重复经颅磁刺激联合普瑞巴林治疗神经病理性疼痛的疗效与评估

《重复经颅磁刺激联合普瑞巴林治疗神经病理性疼痛的疗效与评估》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

密级硕士学位论文重复经颅磁刺激联合普瑞巴林治疗神经病理性疼痛的疗效与评估山作者姓名：赵屹指导教师：王哲教授学科专业：神经病学大连医科大学 中图分类号密级重复经颅磁刺激联合普瑞巴林治疗神经病理性疼痛的疗效与评估ＥｆｆｉｃａｃｙａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＲｅｅｔｉｔｉｖｅＴｒａｎｓｃｒａｎｉａｌＭａｎｅｔｉｃｐｇＳｔｉｍｕｌａｔｉｏｎＣｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈＰｒｅｇａｂａｌｉｎｉｎｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏａｔｈｉｃＰａｉｎｐ赵屹计：学位论文：３２页表格：８个插图：５幅指导教师：王哲教授申请学位级别：硕士学位学科（专业）：神经病学一院完成时间一二月培养单位：大连医科大学附属第：二零八年答辩委员会主席： 独创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文是本人在指导教师指导下进行的研究工作及所取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研宄成果，也不包含为获得大连医科大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料一。与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：签字日期？：年ｒ月日 关于学位论文使用授权的说明本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权大连医科大学可以将本学位论文的全部或部汇分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和编本学位论文。本学位论文属于（请在以下相应方框内打“Ｖ”）：１．保密□，在＿年解密后适用本授权书。２．不保密作者签名：日期：＞＞〇保年ｒ月＾日导师签名：日期：？设年ｒ月丨殳日 目录一、摘要……………………………………………………..……………1（一）中文摘要……………………..…………………………………1（二）英文摘要.....……………………….…………………………··2二、正文.…………………………………….………………………·…·5（一）前言...…………………………….…………………………···5（二）材料与方法………………………….………………………….51.实验对象.................................................................................61.1刺激组纳入标准...............................................................62.试验程序.................................................................................62.1治疗方案...........................................................................62.2研究仪器..............................................................................62.3刺激参数..............................................................................62.4检测指标..............................................................................73.统计分析...................................................................................7（三）结果.…………………………………………………………….71.分组情况和患者资料.............................................................72.两组患者疼痛评分比较...........................................................73.两组阿森斯失眠量表（AIS-5版）评分比较......................104.疼痛改善程度相关因素分析..................................................125.刺激组治疗前后皮层血流变化..............................................12（四）讨论…………………………………………………………….13 1.对rTMS联合普瑞巴林较单一普瑞巴林疗效更优的分析...152.对rTMS改善NP患者睡眠障碍的分析.……………………173.rTMS不同模式治疗NP疗效的相关因素分析..……………174.影响rTMS治疗NP效果的相关性分析.……………………185.对刺激组rTMS治疗前后皮层血流变化的分析...…………19（五）结论……………………………………………………………19（六）参考文献………………………………………………………20三、综述.…………………………………………………….…………23（一）综述.……………………………………………….…………23（二）参考文献……………………………………………...…….…29四、致谢.…………………………………………………….…………32 大连医科大学硕士学位论文重复经颅磁刺激联合普瑞巴林治疗神经病理性疼痛的疗效与评估硕士生姓名：赵屹指导教师：王哲教授专业名称：神经病学摘要目的：评估重复经颅磁刺激联合普瑞巴林较单一普瑞巴林治疗神经病理性疼痛的临床疗效。方法：研究对象为2015年9月至2018年1月于我院神经内科就诊的神经病理性疼痛患者，可分为中枢性神经病理性疼痛（如脑卒中后疼痛和脊髓损伤性疼痛等）和周围性神经病理性疼痛（如带状疱疹后神经痛和糖尿病周围神经痛等），入组患者共19人，分为刺激组10例（带状疱疹后神经痛4例、糖尿病周围神经痛1例、脊髓损伤性疼痛4例、脑卒中后疼痛1例）及对照组9例（带状疱疹后神经痛6例、糖尿病周围神经痛1例、脊髓损伤性疼痛1例、脑卒中后疼痛1例），连续观察8周。两组给予普瑞巴林治疗同时，刺激组加用重复经颅磁刺激治疗，采用英国Megstim重复经颅磁刺激治疗仪，选取初级运动区（M1区）及前额叶背外侧（DLPFC）作为治疗靶点，进行连续4周的治疗，且在治疗前、治疗第3日、治疗1周、2周、治疗结束（对照组4周）、及治疗结束后2周（对照组6周）、4周（对照组8周）分别进行视觉模拟评分（VAS）和阿森斯失眠量表（AIS-5版）评定，评估治疗过程中、治疗后疼痛缓解程度及睡眠改善情况，评价短期和长期的治疗效果；并且刺激组治疗前、治疗结束时分别检测运动诱发电位（MEP）及近红外功能成像（fNIRS），进一步评估重复经颅磁刺激对运动皮层兴奋性、皮层血流变化的影响。结果：VAS评分比较：1.刺激组或对照组在治疗前后自身对比VAS评分均有显著下降（P1=0.000）（P2=0.006）；1 大连医科大学硕士学位论文2.在治疗结束及随访2周时，刺激组患者评分下降更为明显，组间比较具有显著统计学差异（P=0.007，P=0.008）；而在随访4周时，两组疼痛评分不存在统计学差异（P=0.156）；3.在治疗1周、2周、结束时，刺激组VAS评分下降大于3cm者明显大于对照组，两组间比较具有显著的统计学差异（P=0.01）；阿森斯失眠量表评分比较：1.刺激组及对照组治疗前后自身对照，睡眠评分均有明显下降，具有显著的统计学差异（P1=0.000）（P2=0.000）；2.组间比较，在治疗第3日、1周、2周、4周及随访2周时两组睡眠评分下降均存在显著性差异，分别为（P=0.000）（P=0.000）（P=0.00）（P=0.000）（P=0.028），随访4周时，二组间睡眠评分不存在统计学差异；3.睡眠改善情况与疼痛缓解程度二者存在关联，呈正相关（P=0.31，r=0.495）。整个实验过程中，刺激组仅有1名患者出现头痛，调整刺激参数后，头痛消失，余患者治疗过程中无不适主诉。结论：1.重复经颅磁刺激是一种安全、有效的治疗神经病理性疼痛的方法，且重复经颅磁刺激联合普瑞巴林治疗神经病理性疼痛短期效果优于单一普瑞巴林治疗。2.重复经颅磁刺激联合普瑞巴林较单一普瑞巴林治疗神经病理性疼痛的优势可持续至rTMS治疗结束后2周。3.重复经颅磁刺激可以改善疼痛患者失眠情况，且作用先于疼痛改善前出现。4.睡眠改善程度与疼痛改善程度正相关，二者互为影响。关键词：神经病理性疼痛重复经颅磁刺激疼痛评估睡眠改善近红外功能成像2 EfficacyandEvaluationofRepetitiveTranscranialMagneticStimulationCombinedwithPregabalinintheTreatmentofNeuropathicPainMasterdegreecandidate：ZhaoYiSupervisor：ProfessorWangZheMajor：NeurologyABSTRACTObjective:Toevaluatetheclinicalefficacyofrepetitivetranscranialmagneticstimulationcombinedwithpregabalincomparedwithsinglepregabalininthetreatmentofneuropathicpain.Methods:Thestudyparticipantswere19patientswhowereadmittedtothedepartmentofneurologyinourhospitalfromSeptember2015toJanuary2018withneuropathicpain,includingcentralneuropathicpain(suchaspost-strokepainandspinalcordinjurypain)andperipheralneuropathicpain(suchaspost-herpeticneuralgiaanddiabeticperipheralneuralgia).Theyweredividedintostimulationgroup(10cases),includingpost-herpeticneuralgia(4cases),diabeticperipheralneuralgia(1case),spinalcordinjurypain(4cases),post-strokepain(1case),andcontrolgroup(9cases),includingpost-herpeticneuralgia(6cases),diabeticperipheralneuralgia(1case),spinalcordinjurypain(1case),post-strokepain(1case).Thetwogroupswasgivenpregabalintreatment,atthesametime,thestimulationgroupwasgivenrepeatedtranscranialmagneticstimulationtreatment.TheyusedBritishMegstimrepeatedtranscranialmagneticstimulationequipmentandselectedtheprimarymotorarea(M1area)andlateralprefrontalcortex(DLPFC)asthetreatmenttargetfor4weeks.Thedegreeofpainreliefandtheimprovementofsleepingqualityduringthetreatmentandalsotheshort-andlong-termtherapeuticeffectswereevaluatedbyvisualanaloguescale(VAS)andAthensinsomniascale(AIS-5)beforetreatment,3daysoftreatment,1weekoftreatment,2weeksoftreatment,theendoftreatment(controlgroup4weeks),2weeksaftertreatment(controlgroup6weeks)and4weeksaftertreatment(controlgroup8weeks).Furthermore,motorevokedpotential(MEP)andnearinfraredfunctionalimaging(fNIRS)weredetectedbeforeandafterthetreatmentinthestimulationgroup3 tofurtherevaluatetheeffectsofrepetitivetranscranialmagneticstimulationonmotorcortexexcitabilityandcorticalbloodflowchanges.Results:VASscorecomparison:1.Vasscoreofstimulationgroupandcontrolgroupdecreasedsignificantlybeforeandaftertreatment(P1=0.000)(P2=0.006).2.Attheendoftreatmentand2weeksafterthetreatment,thescoreofpatientsinthestimulationgroupdecreasedmoresignificantlyandtherewassignificantstatisticaldifferencebetweentwogroups(P=0.007,P=0.008);butitdisappearedat4weeksafterthetreatment.(P=0.156).3.Atthetimeof1week,2weeksandtheendoftreatment,theVASscoreofthestimulationgroupdecreasedmorethan3cmwassignificantlyhigherthanthatofthecontrolgroup.Thetwogroupshadsignificantlystatisticaldifference(P=0.01).ComparisonofAthensinsomniascalescore:1.Beforeandaftertreatment,thesleepscoreofstimulationgroupandcontrolgroupbothdecreasedsignificantly(P1=0.000)(P2=0.000),Thereweresignificantlydifferencesinsleepscorebetweenthetwogroupsatthe3days,1week,2weeks,4weeksand2weeksaftertreatment(P=0.000)(P=0.000)(P=0.00)(P=0.000)(P=0.028).Therewasnosignificantlystatisticaldifferenceinsleepscorebetweenthetwogroupson4weeksaftertreament.2.Therewasapositivecorrelationbetweenthepainreliefandtheimprovementofsleepingquality(P=0.31,r=0.495).Duringthewholeexperiment,onlyonepatientinthestimulationgrouphadheadache.Afteradjustingthestimulationparameters,theheadachedisappeared,andtherestpatientshadnocomplaintintheprocessoftreatment.Conclusion:1.Repetitivetranscranialmagneticstimulationisasafeandeffectivemethodforthetreatmentofneuropathicpain,andtheearlyeffectofrepetitivetranscranialmagneticstimulationcombinedwithpregabalininthetreatmentofneuropathicpainisbetterthanthatofpregabalinalone.2.Theadvantageofrepetitivetranscranialmagneticstimulationcombinedwith4 大连医科大学硕士学位论文pregabalincomparedwithsinglepregabalininthetreatmentofneuropathicpainistheformercanlastatleast2weeksafterthetreatmentofrTMS.3.Repetitivetranscranialmagneticstimulationcanimproveinsomniaofthepatientswithpain,andtheeffectappearsbeforetheimprovementofpain.4.Thedegreeofimprovementofsleepqualityispositivelycorrelatedwiththedegreeofpainimprovement.Andtheyaffecteachother.Keywords:neuropathicpainrepetitivetranscranialmagneticstimulationpainevaluationsleepimprovementnearinfraredfunctionalimaging前言神经病理性疼痛（Neuropathicpain，NP）是神经科常见的疾病之一，国际疼痛协会将神经病理性疼痛定义为：由躯体感觉神经系统的损伤或疾病而直接造成的疼痛，NP的年发病率为0.82%，常见于感染（带状疱疹后神经痛）、神经受压迫（三叉神经痛、腕管综合征）、中枢神经系统免疫性疾病（如多发性硬化、视神经脊髓炎）、脊髓损伤性神经痛、代谢性疾病（如糖尿病性神经病变）、脑血管病（如卒中）等，引起脊髓及脊髓以上痛觉相关神经元兴奋性异常增高，放大由丘脑传入前额叶、初级运动区等皮层的疼痛信号等中枢敏化改变，临床上可表现为自发性疼痛，异常疼痛、痛觉过敏和感觉异常等，严重影响患者的正常生活，因此缓解患者的疼痛程度、提高生活质量是疼痛治疗的首要目标。重复经颅磁刺激（repetitivetranscranialmagneticstimulation，rTMS）是一种通过电场—磁场相互转化而直接穿透颅骨作用于相应大脑皮层、形成感应电流，进而调节局部及远隔部位皮层兴奋性的脑电治疗方式。研究已证明高频刺激可以兴奋皮层、低频刺激抑制皮层，引起局部的电位变化、血流改变、激素、神经递质等释放，且其治疗效应可在刺激停止后仍然持续存在一段时间，进而实现对脑功能的调节。自20世纪80年代rTMS技术诞生以来已渐应用于多个临床学科，包括神经内科、康复科、精神科、神经外科等，美国FDA已正式批准rTMS应用于抑郁症和偏头痛的治疗。随着人们对脑功能研究以及神经调控技术研究的不断深入，rTMS应用于治疗NP，且疗效令人振奋。本研究应用重复经颅磁刺激治疗神经病理性疼痛，为开展无创有效的、非药物的NP治疗方法提供临床依据。5 材料与方法1.实验对象选取2015年9月至2018年1月于我院神经内科就诊的神经病理性疼痛患者共19例，分别为带状疱疹后疼痛10例、糖尿病周围神经痛2例、脊髓损伤性疼痛5例、卒中后疼痛2例，年龄35-80岁，平均年龄63岁，随机分为对照组9例、刺激组10例，上述患者均符合IASP2008年推荐的神经病理性疼痛诊疗标准，且能够自主正确评估疼痛情况、VAS评分大于5分的NP患者。1.1刺激组纳入标准1）无心脏支架、起搏器者；2）无颅内金属植入、近期脑外伤、颅内感染者；3）无体内植入钢钉、钢板等金属者；4）无癫痫发作史或脑电图检查显示有痫样改变者；5）其中带状疱疹后神经痛患者符合皮疹消退1个月后仍遗留神经痛；6）自愿签署rTMS治疗知情同意书。2.试验程序本研究分为两个阶段：rTMS治疗期：连续4周接受rTMS治疗；随访期：4周，分别于rTMS治疗结束后2周、4周进行随访评估。2.1治疗方案对照组：口服普瑞巴林150mg，早、晚各一次。刺激组：对照组方案加rTMS治疗。2.2研究仪器英国Magstim经颅磁刺激治疗仪2.3刺激参数刺激部位初级运动区（M1区）前额叶背外侧皮质（DLPFC）刺激模式标准模式Burst模式刺激频率15Hz左：50Hz右：50Hz刺激强度100%MT左：30%右：30%刺激时间15分钟左：7s/cycle右：3.5s/cycle总脉冲数1000个左：600个右：600个6 大连医科大学硕士学位论文2.4检测指标刺激组及对照组在治疗前、治疗第3日、治疗第1周、治疗第2周、治疗结束（对照组4周）、结束后2周（对照组6周）、结束后4周（对照组8周）分别进行视觉模拟评分（VAS）及阿森斯失眠量表（AIS-5版）评分，并且刺激组rTMS首次治疗前进行运动诱发电位（MEP）检测，自2017年2月起刺激组rTMS治疗前后进行近红外功能成像（fNIRS）检测。3.统计分析应用SPSS23.0软件统计分析，计量数据用平均值±标准差表示，组内比较及组间比较采用t检验及λ检验，两因素间相关性应用Pearson相关性分析。当P＜0.05时，提示差异明显；当P＜0.01时，提示差异显著。结果1.分组情况和患者资料（详见表1.）表1.显示两组患者的基本资料在统计学上无显著性差异，满足临床试验的均衡性原则（P>0.05）。表1：两组患者一般资料（x±s）刺激组（n=10）对照组（n=9）P性别(男：女）2:86:30.121年龄（岁）62.79±12.9660.56±15.180.492病程（月）20.7±17.7618.22±28.760.822疼痛类型4:62:70.434（中枢痛：周围痛）VAS（cm）8.10±1.668.56±1.810.575AIS-59.60±2,4110.33±1.500.4342.两组患者疼痛评分比较表2.显示两组治疗不同时间点的VAS评分情况，图1显示的是治疗不同时间点的VAS变化趋势曲线。7 大连医科大学硕士学位论文表2.两组不同时间点VAS评分（cm）（x±s）刺激组（n=10）对照组（n=9）治疗前8.10±1.6638.56±1.810治疗3天7.60±1.7768.56±1.810治疗1周6.90±1.7928.11±1.691治疗2周5.80±1.8147.33±1.581治疗结束3.70±2.1116.22±1.394随访2周3.70±2.1116.22±1.481随访4周4.20±2.8605.78±1.481图1.治疗不同时间点VAS评分表3.显示组内比较，无论刺激组及对照组治疗结束（对照组4周）VAS评分均较治疗前明显下降，具有显著的统计学差异（P刺激组=0.000）（P对照组=0.006）；且在治疗1周时，刺激组VAS评分较治疗前下降，具有统计学差异（P=0.013），而对照组治疗1周时较治疗前比VAS评分无统计学意义（P=0.104）。8 大连医科大学硕士学位论文表3.两组治疗前后不同时间点VAS组内对照不同治疗时间点VAS评分比较P刺激组P对照组治疗前-治疗3天0.0520.056治疗前-治疗1周0.0130.104治疗前-治疗2周0.0010.010治疗前-治疗结束0.0000.002治疗前-随访2周0.0000.006治疗前-随访4周0.0000.002表4.显示两组间VAS评分变化比较，在治疗rTMS结束及随访2周时，VAS评分具有显著统计学差异（P<0.05,详见表6.）表4.治疗不同时间点VAS评分变化组间比较（x±s）VAS刺激组(n=10）对照组（n=9）P治疗前8.10±1.668.56±1.810.575治疗3天7.60±1.778.56±1.810.262治疗1周6.90±1.798.11±1.690.149治疗2周5.80±1.817.33±1.580.067治疗结束3.70±2.116.22±1.390.007随访2周3.70±2.116.22±1.480.008随访4周4.20±2.865.78±1.480.156图2.表示治疗结束时两组VAS评分下降>3cm人数比较，刺激组有90%（9/10），在对照组有33.33%（3/9），组间比较P=0.01，具有统计学差异，提示rTMS治疗结束时，刺激组VAS下降>3cm者多于对照组。9 大连医科大学硕士学位论文图2.两组VAS评分下降大于3cm患者对照3.两组阿森斯失眠量表（AIS-5版）评分比较表5.显示不同治疗时间点阿森斯失眠量表（AIS-5）评分情况，图2.显示的是治疗不同时间点的AIS评分变化趋势曲线。表5.两组不同时间点AIS-5评分（x±s）刺激组（n=10）对照组（n=9）治疗前9.60±2.41310.33±1.500治疗3天7.70±2.58410.33±1.500治疗1周6.60±2.17110.22±1.481治疗2周5.60±2.4599.11±1.833治疗结束4.40±1.9557.67±1.803随访2周4.50±2.0687.56±1.944随访4周4.90±2.6446.56±2.29710 大连医科大学硕士学位论文图3.不同时间点阿森斯失眠量表评分表6-7.为AIS-5评分组内及组间比较情况，组内比较显示刺激组及对照组在治疗后睡眠评分均有所下降，在rTMS治疗结束时两组AIS-5评分均较治疗前比存在显著统计学差异（P<0.01），其中刺激组治疗第3天时AIS-5评分即较治疗前下降，且在整个rTMS治疗过程中均存在显著的统计学差异（P<0.01），而对照组在治疗第2周时才出现下降（P<0.05）；组间比较显示，在rTMS治疗3日、1周、2周、治疗结束时及随访2周时，刺激组与对照组相比，AIS-5评分均存在统计学差异（P<0.05）。表6.两组治疗前后不同时间点AIS-5组内对照不同治疗时间点AIS评分比较P刺激组P对照组治疗前-治疗3天0.0001.000治疗前-治疗1周0.0000.347治疗前-治疗2周0.0000.010治疗前-治疗结束0.0000.000治疗前-随访2周0.0000.000治疗前-随访4周0.0000.00011 大连医科大学硕士学位论文表7.治疗不同时间点AIS-5评分变化组间比较（x±s）AIS刺激组(n=10）对照组（n=9）P治疗前9.60±2.4110.33±1.500.444治疗3天7.70±2.5410.33±1.500.016治疗1周6.60±2.1710.22±1.480.001治疗2周5.60±2.509.11±1.830.003治疗结束4.40±1.967.67±1.800.002随访2周4.50±2.077.56±1.940.004随访4周4.90±2.646.56±2.300.1484.疼痛缓解程度与相关因素分析表7.为治疗前后改善程度（ΔVAS）的相关因素分析，以rTMS治疗、性别、年龄、病程、疼痛类型（中枢痛或周围痛）及睡眠改善程度ΔAIS（治疗前-治疗后）等因素作为自变量，分析显示ΔVAS与rTMS治疗、性别存在相关性，与睡眠改善程度ΔAIS存在正相关（P=0.031，r=0.495）；与年龄、病程及疼痛类型无关（P>0.05）。表8.ΔVAS与相关因素分析Pr是否经rTMS治疗0.042-0.471性别0.030.498年龄0.350.227病程0.188-0.316疼痛类型0.237-0.285睡眠改善程度ΔAIS0.0310.495（治疗前-治疗后）5.刺激组治疗前后经近红外功能成像（fNIRS）检测皮层血流变化刺激组中3名患者治疗前后行近红外功能成像（fNIRS）检测，如图4.5.为其中1名患者rTMS治疗后fNIRS报告图，如图所示部分通道rTMS治疗后出现变化(如CH27、CH28、CH36、CH49、CH39、CH50等通道)，表现为高频刺激区（M112 大连医科大学硕士学位论文区及左侧DLPFC）氧合血红蛋白（Hb）明显上升，刺激前后对比明显。（氧合血红蛋白脱氧血红蛋白）图4.rTMS治疗前fNIRS报告图图5.rTMS治疗后fNIRS报告图讨论神经病理性疼痛（NP）是神经科常见疾病之一，2008年IASP神经病理性疼痛特别兴趣小组（NeuPSIG）将其重新定义为由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛。可分为中枢性疼痛（如脊髓损伤性疼痛、脑卒中后疼痛、多发性硬化性疼痛、脊髓型颈椎病疼痛、帕金森病性疼痛等）和周围性疼痛（如三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病周围神经病变、残肢痛、嵌压性神经病变、创伤后神经痛等）[1]，NeuPSIG认为神经病理性疼痛患病率约为3.3%～8.2%[2]，在我国NP患者群体数量不容小觑，长期疼痛会影响患者睡眠、增加焦虑、抑郁的发病率，严重影响患者生活质量。13 大连医科大学硕士学位论文NP的发病机制错综复杂，现被广泛认可的机制有：中枢及外周敏化，当外周神经损伤后，释放前列腺素、5-羟色胺等细胞介质，放大伤害感受器传入的神经信号；与此同时脊髓及脊髓以上痛觉相关神经元的兴奋性异常升高，产生增加自发性放电、扩大感受域面积、降低对外界的刺激阈值、增强对阈上刺激的反应等病理改变[3]，从而放大疼痛信号的传递；中枢下行抑制系统失抑制，而脊髓神经元活性上调，出现自发和继发的神经元过度兴奋，降低对非伤害性或微小伤害刺激的阈值、增加放电频率，从而产生疼痛[4]；相关离子通道改变，钙离子、钾离子等多种通道参与神经病理性疼痛的发生，在神经损伤后，脊髓后角钙离子通道上的α2-δ亚基高呈表达，导致钙离子通道出现异常开放、钙离子内流明显增加，从而增加兴奋性神经递质的释放，导致神经元过度兴奋[5]；基于上述发病机制，NP临床上多表现为自发性疼痛（没有自身损伤或外界刺激，即可自发出现疼痛）、痛觉过敏（对正常刺激的痛觉反应增加）、痛觉超敏、感觉异常（感觉减退或异常、不适感觉）等；目前治疗仍以药物治疗为主，如钙离子通道拮抗剂（普瑞巴林、加巴喷丁）、三环类抗抑郁药（阿米替林）和5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制剂（度洛西汀）、阿片类镇痛剂（羟考酮）等，可一定程度上控制疼痛，但长期用药不良反应良多，且临床不乏顽固性、药物难治性NP，往往病程较长，病情反复，患者被疼痛困扰同时常伴有严重睡眠障碍，导致失眠和疼痛加重恶性循环，影响工作和日常生活，因此疼痛治疗不仅仅局限于降低疼痛感觉，更需要全面的改善患者的疼痛状态。重复经颅磁刺激（rTMS）作为一种无创的脑电刺激方式，通过电-磁转换穿过颅骨作用于皮层、形成感应电流，从而影响和改变大脑功能，因其无痛、无损伤、操作简便、安全可靠，临床应用愈加广泛，随着脑科学以及神经调节技术研究的不断深入，rTMS也被用于NP治疗且疗效令人振奋。rTMS镇痛机制体现在多个方面，被广泛认可的有：调节大脑皮层兴奋性，高频刺激兴奋皮层、低频刺激抑制皮层，通过高位调节局部皮层及丘脑核团兴奋性，提高痛阈，对疼痛过程产生影响，从而缓解疼痛[6]，且rTMS可以产生累积的可塑性变化，并通过长时程兴奋和长时程抑制等机制实现对脊髓回路的长期调节；调控大脑局部的代谢和血流，其中高频治疗加快代谢、增加血流，而低频反之，并可使对侧脑区的代谢相对加快和血流相对增加。通过SPECT手段发现经rTMS治疗的NP患者脑内与疼痛缓14 大连医科大学硕士学位论文解相关的脑区域出现血流重分布现象，表现为额中叶、脑干上部血流量显著降低,扣带回前部、同侧丘脑、眶前回、岛叶前部血流量明显增加，激活疼痛调节环路，发挥镇痛作用[7]；促进神经递质释放，如内源性阿片类物质、γ-氨基丁酸及脑源性神经营养因子等，内源性镇痛物质释放增加介导的直接增强抑制部分解释了rTMS的临床镇痛作用[8]。针对NP常伴有睡眠障碍，rTMS在缓解疼痛同时亦可调节睡眠，作用机制体现在抑制大脑皮质的过度兴奋状态、增加松果体褪黑激素分泌和大脑5-羟色胺和去甲肾上腺素的浓度及促进海马神经发生等，从而改善睡眠障碍[9]，并认为镇痛作用可以通过改善睡眠间接介导。本文旨在通过重复经颅磁刺激联合普瑞巴林治疗，观察rTMS能否有效缓解疼痛及改善睡眠情况，从而提高生活质量，并评估rTMS联合普瑞巴林较单纯普瑞巴林治疗NP的优越性。本研究结果显示：两组患者治疗前后对照疼痛均有所缓解，其中刺激组rTMS治疗结束时疼痛改善程度优于对照组（P＜0.05），并且在治疗结束时刺激组疼痛明显改善（VAS下降>3cm）的患者人数（90%）明显多于对照组（33.33%），组间比较具有显著统计学差异（P＜0.05），在随访4周时两组VAS评分统计学差异消失（P>0.05）；随治疗进展，两组患者失眠评分呈逐渐改善趋势，其中刺激组先于对照组出现睡眠好转（治疗第3日），并且该优势一直持续至随访4周；并且通过统计学分析，两组患者疼痛改善（ΔVAS）与睡眠改善（ΔAIS）二者存在相关性，且为正相关（P=0.31，r=0.495），即随疼痛程度好转，睡眠逐渐改善，反之亦然。而其他因素如年龄、病程长短及疼痛类型（中枢痛或周围痛）等无关。下面就本文所得实验结果，结合既往研究进行逐一分析。1.对rTMS联合普瑞巴林较单一普瑞巴林治疗效果更优的分析通过功能磁共振（fMRI）研究已证实丘脑、前额叶皮质、前运动皮质、初级运动皮质区及前扣带回皮质、岛叶等多个结构参与疼痛调控，而丘脑作为疼痛的整合中枢，感觉传入通过丘脑腹后外侧核（VPL）投射到皮质，而作用于初级运动区（M1区）的rTMS，通过调节局部皮层及丘脑核团的兴奋性而提高痛阈；同时rTMS还可以通过皮质一丘脑投射系统直接兴奋丘脑，抑制感觉信息经脊髓丘脑通路的传递，均达到缓解疼痛的效果。国内外诸多学者对于rTMS治疗不同类型的NP的研究中均得出了临床治疗有效的结论：S.Lamusuo等人通过3D-PET技术检测rTMS刺激脊髓损伤性疼痛（SCI）15 大连医科大学硕士学位论文患者M1区前后u-阿片类受体变化，显示rTMS治疗后前扣带回皮质、岛叶、颞上回、前额叶背外侧等与疼痛相关结构释放内源性阿片类物质增多，与阿片类受体激动剂卡芬太尼结合减少[10]，表明自上而下的内源性阿片样物质介导的直接增强抑制解释了rTMS的临床镇痛作用。JettéF等人收集16例完全和不完全SCI患者行随机双盲对照试验，实验组予rTMS高频刺激手区/腿区运动皮层长达2周，发现在干预后的最初48小时内疼痛显著减轻（VAS评分明显下降），且不完全损伤的受试者表现出比完全损伤的受试者具有更明显的镇痛作用[11]，该实验证明手区/腿区运动皮质的rTMS治疗可降低神经病理性疼痛。倪家骧等人将40例PHN患者随机分组进行10次健侧M1区10Hz高频真、假刺激，得出结论：真刺激组较假刺激组VAS评分明显降低，对病程超过6个月的患者，VAS评分平均降低16.89%[12]，大量研究发现，高频rTMS可缓解MS及NMO所引起的痉挛状态，可起到类似于巴氯芬的作用，即改善γ-氨基丁酸能神经元的活性，提高抑制性输入，进而改善受损平面以下过度的兴奋性输出。Morietal.应用rTMS的iTBS模式刺激下肢初级运动区（M1区），发现在改善运动症状同时，疼痛明显缓解并持续至治疗结束后2周，且辅助运动康复治疗，疼痛的改善效果较单一疗法更显著[13]。说明在康复辅助治疗下，iTBS刺激模式在影响初级运动区（M1）神经兴奋性中起重要作用。通过作用于M1区连续两周的不同频率rTMS治疗发现，1Hz可以增加缓解期患者的痉挛状态及脊髓异常兴奋性，而5Hz则可以减轻，并且作用持续存在于治疗结束后1周，单次1Hz或5Hz的rTMS对痉挛均没有明显的临床效果[14]，说明rTMS可以通过长时程兴奋（LTC）和长时程抑制（LTD）对脊髓回路进行长期调节，并通过作用累积实现皮质可塑性的改变。本实验中通过rTMS联合普瑞巴林治疗NP与单一普瑞巴林治疗NP效果进行对比，通过视觉模拟评分（VAS）量化疼痛程度，得出在治疗2周时两组VAS评分即出现统计学差异，治疗结束时刺激组VAS评分明显低于对照组，说明rTMS联合普瑞巴林较单一普瑞巴林治疗NP效果好，这与上述学者研究结果相似；而本实验发现这种治疗优势持续至随访4周时消失，说明rTMS的作用随刺激结束后一段时间逐渐消失，可维持至少2周，并且在相关研究中发现，目前研究中普遍认可rTMS的短期镇痛效果，但对刺激后维持时间说法不一，2周-2个月不等[15]，这为临床治疗提供参考：两次rTMS疗程间间隔2周，不超过4周，通过序贯治疗，16 大连医科大学硕士学位论文以达到长期镇痛的效果。2.对rTMS改善NP患者睡眠障碍的分析针对rTMS改善NP患者睡眠障碍，以往研究发现低频刺激右侧前额叶背外侧（DLPFC）可以改善睡眠，失眠患者存在高兴奋状态[16-17]，导致HPA（下丘脑-垂体-肾上腺素）和HPT（下丘脑-垂体-甲状腺素）轴的不适当的过度激活，低频rTMS直接作用于DLPFC的神经细胞，抑制大脑皮质的过度兴奋(即超兴奋)状态，降低血清皮质醇、hTSH、FT3、FT4和ATCH等激素水平，增加褪黑素分泌及5-羟色胺和去甲肾上腺素的浓度，这些物质在维持身体正常的睡眠-觉醒周期和生理功能方面起着重要作用[9]，从而降低失眠患者的过度唤醒水平，可以有效提高失眠患者的睡眠质量和日间功能，优化睡眠结构[18]。倪家骧等人在研究rTMS治疗带状疱疹（PHN）同时发现rTMS还可以改善疼痛患者生活质量，如对情绪和睡眠的调节，上述研究中发现在rTMS治疗结束后1-3个月，睡眠质量评分（SQ）明显改善；JiangCG等人连续2周应用rTMS低频刺激失眠患者右侧DLPFC，发现治疗结束时刺激组睡眠改善明显优于药物组和对照组[9]，进一步说明rTMS可以替代镇静和催眠药物，从而减少药物滥用的发生或对镇静和催眠治疗的依赖，尤其适用于禁止药物治疗的怀孕、哺乳和驾驶等情况。本实验通过rTMS作用于双侧DLPFC，不同于JiangCG等人单一刺激右侧DLPFC方案，而是双侧分别予左侧高频、右侧低频刺激，考虑临床NP患者多伴有焦虑、抑郁情绪，单纯低频刺激易加重抑郁情绪，而通过功能磁共振、PET等脑功能研究发现，人的大脑左侧为兴奋半球、右侧为抑制半球，左侧半球受损是表现为抑郁发作，右侧半球受损时出现躁狂发作，而本实验通过不同频率刺激双侧DLPFC以达到兴奋-抑制的动态平衡，同时达到调节情绪、睡眠的作用，这亦是本实验创新点。通过此刺激方案，本研究得出:刺激DLPFC可以调节睡眠，并且睡眠改善出现早、睡眠改善程度明显优于对照组，通过统计学分析还得出睡眠改善与疼痛改善二者之间存在正相关，即疼痛改善越明显，睡眠随之改善愈显著，而疼痛亦随睡眠改善愈加缓解。rTMS作为有效且无创的治疗手段，不同于镇静安眠药物带来的副作用和依赖性，用于临床失眠的治疗更值得关注。3.rTMS不同模式治疗NP疗效的相关因素分析rTMS治疗NP的刺激参数选择没有统一标准，主要包括刺激靶点、刺激频率、17 大连医科大学硕士学位论文刺激强度、脉冲总数、持续时间、间歇时间及疗程等，上述因素均对治疗效果存在影响。M1区是rTMS治疗NP最常用的区域[19]，其次为前额叶皮质[20]，临床治疗靶点选取依据国际脑电图10～20系统定位Cz，然后向外侧3～4cm即为刺激位置，或利用单次TMS找到引起靶肌肉收缩的最佳刺激点即为Cz，为避免对无关部位的刺激影响治疗结果，需对刺激位置进行准确定位，联合导航定位系统精准定位、靶向治疗，是进一步治疗重点。目前广泛认为高频（>5Hz）镇痛效果优于低频[21]，SaitohY等研究发现10Hz比5Hz镇痛效果更好，而1Hz不能有效镇痛[22]，Andre0badia等人研究认为高频刺激能够抑制疼痛，低频刺激不但不能有效缓解疼痛，还会加重疼痛；大量研究发现20Hz高频刺激M1区镇痛效应较15Hz、10Hz、5Hz更为显著[24]，因此临床多选用高频刺激治疗NP。临床多选用80-100%静息运动阈值（RMT）做为刺激强度，而脉冲数则600-4000次不等，临床上一次性同部位、高强度、大量脉冲刺激易致患者头痛等不适，并且使线圈产热过快，影响治疗；关于治疗疗程亦无明确标准，研究发现治疗时间缩短时，无论脉冲数目如何，镇痛效果都显著降低，而长期序贯治疗对疼痛改善更为显著和稳定[25]。本实验刺激方案为：标准模式高频刺激初级运动区（M1区）以缓解疼痛，Burst模式高频刺激左侧、低频刺激右侧前额叶背外侧以改善睡眠，1次治疗总刺激数不超过3000脉冲数，治疗时间不低于20分钟，连续治疗4周后，刺激组患者均有不同程度的疼痛缓解及睡眠情况改善，实验过程中仅1名患者出现头痛，调整刺激强度为80%RMT后疼痛消失。本实验未采用序贯治疗，并且发现在随访4周时，刺激组较对照组治疗优势消失，考虑rMS治疗效果持续时间不足4周，若在本次治疗效果消失前进行下一次rTMS治疗，通过序贯治疗使作用持续存在以达到长期镇痛效果，从而为临床提供更优治疗方案。4.影响rTMS治疗NP效果的相关性分析本实验评估疼痛改善（ΔVAS）的相关基本因素有：年龄、性别、病程、疼痛类型、rTMS治疗、睡眠改善程度（ΔAIS），通过相关性分析后得出：ΔVAS与患者年龄、病程、疼痛类型等无关，与rTMS治疗及性别有关，与睡眠改善程度（ΔAIS）呈正相关（P=0.031，r=0.495）；通过文献阅读，发现既往研究认为疼痛类型即中枢痛和周围痛等治疗效果存在差异，三叉神经痛等外周神经痛效果较好，而中枢18 大连医科大学硕士学位论文痛效果差，其中脑干卒中后疼痛效果最差[22]；rTMS对老年患者较年轻患者治疗效果差，病程长者较病程短者治疗效果差等等[22,25-27]，这可能与长期疼痛形成神经元可塑性改变、皮质和皮质下结构重塑等有关。而本文得出疼痛类别、年龄、病程等因素与治疗效果无关，与上述文献回顾及临床观察结果不一致，考虑与样本量小，导致统计误差大有关，并且不同病因NP患者疗效存在差异，基因型变异也会影响rTMS疗效，需继续临床治疗，扩充样本量以进一步验证。5.对刺激组rTMS治疗前后皮层血流变化的分析刺激组治疗rTMS治疗前后发现高频刺激M1区及左侧DLPFC后，该区域氧合血红蛋白明显上升，提示高频刺激能够兴奋皮层细胞，加快局部代谢、增加血流，客观证明rTMS高频刺激对皮层的影响，进一步验证其治疗机制。本实验因实验中途fNIRS引进后始行检测，刺激组仅3名患者于治疗前后均进行该项检测，样本量少，尚不足以应用统计学方法进行统计分析，将在接来下临床治疗中进一步完善，通过治疗前后不同通道氧合血红蛋白及脱氧血红蛋白具体数值变化进行对比，量化刺激效果，通过自身前后对照进行分析，探索不同通道对应脑区刺激前后变化情况，对脑功能研究、疼痛相关区域探索及rTMS镇痛机制及效果的研究具有指导意义，为探索更优rTMS治疗方案提供临床依据。结论①重复经颅磁刺激是一种安全、有效的治疗神经病理性疼痛的方法，且重复经颅磁刺激联合普瑞巴林治疗神经病理性疼痛早期效果优于单一普瑞巴林治疗。②重复经颅磁刺激联合普瑞巴林较单一普瑞巴林治疗神经病理性疼痛的优势可持续存于rTMS治疗结束后至少2周。③重复经颅磁刺激可以改善疼痛患者失眠情况，且作用先于疼痛改善前出现。④睡眠改善程度与疼痛改善程度正相关，二者互为影响。19 大连医科大学硕士学位论文参考文献[1]神经病理性疼痛诊疗专家组.神经病理性疼痛诊疗专家共识.中国疼痛医学杂志,2013,19(12):705-710.[2]HaanpääM,NadineAttal，etal.NeuPSIGguidelinesonneuropathicpainassessment.Pain,2011Jan,152(1):14～27.[3]AlbanLatremoliereCJW.CentralSensitization:AGeneratorofPainHypersensitivitybyCentralNeuralPlasticity.JournalofPain,2009,10(9):895-926.[4]琚芬,王冰水,牟翔,等.重复经颅磁刺激对脊髓损伤后神经性疼痛及大脑皮质兴奋性的影响.中国康复医学杂志,2017,32(5):521-524.[5]DavidJ.Dooley,CharlesP.Taylor,SeanDonevan,等.Ca2+channelα2δligands:novelmodulatorsofneurotransmission.TrendsinPharmacologicalSciences,2007,28(2):75-82.[6]LefaucheurJP,DrounotX,Menard-LefaucheurI,etal.MotorcortexrTMSrestoresdefectiveintracorticalinhibitioninchronicneuropathicpain.Neurology,2006,67(9):1568-1574.[7]FukuiS,ShigemoriS,YoshimuraA,etal.Chronicpainwithbeneficialresponsetoelectroconvulsivetherapyandregionalcerebralbloodflowchangesassessedbysinglephotonemissioncomputedtomography.RegAnesthPainMed,2002,27(2):211-213.[8]CiampideAndrade,D.,Mhalla,A.,Adam,F.,Texeira,M.J.Bouhassira,D.NeuropharmacologicalbasisofrTMS-inducedanalgesia:Theroleofendogenousopioids.Pain2011,152,320–326.[9]JiangCG,ZhangT,YueFG,etal.EfficacyofRepetitiveTranscranialMagneticStimulationintheTreatmentofPatientswithChronicPrimaryInsomnia.CellBiochemistry&Biophysics,2013,67(1):169-173.[10]LamusuoS,HirvonenJ,LindholmP,etal.Neurotransmittersbehindpainreliefwithtranscranialmagneticstimulation-positronemissiontomographyevidenceforreleaseofendogenousopioids.EuropeanJournalofPain,2017(Suppl.3).[11]JettéF,CôtéI,MezianeHB,etal.Effectofsingle-sessionrepetitivetranscranialmagneticstimulationappliedoverthehandversuslegmotorareaonpainafterspinal20 大连医科大学硕士学位论文cordinjury.Neurorehabilitation&NeuralRepair,2013,27(7):636.[12]MaS,NiJ,LiX,etal.Highfrequencyrepetitivetranscranialmagneticstimulationreducespaininpostherpeticneuralgia[J].PainMedicine,2015,16(11):2162-2170.[13]AbboudH,HillE,SiddiquiJ,etal.Neuromodulationinmultiplesclerosis.MultipleSclerosis,2017,23(13):1663-1676.[14]HodajH,AlibeuJP,PayenJF,etal.TreatmentofchronicfacialpainincludingclusterheadachebyrepetitivetranscranialmagneticstimulationofthemotorcCortexwithmaintenancesessions:anaturalisticstudy.BrainStimulation,2015,8(4):801-807.[15]KhedrEM，KotbH，KamelNF，eta1．Long1astingantalgicefrectsofdailysessionsofrepetitivetranscmnialmagneticstimulationincentralandperipheraIneumpathicpain．JNeurolNeumsurgPsychiatry，2005，76(6)：833—838.[16]RiemannD,KaiS,FeigeB,etal.Thehyperarousalmodelofinsomnia:Areviewoftheconceptanditsevidence.SleepMedicineReviews,2010,14(1):19-31.[17]BonnetMH,ArandDL.Hyperarousalandinsomnia:stateofthescience.SleepMedicineReviews,2010,14(1):9-15.[18]CortoosA,VerstraetenE,CluydtsR.Neurophysiologicalaspectsofprimaryinsomnia:implicationsforitstreatment.SleepMedicineReviews,2006,10(4):255-266.[19]BorckardtJJ,ReevesST,BeamW,etal.ARandomized,ControlledInvestigationofMotorCortexTranscranialMagneticStimulation(TMS)EffectsonQuantitativeSensoryMeasuresinHealthyAdults:EvaluationofTMSDeviceParameters.ClinicalJournalofPain,2011,27(6):486.[20]BorckardtJJ,SmithAR,ReevesST,etal.ApilotstudyinvestigatingtheeffectsoffastleftprefrontalrTMSonchronicneuropathicpain.PainMed,2009,10(5):840-849.[21]AndreON,PeyronR,MertensP,etal.Transcranialmagneticstimulationforpaincontrol.Double-blindstudyofdifferentfrequenciesagainstplacebo,andcorrelationwithmotorcortexstimulationefficacy.ClinicalNeurophysiologyOfficialJournaloftheInternationalFederationofClinicalNeurophysiology,2006,117(7):1536.[22]SaitohY，MaruoT，YokoeM，eta1．E1ectricalorrepetitivetranscranialmagneticstimulationofprimarymotorcortexforintmctableneuropathicpain.ConfPmcIEEE21 大连医科大学硕士学位论文EngMedBiolSoc，2013，170(7)：6163—616.[23]CanaveroS,BonicalziV,DottaM,etal.Transcranialmagneticcorticalstimulationrelievescentralpain.StereotactFunctNeurosurg,2002,78(3-4):192-196.[24]MartinL,BorckardtJJ,ReevesST,etal.ApilotfunctionalMRIstudyoftheeffectsofprefrontalrTMSonpainperception.PainMed2013;14:999–1009.[25]LeungA,DonohueM,XuR,etal.rTMSforsuppressingneuropathicpain:ameta-analysis.Pain,2009,10(12):1205—1216.[26]KangBS,ShinHI,BangMS.EffectofrepetitivetranscranialmagneticstimulationoverthehandmotorcorticalareaoncentralpainafterspinalcordinjuryArchPhysMedRehabil,2009,90(10):1766—1771.[27]DefrinR,GrunhausL,ZamirD,etal.Theeffectofaseriesofrepetitivetranscranialmagneticstimulationsofthemotorcortexoncentralpainafterspinalcordinjury.ArchPhysMedRehabil,2007,88(12):1574—1580.22 大连医科大学硕士学位论文重复经颅磁刺激治疗神经病理性疼痛的进展赵屹综述王哲审校摘要：神经病理性疼痛（Neuropathicpain，NP）是由躯体感觉神经系统的损伤或疾病而直接造成的疼痛，可表现为自发性疼痛、痛觉过敏、异常疼痛和感觉异常等，以慢性、顽固性及难治性为突出特征，严重影响患者的生活质量。NP其病因、机制复杂，临床单一药物治疗效果欠佳，且长期用药产生的耐药性和药物副作用也是困扰医生的难题。近年来，重复经颅磁刺激（repetitivetranscranialmagneticstimulation，rTMS）作为一种无创的脑功能调节治疗方式，应用于神经病理性疼痛的治疗，已获得更多的关注。本文将主要探讨重复经颅磁刺激治疗常见类型神经病理性疼痛的机制以及临床效果。关键词：重复经颅磁刺激神经病理性疼痛脑电治疗ABSTRACT：Neuropathicpain(NP)isadirectpaincausedbytheinjuryordiseaseofthesomaticsensorynervoussystem,whichcanbemanifestedasspontaneouspain,hyperalgesia,abnormalpainandsensoryabnormalities.Itischaracterizedaschronic,intractableandrefractoryoutstandingfeatures,whichseriouslyaffectsthequalityofpatients’life.Neuropathicpainhascomplexetiologyandmechanism,poortreatmenteffectofclinicalsingledrug,andthedrugresistanceandsideeffectscausedbylong-termuseofdrugisalsoadifficultproblemfordoctors.Inrecentyears,repetitivetranscranialmagneticstimulation(rTMS),asanoninvasivemethodofbrainfunctionregulation,hasreceivedmoreattentioninthetreatmentofneuropathicpain.Inthisarticle,themechanismandclinicaleffectofrepetitivetranscranialmagneticstimulationinthetreatmentofcommontypesofneuropathicpainwillbediscussed.KEYWORDS：repetitivetranscranialmagneticstimulationneuropathicpainelectricaltreatment神经病理性疼痛是神经科常见的疾病之一，国际疼痛研究会将NP定义为：是由躯体感觉神经系统的损伤或疾病而直接造成的疼痛，可表现为自发性疼痛，痛觉过敏，异常疼痛和感觉异常等临床特征，严重影响患者的正常生活，NP的年发病率为0.82%，常见于感染（带状疱疹后神经痛）、神经受压迫（三叉神经痛、腕管综合征）、中枢神经系统免疫性疾病（如多发性硬化、视神经脊髓炎）、脊髓23 大连医科大学硕士学位论文损伤性神经痛、代谢性疾病（如糖尿病性神经病变）、脑血管病（如卒中）等，缓解患者的疼痛程度、提高生活质量是疼痛治疗的首要目标。重复经颅磁刺激是一种通过电场—磁场相互转化而直接穿透颅骨作用于相应大脑皮层、形成感应电流，进而调节局部及远隔部位皮层兴奋性的脑电治疗方式。。研究已证明高频刺激可以兴奋皮层、低频刺激抑制皮层，导致皮层局部的电位变化、血流改变及激素、神经递质等释放，且其治疗效应可在刺激停止后仍然持续存在一段时间，进而实现对脑功能的调节。自20世纪80年代rTMS技术诞生以来已渐应用于多个临床学科，包括神经内科、康复科、精神科、神经外科等，美国FDA已正式批准rTMS应用于抑郁症和偏头痛的治疗。随着人们对脑功能研究以及神经调控技术研究的不断深入，rTMS应用于治疗NP，且疗效令人振奋。本文就近年来rTMS治疗NP的研究进展作一简要综述。1.常见的神经病理性疼痛的治疗机制与效果：1.1脊髓损伤（SpinalCordInjury,SCI）性神经病理性疼痛：疼痛是脊髓损伤后常见并发症之一，表现多样，可为持续、剧烈的烧灼样痛、针刺样痛、冰冷感、紧束感等，经典的模式发生机制认为脊髓损伤后中枢下行抑制系统失抑制，而脊髓神经元活性上调，出现自发和继发的神经元过度兴奋，降低对非伤害性或微小伤害刺激的阈值、增加放电频率，从而产生疼痛[1]。rTMS治疗脊髓损伤后神经痛时，磁脉冲作用于大脑皮层及皮层下邻近结构，通过高位调节，调节局部皮层及丘脑核团的兴奋性，从而提高痛阈，对疼痛过程产生影响，达到缓解疼痛的目的[2]。脊髓损伤后，当外周的刺激不变时，中枢对疼痛的整合作用增强，尤其是后角神经元兴奋性增高，其主要部位是在脊髓丘脑束。脊髓、丘脑兴奋增高可能与NMDA，GABA，阿片类受体有关，S.Lamusuo等人应用3D-PET技术检测rTMS刺激SCI患者右侧M1/S1区前后u-阿片类受体变化，显示rTMS真刺激组右侧腹侧纹状体、眶额内侧、前额叶和扣带回前部皮质以及左侧岛叶、颞上回、前额叶背外侧和中央前回释放内源性阿片类物质，同时rTMS真刺激组u-阿片类受体活性降低，且与阿片类受体激动剂卡芬太尼结合减少[3]，，并且既往研究发现阿片类受体拮抗剂纳洛酮可以废除rTMS的镇痛作用[4]，说明自上而下的内源性阿片样物质介导的直接增强抑制可能部分解释了rTMS的临床镇痛作用。JettéF等人收集16例完全和不完全SCI患者行随机双盲对照试验，实验组予rTMS24 大连医科大学硕士学位论文高频刺激手区/腿区运动皮层长达2周，发现在干预后的最初48小时内疼痛显著减轻（VAS评分明显下降），且不完全损伤的受试者表现出比完全损伤的受试者具有更明显的镇痛作用[5]，该实验证明手区/腿区运动皮质的rTMS治疗可降低神经病理性疼痛。1.2多发性硬化（MultipleSclerosis,MS）及视神经脊髓炎（NeuromyelitisOptica,NMO）所致NP：MS和NMO均为免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病，病变多累及脑室周围、近皮质、脊髓、小脑、视神经等，脱髓鞘病变累及脊神经根部可出现疼痛，如蚁走感、瘙痒感、尖锐、烧灼样疼痛及定位不明的感觉异常；NMO患者病变累及脊髓在出现运动障碍同时，亦有可能出现根性神经痛及痛性痉挛，其中痛性痉挛是困扰及影响缓解期患者生存质量的一大难题，长期服药所带来的副作用如镇静、乏力和认知功能障碍等不容忽视。目前认为继发于皮质脊髓束损伤所致的牵张反射过度兴奋是产生痛性痉挛的机制[6]。大量研究发现，rTMS可缓解MS及NMO所引起的痉挛状态，可起到类似于巴氯芬的作用，即改善γ-氨基丁酸能神经元的活性，提高抑制性输入，进而改善受损平面以下过度的兴奋性输出。Morietal.应用rTMS的iTBS模式刺激下肢初级运动区（M1区），发现在改善运动症状同时，疼痛明显缓解并持续至治疗结束后2周，且辅助运动康复治疗，疼痛的改善效果较单一疗法更显著[7]。说明在康复辅助治疗下，iTBS刺激模式在影响初级运动区（M1）神经兴奋性中起重要作用。通过作用于M1区连续两周的不同频率rTMS治疗发现，1Hz可以增加缓解期患者的痉挛状态及脊髓异常兴奋性，而5Hz则可以减轻，并且作用持续存在于治疗结束后1周，单次1Hz或5Hz的rTMS对痉挛均没有明显的临床效果[8]，说明rTMS可以产生累积的可塑性变化，并通过长时程兴奋和长时程抑制等机制实现对脊髓回路的长期调节。1.3原发性三叉神经痛（IdiopathicTrigeminalNeuralgia,ITN）：原发性三叉神经痛即为三叉神经分布区内短暂的反复发作性剧痛，发作时以面颊上下颌及舌部明显的剧烈电击样、针刺样、刀割样或撕裂样疼痛为突出特点，突发突止，患者往往因恐惧诱发疼痛而影响日常生活、情绪低落。目前仍以卡马西平等药物治疗为主，但长期服药不良反应多，可引起血液、神经、内分泌等系统损害。倪家骧等人将40例ITN患者分为rTMS组及加巴喷丁组，rTMS组以高25 大连医科大学硕士学位论文频刺激健侧M1区，比较两组患者之间在治疗后不同时间点的疼痛缓解程度，差异无统计学意义[9]，表明高频rTMS治疗ITN有效，且不良反应低、治疗安全性高。HodajH对19例三叉神经痛进行连续2周的rTMS治疗，此后依次为第3、4周各2次，第5周、第6周各1次，接下来5个月每个月1次的“维持治疗”，并且治疗时间从20分钟减至10分钟，发现在治疗第15日疼痛缓解最明显（70%），并且治疗时间缩短时，无论脉冲数目如何，镇痛效果都显著降低[10]。这提示适当增加治疗时长可更显著改善ITN。1.4带状疱疹后神经痛（PostherpeticNeuralgia，PHN）：PHN为带状疱疹急性期的皮疹愈合后至少1月、在原疱疹区及周围区域遗留的持续存在的自发性疼痛，PHN被认为是由神经缺血、神经内毛细血管血流改变所致，尤其是较大的神经纤维在第8周出现不可逆的神经缺血[11]，这种难治性的慢性疼痛严重影响了患者的生活质量。马丁等人发现rTMS与扣带回后部、前部、右额上回、右岛叶、双侧中央后回的活动性增加有独特的关系[12]，rTMS是调节大脑神经元兴奋性的一种干预方式，其减轻疼痛的机制在于改变参与疼痛处理和感知的神经回路中所涉及的神经元的兴奋性，通过对皮层的刺激来干扰来自丘脑和大脑疼痛网络中的其他多活动区域的疼痛信号。基于此研究，倪家骧等人将40例PHN患者随机分组进行10次健侧M1区10Hz高频真、假刺激，得出结论：真刺激组较假刺激组VAS评分明显降低，对病程超过6个月的患者，VAS评分平均降低16.89%[13]。同时rTMS还可以改善疼痛患者生活质量，如对情绪和睡眠的调节，上述研究中发现在rTMS治疗结束后1-3个月，睡眠质量评分（SQ）明显改善；于苏文等人纳入40例PHN患者，随机分为两组，分别接受长达2周的卡马西平和rTMS治疗（低频刺激疼痛处神经根和高频刺激左侧前额叶背外侧（DLPFC）），结果显示rTMS治疗组患者的疼痛改善更明显，且疗效更稳定[14]。Lefaucheur等人研究表明：rTMS的镇痛效果不受患者疼痛侧别、起源、病程或疼痛区域感觉、运动减退的影响，但发现rTMS对下肢PHN治疗效果相对较差，考虑与下肢运动区较面部及上肢运动区至头皮距离更远、rTMS刺激深度有限有关，表明刺激源距离是治疗效果的关键因素[15]。上述研究均表明rTMS是治疗PHN的有效、安全的手段，并且rTMS的治疗效益不仅局限于降低疼痛感觉，而更能够全面的改善患者的疼痛状态。26 大连医科大学硕士学位论文1.5卒中后神经病理性疼痛（CentralPoststrokePain，CPSP）：卒中是成年人最常见的死亡及致残原因，即使患者通过治疗和康复，仍有一部分患者发展为严重的CPSP，如丘脑痛等，并且多数为药物难治性疼痛，严重影响患者生存质量。rTMS治疗CPSP机制仍不十分清楚，HosomiK检测了21例CPSP患者rTMS（患侧M1区5Hz）治疗前后皮层兴奋性变化，发现治疗后患者静息阈值较健康对照组升高，且治疗有效者在治疗前皮层兴奋性较治疗无效者和健康对照组均低，而在治疗结束后明显升高，提示异常的皮质兴奋性的恢复可能与CPSP患者疼痛缓解有关[16]。MasahitoKobayashi收集了18例CPSP患者进行每周1次rTMS（患侧M1区-5Hz）治疗持续12周，另6名CPSP患者进行了长达1年的相同rTMS治疗，发现通过评估VAS评分，rTMS的疗效在第8周到到高峰，12周时有效率为61.1%，伴有严重感觉障碍的患者疼痛缓解程度较不伴有感觉障碍者差，并且持续治疗1年的患者，疼痛得到持续有效的缓解[17]。此研究虽未设立对照组，但研究自身对照说明通过TMS的长时程抑制和长时程增强作用，长期的rTMS续贯治疗可有效缓解治疗间期CPSP患者的疼痛程度。1.6糖尿病周围神经痛（DiabeticPeripheralNeuralgia，DPN）周围神经病是糖尿病较为常见的慢性并发症之一，并且在长期患有糖尿病患者中发病率高达50%，最常见的类型是远端对称性感觉运动性多发性神经病，其中疼痛是主要症状。尽管抗抑郁药、抗惊厥药和阿片受体激动剂等治疗有一定效果，但是对药物难治、有药物不良反应者治疗效果不佳[18]。OnestiE等人应用深rTMS及H线圈作用于糖尿病周围神经痛患者下肢运动区，通过激活更深的皮层区域，减轻了远端下肢的疼痛，并且在治疗结束时VAS评分下降最为明显，在rTMS结束后3周变得稍不明显，5周后完全消失，而假刺激组并无此作用[19]。较8字线圈比，H线圈不仅激活更深的结构，还能激活更大的区域及其它神经通路[20]。TurgutN等人比较糖尿病伴有和不伴有周围神经痛患者rTMS治疗前后MEP潜伏期及波幅，记录中枢静息期（CSP），发现伴有DPN者静息运动阈值低，CSP持续时间短，进而说明DPN患者存在皮质区抑制[21]；而rTMS作为脑电调节治疗方式，通过参数设置，通过易化或抑制皮质兴奋性使半球间抑制平衡正常化，以达到缓解疼痛目的[22]。27 大连医科大学硕士学位论文2.临床效果评估及手段：结合文献阅读发现，目前rTMS对中枢性NP如CPSP、SCI等较周围性NP如PHN、ITN、DPN等治疗效果差，老年患者较年轻患者治疗效果差，病程长者较病程短者治疗效果差等等[23-26]，这可能与长期疼痛形成神经元可塑性改变、皮质和皮质下结构重塑等有关。Bestmann通过功能磁共振（fMRI）证实rTMS通过调节局部皮层及丘脑核团的兴奋性，起到提高痛阈，缓解疼痛的效果[27]。通过SPECT手段检测经rTMS治疗后NP患者脑血流情况，发现与疼痛缓解相关的脑区出现血流重分布现象，表现为额中叶、脑干上部血流量显著降低,扣带回前部、同侧丘脑、眶前回、岛叶前部血流量明显增加，说明rTMS使脑血流重分布和镇痛效果密切相关[28]。基于上述研究，可结合临床检查手段如运动诱发电位（MEP）、中枢静息期（CSP）、功能磁共振（fMRI）、近红外功能成像（fNIRS）等评估皮层兴奋性及脑血流变化，通过视觉模拟评分（VAS）、McGill疼痛问卷等评估疼痛程度[29]；通过睡眠量表、汉密尔顿焦虑、抑郁量表（HAMA、HAMD）评估疼痛合并失眠及情绪障碍等情况，整体评估疼痛状态。3.安全性：rTMS作为一种非侵入的无创性治疗手段，具有安全有效、价格低廉、副作用少的优势，更容易被患者接受，在严格遵循治疗指征的前提下，其不良反应主要为头痛，偶有听力减退，极少见诱发癫痫，头痛多于治疗2-3次后可自行缓解，可以作为临床治疗NP的手段之一。4.结语：rTMS治疗神经病理性疼痛已被认可并广泛应用于临床各种类型NP的治疗中，现神经病理性疼痛发病机制及rTMS治疗疼痛的机制仍不十分明确，对不同类型NeP治疗效果仍有待进一步研究确认。且治疗参数如作用靶点、刺激量的选择仍具有争议，不同文献同一靶点治疗效果存在差异，仍需进一步在临床实践中探索。随着治疗技术发展，联合导航定位系统准确定位、靶向治疗，进行精准化、个体化治疗仍是现阶段治疗重点。28 大连医科大学硕士学位论文参考文献[1]琚芬,王冰水,牟翔,等.重复经颅磁刺激对脊髓损伤后神经性疼痛及大脑皮质兴奋性的影响[J].中国康复医学杂志,2017,32(5):521-524.[2]LefaucheurJP,DrounotX,Menard-LefaucheurI,etal.MotorcortexrTMSrestoresdefectiveintracorticalinhibitioninchronicneuropathicpain.Neurology,2006,67(9):1568-1574.[3]LamusuoS,HirvonenJ,LindholmP,etal.Neurotransmittersbehindpainreliefwithtranscranialmagneticstimulation-positronemissiontomographyevidenceforreleaseofendogenousopioids.EuropeanJournalofPain,2017(Suppl.3).[4]CiampideAndrade,D.,Mhalla,A.,Adam,F.,Texeira,M.J.Bouhassira,D.(2011).NeuropharmacologicalbasisofrTMS-inducedanalgesia:Theroleofendogenousopioids.Pain152,320–326.[5]JettéF,CôtéI,MezianeHB,etal.Effectofsingle-sessionrepetitivetranscranialmagneticstimulationappliedoverthehandversuslegmotorareaonpainafterspinalcordinjury.Neurorehabilitation&NeuralRepair,2013,27(7):636.[6]YoungRR.Spasticity:areview.Neurology1994;44:S12–S20.[7]AbboudH,HillE,SiddiquiJ,etal.Neuromodulationinmultiplesclerosis.MultipleSclerosis,2017,23(13):1663-1676.[8]HodajH,AlibeuJP,PayenJF,etal.TreatmentofChronicFacialPainIncludingClusterHeadachebyRepetitiveTranscranialMagneticStimulationoftheMotorCortexWithMaintenanceSessions:ANaturalisticStudy.BrainStimulation,2015,8(4):801-807.[9]MaSM,NiJX,LiXY,etal.High-FrequencyRepetitiveTranscranialMagneticStimulationReducesPaininPostherpeticNeuralgia.PainMedicine,2015,16(11):2162.[10]MartinL,BorckardtJJ,ReevesST,etal.ApilotfunctionalMRIstudyoftheeffectsofprefrontalrTMSonpainperception.PainMed2013;14:999–1009.[11]SelanderD,ManssonLG,KarissonL,SvanvicJ.Adrenergicvaso-constrictioninperipheralnervesoftherabbit.Anesthesiology1985;62:6–10.[12]MartinL,BorckardtJJ,ReevesST,etal.ApilotfunctionalMRIstudyofthe29 大连医科大学硕士学位论文effectsofprefrontalrTMSonpainperception.PainMed2013;14:999–1009.[13]MaS,NiJ,LiX,etal.HighâFrequencyRepetitiveTranscranialMagneticStimulationReducesPaininPostherpeticNeuralgia.PainMedicine,2015,16(11):2162-2170.[14]于苏文,郑秀琴.经颅磁刺激治疗带状疱疹后神经痛的疗效观察.第三军医大学学报,2010,32(6):567,575.[15]LefaucheurJP,Menard-LefaucheurI,GoujonC,KeravelYNguyenJP.PredictivevalueofrTMSintheidentificationofresponderstoepiduralmotorcortexstimulationtherapyforpain.JPain2011;12:1102–11.[16]HosomiK,KishimaH,OshinoS,etal.Corticalexcitabilitychangesafterhigh-frequencyrepetitivetranscranialmagneticstimulationforcentralpoststrokepain.Pain,2013,154(8):1352-1357.[17]KobayashiM,FujimakiT,MiharaB,etal.RepetitiveTranscranialMagneticStimulationOnceaWeekInducesSustainableLong‐TermReliefofCentralPoststrokePain.Neuromodulation,2015,18(4):249-254.[18]Attal,N.,Cruccu,G.,Baron,R.,Haanpää,M.,Hansson,P.,Jensen,T.S.,Nurmikko,T.,EuropeanFederationofNeurologicalSocieties.(2010).EFNSguidelinesonthepharmacologicaltreatmentofneuropathicpain:2010revision.EurJNeurol17,1113–1188.[19]OnestiE,GabrieleM,CambieriC,etal.H-coilrepetitivetranscranialmagneticstimulationforpainreliefinpatientswithdiabeticneuropathy.EuropeanJournalofPain,2013,17(9):1347-1356.[20]Roth,Y.,Amir,A.,Levkovitz,Y.,Zangen,A.(2007).Three-dimensionaldistributionoftheelectricfieldinducedinthebrainbytranscranialmagneticstimulationusingfigure-8anddeepH-coils.JClinNeurophysiol24,31–38.[21]TurgutN,AltunBU.CorticaldisinhibitionindiabeticpatientswithneuropathicpainActaNeurologicaScandinavica,2009,120(6):383-388.[22]HoyerEH,CelnikPA.Understandingandenhancingmotorrecoveryafterstrokeusingtranscranialmagneticstimulation.RestorNeurolNeurosci,30 大连医科大学硕士学位论文2011,29(6):395—409[23]LeungA,DonohueM,XuR,etal.rTMSforsuppressingneuropathicpain:ameta-analysis.Pain,2009,10(12):1205—1216.[24]SaitohY,MaruoT,YokoeM,etal.Electricalorrepetitivetranscranialmagneticstimulationofprimarymotorcortexforintractableneuropathicpain.ConfProcIEEEEngMedBiolSoc,2013,170(7):6163—6166[25]KangBS,ShinHI,BangMS.Effectofrepetitivetranscranialmagneticstimulationoverthehandmotorcorticalareaoncentralpainafterspinalcordinjury.ArchPhysMedRehabil,2009,90(10):1766—1771.[26]DefrinR,GrunhausL,ZamirD,etal.Theeffectofaseriesofrepetitivetranscranialmagneticstimulationsofthemotorcortexoncentralpainafterspinalcordinjury.ArchPhysMedRehabil,2007,88(12):1574—1580.[27]BestmannS,BaudewigJ,SiebnerHR,etal.FunctionalMRIoftheimmediateimpactoftranscranialmagneticstimulationoncorticalandsubcorticalmotorcircuits.EuropeanJournalofNeuroscience,2004,19(7):1950.[28]FukuiS,ShigemoriS,YoshimuraA,etal.Chronicpainwithbeneficialresponsetoelectroconvulsivetherapyandregionalcerebralbloodflowchangesassessedbysinglephotonemissioncomputedtomography.RegAnesthPainMed,2002,27(2):211-213.[29]徐城,杨晓秋,刘丹彦.常用的疼痛评估方法在临床疼痛评估中的作用.中国疼痛医学杂志,2015,21(3):210-212.31 大连医科大学硕士学位论文致谢三年研究生学习即将结束，首先感谢我的研究生导师王哲老师，他带领我们工作在一线，指导我们如何分析病例，如何与患者沟通，王老师精湛的医术，严谨的作风，高尚的医德，深深的感染着我，让我学会了如何做一名好医生。为此，对王老师致以最诚挚的感谢！感谢神经电生理室的宋春莉老师，是她在每一次治疗遇到困惑的时候耐心的与我反复讨论，探寻更优的治疗方案，宋老师的指导与鼓励是我前进的动力，课题的顺利完成离不开宋老师的大力支持，谢谢您！最后，我要向百忙之中抽时间对本文进行审阅，评议和参与本人论文答辩的各位答辩评委表示感谢！32 ＇－