水火之宅。五脏六腑功能活动依赖于肾阴肾阳的温煦濡润。心居上为阳属火，为手少阴，肾居下为阴属水，为足少阴，二者在生理上的联系，主要为心肾相交。肾水依赖于心火下降而不寒；心火依赖于肾水上济而不亢，如此可称为“水火既济"，《慎斋遗书》说：“心肾相交，全凭升降。而心气之降，由于肾气之升；肾气之升，又因心气之降”。心藏神，肾藏精，精化气生神，为气、神之根，神驭气统精，为精气之主，如此称为精神互用；心为君火，肾为相火，命火秘藏，禀命守位，则心阳充足；心阳充盛，则相火潜藏守位。此称为君相安位。17 心律康宁丸治疗病态窦房结综合征（心肾阳虚）临床观察机体的生命活动依赖于心肾之间水火、精神、阴阳的动态平衡，而此基础则为心肾相交。导师李庆海在汲取各医家经验的基础上，结合自己多年的临证经验提出，本病病位在心，病本在肾。心阳不足，无力鼓动气血是导致脉来迟缓的主要病机。然心本乎肾，肾阳为诸阳之本，心肾关系密切，肾阳虚衰常导致心阳亏虚。肾阳衰微无以蒸化，进而不能温煦心脏，心阳不足，搏动无力，脉行迟滞，故形成本病。日久心阳虚衰，进一步累及于肾，致肾阳不足，而加重病情。导师认为本病的形成，多由于劳逸失调、饮食失当、情志不遂、外感毒邪，素体虚弱，房事过度欲竭其精，而致命门火衰，肾阳不足，不能温养心脉，气血运行无力，以致五脏六腑形体官窍失去濡养而成。本病日久，血行迟滞，从而导致血瘀寒凝,阳虚无以不运化水湿，凝聚而成痰。痰瘀之症，又可作为病理因素，加重心肾之阳气不足，进而加重患者的病情。因此，在心肾阳虚的基础之上，多呈现挟痰、挟瘀、痰瘀互结之象。故导师认为本病的主要病机为心肾阳虚为本，痰瘀互结、心脉痹阻为标，属本虚夹实之证。心肾阳虚可导致胸闷心悸、气短乏力、体寒肢冷、面色淡白、脉迟滞等症。痰瘀互结，心脉阻塞故可出现胸痛刺痛、唇甲紫绀、头晕耳鸣等症。导师依据此病机认识，确立了益气温补心肾、活血祛瘀的治疗法则，并根据多年临床经验与实践，研制出了治疗本病的中药制剂心律康宁丸（红参、制附子、麻黄、川芎、麦冬、红花、桂枝），临床应用多年，疗效颇为显著。3.2方药分析方中制附子味辛甘，大热，主入心、脾、肾经，具有回阳救逆，温肾补火之功，为“回阳救逆第一要药”；《本草经读》谓“火性迅速，无处不到”，《本草经疏》谓“附子之性走而不守，入补气药则温中，入补血药则强阴，并能搜逐风湿，为百病之长”，《医宗金鉴》谓“补后天之气无如人参，补先天之气尤如附子”，《医学正传》谓“附子禀雄壮之质，有斩关夺将之气，能补气药行十二经，追散失之元阳；引补血药入血分，以养不足之真阴；引发散药走腠理，以逐在表之寒湿；引温暖药达下焦，去在里之冷湿”。红参味甘、微苦，性温，归心、脾、肺经，有大补元气，复脉固脱之功效；《神农本草经》谓“主补五脏，安神、定魂魄，止惊悸，除邪气，明目、开心、益智”，《本草新编》谓“乃补气之圣药，活人之灵苗也。能入五脏六腑，无经不到”。二者合用，通脉益气、温心肾之阳共为君药。麻黄具辛温之气，走窜通达之力强；《日华子本草》谓“通九窍，调血脉”，《本草经解》谓“麻黄苦入心，心主血，温散寒，寒散血活”《本草乘雅》谓“合辅心王，宣扬火令者也”。桂枝辛、甘，性温，主入心、肺之经，具温经通脉，助阳化气之功；《名医别录》谓“主心痛，温筋通脉”，《珍珠囊》谓“补劳伤，通九窍，暖水18 理论探讨脏”。红花味辛，性温，入心、肝经，活血止痛，祛瘀痛经；《本草经疏》谓“红花禀地与火之气，阴中之阳，故入心。为肝经血分药也。入酒良，乃行血之要药”，《本草求真》谓“色红入心，为通瘀活血要剂”。川芎辛温，入心包、肝、胆经，具行气活血止通之功；《日华子本草》谓“调众脉，破疗结宿血，养心血”，《本草备要》谓“乃血中气药，助清阳而开诸郁”。四者合用，共同发挥活血通脉，温经散寒之功而为臣药。麦冬味甘微寒，滋阴生津养心为佐，其作用一则取其甘寒之性，以制约参、附、麻桂之辛燥；二则取阴阳互根，孤阳不长之理，“善补阳者必于阴中求阳，则阳得阴助而生化无穷”，参、附、麻桂辛温之药，配以麦冬甘寒之气，更能施展诸药温补心肾阳气之功。诸药合用，相辅相成，共奏温心肾之阳、祛瘀血、利心脉之功。现代药理学研究证明：附子具有强心提高心率、保护心肌细胞、抗心律失常的作用[32]。其有效成份去甲乌药碱可增强窦房结的自律性，加快窦房、房室之间的传导，减短窦房结恢复校正以及窦房传导的时间，加速窦房结固有心率，进而使窦性静止、窦房阻滞消失，从而发挥其抗心动过缓性心律失常的作用[33]。人参具有控制心律失常、抑制心肌细胞凋亡、改善心肌缺血和心功能、促进心率等作用[34]。麻黄具有类似肾上腺素的作用，可使心率加快、血压升高，产生的作用和缓而持久[35]。麻黄附子合用，具有增强窦房结功能，加快心脏传导，从而使心率提高[36]。桂枝有扩张血管、抑制血小板聚集、抗惊厥等作用，对窦性心动过缓有明显的改善作用，其蒸馏液(1.5mL/L)可以改善心功能，如加速心率、改善左室功能指数及增强心室收缩速率[37]。川芎具有改善冠状动脉血液循环、抗血小板聚集、抑制动脉粥样硬化、抗心肌炎的作用[35]。红花具有兴奋心脏，使血管扩张，进而促进微循环改善的作用；红花黄色素可使冠状动脉血流量增加，从而缓解心肌缺血，提高心肌中高能磷酸化合物含量，使心肌细胞膜电位受到保护[38-40]。麦冬具有缓解心肌缺氧，抗心肌缺血，正性肌力，从而发挥控制心律失常作用[41]。4疗效分析本课题主要观察心律康宁丸治疗病窦（心肾阳虚）的临床疗效与安全性，并与硫酸沙丁胺醇进行比较。从以下两个方面进行分析：<一>中医证候。与治疗前相比，治疗后两组的中医证候积分值均有明显改变，表明两组均能改善患者临床症状，但治疗组的中医证候积分比对照组差异具有显著性（P＜0.05）；中医证候积分疗效判定比较，对照组显效率28.57%，有效率39.29%，总有效率66.86%，治疗组显效率为48.28%，有效率为41.38%，无效率为10.34%，总有效率为86.21%，两组间均有显著性差异，表明治疗组和对照组均能改善患者临床症状，但治疗组较对照组疗效更好。<二>心电图。通过24小时动态心电图和常规心电图静息心率进行观察。治19 心律康宁丸治疗病态窦房结综合征（心肾阳虚）临床观察疗组和对照组的治疗后疗效比较：24小时总心搏数：Z=-2.427,P=0.015(P＜0.05)；平均心率：Z=-2.453,P=0.014(P＜0.05)，最慢心率：Z=-2.268,P=0.023(P＜0.05)；静息心率：Z=-2.515,P=0.012(P＜0.05)。通过以上数据可以看出，治疗组在24小时心率总数、平均心率、最慢心率、静息心率，均比对照组有明显改善。治疗期间，心律康宁丸没有发生不良反应，且治疗前后检查患者的血常规、肝功、肾功，无明显的差异，具有良好的安全性。综上所述，心律康宁丸治疗病窦综合征（心肾阳虚型）既有效又安全，临床值得广泛推广。5心律康宁丸作用机制探讨附子通过增强大鼠心肌Na-K-ATP酶活性，升高大鼠心肌cAMP含量，升高心肌PKA含量，明显提高缓慢性心律失常大鼠心率[42]。麻黄碱是一种拟交感血管活性药物,能激动α和β两种受体,使神经末梢释放儿茶酚胺,其正性肌力作用和正性频率作用使外周血管收缩,加快心率,心输出量增加,血压升高[43]。桂皮油可扩张血管，调节血液循环[44]。人参皂苷Rb1既能阻滞钙通道，又对钾离子通道也有一定的阻滞效果，是一种多离子通道阻滞剂，人参发挥抗心律失常的作用一定程度上依赖于人参皂苷对离子通道的调节[45-46]。川芎的有效成分之一阿魏酸,具有改善血液循环抗凝血并能抑制血小板聚集,有明显的抗血栓作用[47]。红花总黄素能抑制缺血再灌注过程中心肌组织Na-K-ATP酶活性和增加心肌环磷酸腺苷含量,提高心肌细胞内的Ca2+浓度而发挥正性肌力作用[48]。麦冬总皂苷具有保护缺血心肌作用，与保护心肌超氧化物歧化酶活性、减少脂质过氧化损害及改善心肌代谢有关[49]。中医药在病窦的治疗中有着多途径、多环节、多靶点的特点。结合中医药现代研究进展和前期的临床研究，初步认为心律康宁丸作用的机制可能有：①调节离子通道；②增加酶活性；③抗血小板聚集、抗血栓形成。6不足与展望本研究证实心律康宁丸治疗病窦（心肾阳虚）有确切的疗效，且未见安全隐患，下一步值得更深入的研究。由于存在种种条件的限制，该研究尚有许多不足的地方。例如，由于存在地域限制，选取样本量较少，远期疗效未观察。由于科研条件有限，丸剂中含有的具体有效成分无法测定和分离，药理毒理方面的试验未做。希望今后能把现代化药物技术手段运用于研究中，分离测定其中有效成分，打破地域限制，纳入更多其他地区符合标准的病例，扩大观察区域，延长观察时间，使本药物的疗效可信性进一步提高。20 结论结论本研究通过临床观察，统计分析得出如下结论：1、心律康宁丸治疗病窦（心肾阳虚）的患者疗效确切，可明显改善患者的心悸、胸闷等临床症状。2、心律康宁丸可明显提高病窦患者24小时心率总数及平均心率和最慢心律。3、心律康宁丸治疗病窦（心肾阳虚）未发现不良反应，具有良好的安全性。本研究证实了心律康宁丸治疗病窦的有效性及安全性，临床上具有一定的推广价值。同时，由于各种条件的限制，该研究存在许多不足和需要改变的地方。在以后的相关研究中，继续补充完善资料。21 心律康宁丸治疗病态窦房结综合征（心肾阳虚）临床观察致谢光阴似箭，岁月如梭！从入学的那一刻，到现在站在毕业的门槛上，心中感慨万千。三年来，得到了老师无私的关爱，得到了师兄师姐、师弟师妹无私的支持，得到了同学朋友们无私的帮助，值此论文完成之际，向所有关爱、帮助我的人们表示最衷心的感谢和最美好的祝愿！首先，要特别感谢导师李庆海教授，导师渊博的学识,严谨的治学态度,高尚的医德，平易近人的人格魅力，三年来时时刻刻影响着我。本课题从选题到研究均得到导师的悉心指导，研究过程中导师多次询问进程，为我解疑答惑，帮助我完善研究思路。导师对我的教诲，我将永远铭记在心。在此，我向导师李庆海教授表示深深的感谢与祝福！感谢心内科所有老师的帮助，特别感谢周立华老师、范立华老师等对我论文大力的指导和改正。感谢安阳市中医院心内科老师提供的帮组。最后，感谢父母的养育之恩，在我的求学生涯中，父母给以无微不至的关怀和照顾，在此向他们表示最崇高的敬意。22 参考文献参考文献[1]吴恩亭.心先安加中药治疗病态窦房结综合征临床研究[J].国际医药卫生导报,2005,11（14）:118.[2]张晶,刘竹,姜志.病态窦房结综合征56例心电图分析[J].首都食品与医药,2015,5（15）:42．[3]林楠.温阳益气养心法治疗病态窦房结综合征临床观察[J].中医药学刊,2006,24（9）:1766．[4]程飞,张军.病态窦房结综合征中医证治概况[J].中国中医急症,2011,20(7):1124.[5]LamasGA,LeeK,SweeneyM,eta1.Themodeselectiontrial(MOST)insinusnodedysfunction:design,rationale,andbase—linecharacteristicsofthefirst1000patients[J].AmHeart,2000,14(10):541-551．[6]AdanV,CrownLA.Diagnosisandtreatmentofsicksinussyn—drome[J].AmFamPhysician,2003,6(7):1725—1732．[7]NathanRD.Twoelectmphysiologicalydistincttypesofculturedpacemakercellsfromrabbitsinoatrialnode[J].AmPbysiol,1986.250(22):325-329.[8]张喜,张传林,李西琳,等.胚胎心肌祖细胞诱导分化心脏起搏细胞的实验[J].解剖学杂志,2007,30（4）:404.[9]TaylorAR.AfastNa/Ca-basedactionpotentialinamarinediatom[J].PIOne,2009,4(3):4966.[10]LianJ,MttssingD.Heartrh`hmandcardiacpacing:Anintegrateddual.chamberheratandpacermodel[J].AnnBiomedEng,2009,37(1):64-81.[11]YemL,ReddyPC.Effectsofelectromagneticinterferenceonimplantedcardiacdeviesandtheirmanagement[J].CardionRev,2007,15(6):304-309.[12]BarbutiA,DifraneescoD.Controlofcardiacrateby“funny”channelsinhealthanddisease[J].AnnNYAcadSci,2008,11(23):213-223.[13]DiFracesscoD.Thepacemakercurrent(If)PlaysanimportantroleinergulatingSAnodepacemakeractivity[J].CardiovascRes,1995,30(2):307-308.[14]ZazaA.RobinsonRB.DiFrancescoD.BasalresponseoftlleL.TypeCaandhyperpolarizedactivatedcurrentstoautonomicagentsintherabbitS.Anode[J].JPhysiol,1996,49(1):347-350.[15]ShiW,WymoreR.YuH,etal.DistributionandprevalenceofHCNmRNAexpressiongincaldiactiue[J].CimRes,1999,85(1):1-6.23 心律康宁丸治疗病态窦房结综合征（心肾阳虚）临床观察[16]BarbutiA.CrespiA.CapilupoD,etal.Moleeularcompositionandfunctionpropertiesoff-charmelsjnmurineembryonic[J].JMolCellCardiol,2009,46(3):343-351.[17]张倩,宋治远,仝识非.线粒体KATP通道开放剂与缺氧预适应对乳鼠窦房结细胞起搏离子流作用的比较[J].中国病理生理杂志,2006,22(10):1909-1912.[18]GaussR,ScifertR,KauppUB.Molecularindentficationofahyperpolarization-activatedinSeaurchinsperm[J].Nature,1998,393:583.[19]GlossB,TrostS,BluhmW,etal.CardiacionchannelerpressionandcontractilefunctioninmicewitlIdeletionofthyroidhormonereceptorof.orB[J].Endocrinology,2001,142:544.[20]DobrzynskiH.BoyettMR,AndersonRH.Newinsightsintopacemakeractivity:promotingunderstandingofsicksinussyndrome[J].Circulation,2007,115(14):1921-1932.[21]吴印生.病态窦房结综合征的经典与现代观点[J].临床心血管病杂志,2009,25(3):238．[22]MondHG,ProclemerA.Theworldsurveyofcardiacpacingandimplantablecardioverter-defibrillators:calendaryear2009-aWorldSocietyofArrhythmia’sproject[J].PacingClinElectrophysiol,2011,34(8):1013-1027.[23]HauserRG,HayesDL,KallinenLM,etal.Clinicalexperiencewithpacemakerpulsegeneratorsandtransvenousleads:an8-yearprospectivemulticenterstudy[J].HeartRhythm,2007,4(2):154-160.[24]姜燕,吴先奇,等.病态窦房结综合征中医病机探讨[J].中医研究,2001,14（5）:2-3.[25]王振涛,韩丽华,朱明军,等.孙建芝教授辨治病态窦房结综合征经验[J].中华中医药杂志,2007,(9):616-617．[26]上田庆二.综合临床（日）.1984,33(3):812.[27]李秋凤,蔡良章,王守富.桂枝甘草龙骨牡蛎汤加减治疗病态窭房结综合征32例[J].中医研究,2008,(7):40～41．[28]朱崇华,周安豫.麻黄附子细辛汤治疗病态窭房结综合征30[J].中医研究,2005,(5):48～49．[29]张氏.病窦复丸治疗缓慢性心律失常52例临床观察［J］.中国中西医结合杂志,2002,22(1):67.[30]曹守沛.中医药治疗病态窦房结综合征的临床研究评析[J].实用中医内科杂志,2003,17（1）:10．24 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心律康宁丸治疗病态窦房结综合征（心肾阳虚）临床观察[49]于晓文,杜鸿志.麦冬皂苷药理作用研究进展[J].药学进展,2014,38(4):280.26 附录附录1文献综述浅谈病态窦房结综合征的研究现状病态窦房结综合征属缓慢型心律失常，是临床中常见的疾病，又是心血管病学最活跃的领域之一，已严重影响人类健康及生活质量。据统计，我国每年约有54万人因心脏性猝死而死，心律失常是其最主要的原因，但并没有引起人们足够的认识。多数人对心律失常不够重视并且不去治疗，因此对该病的预防和诊治，是我国目前存在的主要问题。因此，如何及时正确地预防、诊断和治疗心律失常是临床各科医师在日常医疗工作中经常面临的问题，亦是当前医学领域中研究的热点之一。病态窦房结综合征(SickSinusSyndroms，SSS)，简称病窦综合征或病窦，是由于窦房结及其周围组织的器质性病变，引起窦房结起搏功能和窦房结传导障碍，从而产生多种心律失常和多种临床症状的综合征。老年人为高发人群，冠心病、特发性退行性硬化、心肌病、急慢性炎症等多为发作因素。病窦在成人中属于内科常见又难治的疾病，已引起临床上广泛的重视，随着科学技术的进步，对其研究方法越来越多，不久的将来，或有突破。现将对本病的临床研究概述如下。1中医对病窦的研究概况1.1病名中医学并没有病窦综合征病名，但是依据其临床表现如心悸、胸痛、乏力、头晕、脉迟等，可将本病归属于“心悸”、“脉迟证”、“胸痹”、“厥证”、“眩晕”等病证的范畴。关于迟脉，《内经•平人气象论》中记载“人一呼脉动，一吸脉一动，曰少气”，《难经》亦有“一息二至之曰损”的记载，《脉经》中提出：“呼吸三至，去来极迟”，《濒湖脉学》中提出：“迟脉一息至惟三”，《景岳全书》中提出：“不及四至者皆是也”。《医宗金鉴》中提出：“三至为迟”。《伤寒杂病论》首次称心悸为“心动悸”、“心下悸”等。《内经》中对心悸、惊悸的临床表现却有明确记载，如《素问•平人气象论》中曰：“脉绝不至死，乍疏乍数曰死”，《素问•三部九候论》中曰：“叁伍不调者病”。关于心痛的临床表现，最早出现于《黄帝内经》。《灵枢•五邪》篇指出：“邪在心，则病心痛”。《灵枢•厥病》指出“真心痛，手足青至节，心痛甚，旦发夕死，夕发旦死”。关于“胸痹”的治法治则正式在《金匮要略》中27 心律康宁丸治疗病态窦房结综合征（心肾阳虚）临床观察论述。此外，关于眩晕、厥证，二者均在《内经》中有所记载，如《素问•大齐论》中“暴厥者，不知人与言”，《内经•海论》则提出了“胫酸眩冒”，责其原因为“髓海不足”。1.2病因病机1.2.1古代医家对本病病因病机的认识古代医家多从“心悸”、“迟脉”、“胸痹”、“厥证”等病证范畴中辨证论治，对于病机，早有描述，如《素问•平人气象论》曰：“病属寒，脉多迟”。《千金方》：“迟紧为寒，迟而涩，中寒有症结，迟而缓者有寒”。《金匮要略》曰：“寸口脉迟而涩，迟则为寒，涩为血不足”，“阳微阴弦，即胸痹心痛”。《濒湖脉学》曰：“有力而迟为冷痛，迟而无力定虚寒"。《古今医统》曰：“迟实为疼，迟虚寒滞”。李中梓在《诊家正眼》中提出：“迟为血滞，亦主精伤"。综上所述，病窦的病机主要有阳虚、痰瘀、气滞、寒湿等。1.2.3现代医家对本病病因病机的认识[1]［2］[3]杨晓光、郑春雷、任建丽认为多由心、脾、肾阳虚衰，同时夹有寒湿、[4]血瘀、痰凝之邪，阳气无以温煦气血，脉行迟滞所致。李氏等认为本病的发生，老年人多见，因其年老体弱、阳气不足或久病不愈而阳气虚衰，心气无以鼓动气［5］血所致。张丽灵等认为病窦的病机多为虚实夹杂，虚就是指脏腑气血、阴阳亏虚，以心、肾为主涉及脾脏；实多指瘀血、痰浊、寒湿之邪。其病初则为气虚或阳虚，后则可呈现阴虚，气为血之帅，心气无以推动血脉运行，故出现瘀血凝滞，［6］痰浊壅塞之实邪。郑氏认为本病虽有心、肾虚损，但其病机主要为痰湿内阻，治疗时应先化湿理气治其标，气机宣畅则气血畅达。1.3辨证论治1.3.1分型由于各医家治病经验不同，在临床上，对病窦的分型，并没达成一致见解。[7][8]孙建芝、孙长友辨证分为：心脾肾阳虚证、阴阳两虚证、气血瘀滞型、痰瘀[9]寒湿型等。祝兴超将本病分为六型：心阳不振型、脾阳亏虚型、肾阳虚衰型、[10]心脉瘀阻型、痰浊阻络型、阴阳两虚型。姜燕、吴先奇等认为首先是大气下陷[11][12]所致，进一步可发展为心肾阳衰、痰浊血瘀。陈邦芝、李辰佳将SSS分为：心阳气亏虚型、心阴血不足型、阴阳离散型、肝气郁滞型、瘀血阻络型、痰浊壅[13][14]塞上扰心神等。张氏等、高洪生将其分为心脉痹阻型、气阴两虚型、气血瘀滞型、心肾阳虚型、痰湿阻滞型。1.3.2方药应用［15］张氏以制附子、细辛、桂枝、人参、三七、炙甘草、麦冬等制成病窦复［16］丸，治疗病窦34例，有效20例，总有效率84%。梁氏用人参、制附子、桂枝、28 附录麦冬、丹参、淫羊藿等制成病窦转复汤，治疗病窦55例，总有效率为81.8%。魏［17］氏以人参10g，黄芪20g，麻黄10g，桂枝12g，细辛6g，菖蒲10g，延胡索10g，玄参8g等制成温心复律丸，治疗病窦62例，36例达60次/分，接近正常［18］人水平，总有效率87.1%。杜氏以淫羊藿30g为主药，配黄芪15-30g、三七6-10g、黄精30g、山楂15-30g、茶叶10g、炙甘草10g组成调律冲剂，治疗病窦［19]68例，总有效率95.5%。鲁氏以半夏麻黄汤为加减制成复窦合剂，治疗病窦心肾阳虚型患者56例，窦缓27例。结果显示改善症状明显，能使患者心率平均提[20]高9.2次/分。刘氏以人参10-15g、麦门冬15g、黄芪30g、桂枝10g、附子10g组成心缓康胶囊，治疗窦房结功能障碍101例，总有效率93.1%；服药7天后平[21]均心率上升9次/分。刘玉洁等用升陷汤等加减治疗病窦62例，治疗组总有效[22]率为96.7%。芮以融用补阳还五汤加减治疗病窦36例，基本药用：黄芪40g，党参30g，制附子10g，麻黄10g，桂枝10g，炙甘草10g，当归10g，川芎10g，[23]赤芍10g，细辛6g。总有效率为80．56％。朱氏等治疗本病用麻黄附子细辛汤加减（麻黄、细辛、制附子、黄芪、党参、丹参），共30例，总有效率为73．3％。[24]常晓用麻黄附子细辛汤和生脉饮合方(麻黄5～10g，细辛3～9g，制附子15～40g，红参10～20g，麦冬15～30g，五味子15g，炙甘草10g)治疗本病48例，总[25]有效率为87．5％。李淑云使用阳和汤加减治疗病窦19例，总有效率为89％。[26]李彩霞等采用炙甘草汤加减治疗病窦40例，总有效率为90％。2西医对病窦的研究概况2.1病因不少学者研究证实传导系统随年龄变化而变化，通过对其病理学进行研究表[27]明，病态窦房结综合征的病因多是由于传导系统退行性病变。引起病窦综合征的病因较为复杂，其临床表现也多样化。依据其病程长短，可分为急、慢性病态窦房结综合征。[28]急性病态窦房结综合征的原因：外源性：①药物性原因：抗快速心律失常药物；洋地黄类药物等。②电解质紊乱：如高钙血症、内分泌疾病。③自主神经系统调节紊乱：如颈动脉窦综合征。内源性：①急性心肌梗死或缺血。②急性心肌炎、心包炎。慢性病态窦房结综合征原因：外源性：①损伤：手术、介入、纵膈放射治疗。②颅内压增高。③败血症等。内源性：①传导系统退行性变；②冠状动脉性心脏病；③心肌病、心肌、心包炎；④全身免疫性疾病：系统性红斑狼疮等；⑤浸润性疾病：淀粉样病变、肿瘤、血色病；⑥先天性心脏病；⑦全身性其他疾病：甲状腺疾病、进行性肌萎缩。29 心律康宁丸治疗病态窦房结综合征（心肾阳虚）临床观察2.2病窦的生理与电生理基础窦房结位于右心房的上腔静脉与右心耳交界处的心外膜下，是心脏的起搏点，自律传性最高。位于右冠状动脉的侧面或下方较为多见，比较靠近右冠状动脉。窦房结起搏点的位置是变化不定的，且受自主神经影响，起搏点越高，心率越快[29]，这是医学界普遍的共识。病窦综合征的发生与离子通道和缝隙连接的异常有关。Cavl.3(alb)通道参与的L型电流是窦房结中央动作电位的主要基础，该电流阻断或受损可以导致中央动作电位消除。参与起搏动作电位的电流还包括Cav3.1和Cav3.2参与的T型Ca电流、AnkyrinB参与的INa—Ca电流和HcN通道负责心脏If电流，阻断这些电[30]流后，窦房结的自律性下降13％～14％左右。2.3临床表现早期可无临床症状，仅表现为心电图异常。病窦的临床表现，主要是心排血量减少导致的心、脑、肾等脏器供血不足产生的一系列症状。脑供血不足：轻者[31]有头昏、失眠、记忆力减退。重者可以发生阿-斯综合征或猝死。心脏供血不足：心悸、心绞痛、心力衰竭。肾脏供血不足：尿少，甚则出现氮质血症。此外，胃肠道、骨骼肌灌注不足，可出现消化不良，无力，肌肉酸痛。另外，慢-快综合征易导致血管栓塞。2.4心电图表现①持续而显著的窦性心动过缓：最早、最常见的表现，占病窦的60%-80%。出现显著而持久的窦性心动过缓，伴有黑睫、晕厥，心率<50bpm，尤其是<40bpm者，应高度怀疑病窦。②窦房传导阻滞：一度窦房传导阻滞心电图难以表现，二度窦房传导阻滞，分为两型：莫氏I型表现为PP间期进行性缩短，直至呈现一次长PP间期，该长PP间期短于基本PP间期的两倍。莫氏Ⅱ型阻滞时，长PP间期为基本PP间期的两倍。③窦性停搏：P波形态正常；在较正常PP间期显著长的间期内无P波发生，或P波与QRS波均不出现，长的PP间期与基本的窦性PP间期无倍数关系。④双结病：如不能及时出现交接区性逸搏(逸搏周期>1．5s)或逸搏心律的频率<40次／min。⑤慢一快综合征：在窦性心动过缓的基础上，间或出现快速性异位心律，如室上性心动过速、心房扑动、心房颤动。⑥窦房传导阻滞与房室传导阻滞同时并存。2.5治疗2.5.1药物治疗氨茶碱使心肌收缩力增强，心输出量增加；改善窦房结自律性，传导速度加[32]速。氨茶碱口服每次0.1g，日3次，须要时，把0.25g加入葡萄糖注射液500ml内，在4小时内滴注完，日一次，睡前加服氨茶碱缓释片0.2g。心先安具有正性肌力作用，能加强心肌收缩力；使心脏泵血功能提高，心肌30 附录细胞代谢改善；扩张血管，降低心肌耗氧量；能够增强窦房结P细胞自律性，进而使窦房结功能提高。心先安注射液（60-180）mg注入5%葡萄糖（200-500）ml内静滴，日一次，15天一疗程。阿托品阻断M受体，能使血管痉挛解除，进而促进微血管循环；抑制腺体分泌；使迷走神经对心脏的抑制解除，加速心跳。每次口服0.3mg，日3～4次，必要时可用阿托品l～2mg皮下注射或静脉注射。异丙肾上腺素兴奋β1受体，加速心率使心脏传导系统的传导速度加快，窦房结的不应期减短；加强心肌收缩力，扩张外周血管，减轻心脏压力负荷，使低[33]排血量和血管严重收缩的休克状态得以纠正。10～20mg，每3～4小时舌下含服l次或用异丙肾上腺素以每分钟1～2ml，静脉滴注。2.5.2起搏器治疗对于已有明确诊断的病窦，药物治疗无效，若有以下指征之一者应考虑人工心脏起搏：①有明确的脑症状，如晕厥、眩晕等；②心绞痛不断的发作；③心排血量明显减低,导致的充血性心力衰竭、重复发作的肺水肿、易疲劳等症状。在病因去除或病变好转后，心律失常能自行恢复好转者，只需要安装临时起搏器，否则的话，需要安装永久性的起搏器。目前较为有效的治疗方法是安装按需型人工心脏起搏器。①伴有完全性房室传导阻滞的病窦病人，包括老年人；②房室双灶顺序起搏适于同时存在房室传导阻滞而心功能较差者；③心房起搏适于无房窒传[34]导阻滞的病窦病人，尤其慢-快综合征病人。④程控起搏器适于慢—快综合征的病窦病人。3总结与展望目前西医治疗病窦的药物副作用明显,且不能长期服用,安装起搏器虽能明显改善患者的临床症状,但可能会产生多种并发症,导致心脏缺乏对自主神经的调节,此外，起搏器使用寿命在7年左右,起搏器价格昂贵,存在禁忌症,多数病窦的患者并无条件安装。相反,中医药较西医有以下优点：疗效好、副作用不良反应少、费用低，便于长期服用等。但同时也存在以下问题：①辨证分型标准尚不能完全统一；②疗效判定标准未达成一致；③疗程长短不一样,疗效观察时间不同。本课题研究旨在更好地挖掘中医药治疗的潜力,制定和完善辨证分型的标准，统一疗效评定体系,从而更好地指导临床,发挥中医药治疗的优势，同时运用现代医学手段，强调临床研究的客观性、科学性和可重复性。这将是中西医结合诊断和治疗有益探索。参考文献[1]杨晓光.病态窦房结综合征的辨证治疗[J].实用中医内科杂志,2003,17(5):392.31 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附录知情同意书(informedconsent)临床研究项目名称：心律康宁丸治疗病态窦房结综合征的临床观察研究者：郭小乐(河南中医学院2013级硕士研究生，研究方向：中医药防治心血管疾病的研究)同意声明我已经阅读了以下有关本研究的介绍，而且有机会就此项研究与医生讨论并提出问题。我提出的所有问题都得到了满意的答复。我知道参加本研究可能产生的风险和受益。我知晓参加研究是自愿的，我确认已有充足时间对此进行考虑，而且明白:我可以随时向医生咨询更多的信息。我可以随时退出本研究，而不会受到歧视或报复，医疗待遇与权益不会受到影响。我同样清楚，如果我中途退出研究，特别是由于药物的原因使我退出研究时，我若将病情变化告诉医生，完成相应的体格检查和理化检查，这将对我本人和整个研究十分有利。如果因病情变化我需要采取任何其他的药物治疗，我会在事先征求医生的意见，或在事后如实告诉医生。我同意药品监督管理部门、伦理委员会或申办者代表查阅我的研究资料。我同意“或拒绝”除本研究以外的其他研究利用我的医疗记录和病理检查标本。我将获得一份经过签名并注明日期的知情同意书副本。最后，我决定同意参加本项研究。并尽量遵从医嘱。受试者签名:联系方式：日期:年月日医生声明我确认已向患者解释了本试验的详细情况，包括其权力以及可能的受益和风险，并给其一份签署过的知情同意书副本。研究者签名:日期:年月日35 心律康宁丸治疗病态窦房结综合征（心肾阳虚）临床观察一、一般资料姓性别年龄就诊时间名病例住院□电话住址来门诊□源主诉既往史诊中医诊断断西医诊断(辨证分型）合并冠心病□高血压病□风湿性心脏病□心肌炎□症合并用药二、监测指标1生命体征时生命间治疗前治疗后备注体征体温(℃)呼吸(次/min)血压（mmHg）脉搏(次/min)36 附录2血常规指标时检间治疗前治疗后备注测项目RBC(x1012/L)WBC(x109/L)血常规Hb(g/L)PLT(x109/L)3尿常规指标时检测间治疗前治疗后备注项目白细胞尿常规红细胞尿蛋白4粪便常规指标时检测间治疗前治疗后备注项目大便常粪常规+规潜血大便潜血5肝肾功能时检测间治疗前治疗后备注项目ALT肝功能(U/L)37 心律康宁丸治疗病态窦房结综合征（心肾阳虚）临床观察AST(U/L)BUN(mmo1肾功能/L)Cr(umol/L)6心电图指标时检测间治疗前第一周第四周第八周项目常规心电平静心率图（次/分）7动态心电图指标时检测间治疗前治疗后项目24总心搏数（次/24小时）小时平均心率（次/24小时）动最慢心率（次/24小时）态心窦性停搏（大于1.5秒）电图窦房传导阻滞(二度II型)三、中医症状积分时间项治疗前治疗后备注目0分无症状。主2分偶尔发生，不影响日常劳作。心悸症4分时有发生，轻度影响日常劳作。6分经常发生，明显影响日常劳作。38 附录0分无症状。2分偶尔发作，不影响日常劳作。胸闷4分时有发生，轻度影响日常劳作。6分经常发生，明显影响日常劳作。0分正常。舌象1分舌质暗或淡胖或有瘀斑；舌苔白滑。0分正常。脉象1分脉沉迟或细缓涩或结、代。0分无症状。1分精神不振，活动后气短乏力，不影响工作。气短乏力2分精神疲乏，动则气短，勉强坚持活动。3分精神萎靡，平素气短，难以维持日常活动。0分无症状。1分胸部隐痛，时隐时现。胸部刺痛2分胸部偶有刺痛，不甚明显。3分胸部刺痛，痛多持续，固定不移。0分无症状。1分面色淡白。面色苍白2分面色苍白。次3分面色暗淡。症0分无症状。1分偶尔出现。畏寒肢冷2分经常出现。3分频繁出现。0分无症状。1分偶尔发生，不影响工作。头晕耳鸣2分经常发生，活动后明显，影响工作。3分频繁发生，休息时亦发生，持续不解。0分无症状。口唇紫暗1分口唇暗淡。2分口唇紫暗。39 心律康宁丸治疗病态窦房结综合征（心肾阳虚）临床观察总分四、疗效判定表24小时动态心电图临床痊愈□显效□有效□无效□中医症候疗效临床痊愈□显效□有效□无效□五、不良反应情况有□无□具体表现严重程度出现时间处理措施是否停药是□否□不良反应级别肯定□很可能□可能□可疑□排除□六、脱落情况完成□脱落□脱落时间脱落原因处理措施结果备注：本次临床研究总疗程共8周。40
