资源描述：
《网状黄斑病变对早期年龄相关性黄斑变性脉络膜厚度影响的初步研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
分类号:R774.5密级：公开UDC:617.7编号：2015215148硕士学位论文网状黄斑病变对早期年龄相关性黄斑变性脉络膜厚度影响的初步研究研究生：叶素娜导师：程浩教授申请学位级别：医学硕士年级：二零一五级学科专业：眼科学研究方向：论文提交日期：2018年5月论文答辩日期：2018年5月学位类型：专业型学位授予单位：广州医科大学答辩委员会主席：评议人：广州医科大学广州二零一八年五月 学位论文独创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。文中依法引用他人的成果、对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中做出明确标注或得到许可。论文内容未包含法律意义上已属于他人的任何形式的研究成果，也不包含本人已用于其他学位申请的论文或成果。本人如违反上述声明，愿意承担以下责任和后果：1．交回学校授予的学位证书；2．学校可在相关媒体上对作者本人的行为进行通报；3．本人按照学校规定的方式，对因不当取得学位给学校造成的名誉损害，进行公开道歉。4．本人负责因论文成果不实产生的法律纠纷。论文作者签名：日期：年月日学位论文知识产权权属声明本人在导师指导下所完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属广州医科大学及附属单位。广州医科大学及附属单位享有以任何方式发表、复制、公开阅览、借阅以及申请专利等权利。本人离校后发表或使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时，署名单位仍然为广州医科大学及附属单位。任何其他收存和保管本论文的单位和个人，未经本论文作者、导师授权，不得将本论文转借他人、复制、抄录或以其他任何方式传播，否则，引起有碍作者的著作权益问题，将会追究相应的法律责任。论文作者签名：日期：年月日导师签名：日期：年月日学位论文使用授权声明1、学校可以保留本论文的原件及复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅，可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库，可以采用影印、缩印或扫描等复印手段保存、汇编学位论文；2、本人授权学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。送交学位论文时间选择（请在下面相应栏内打“√”）：①答辩后即可送：是否②延迟一年后送：③延迟二年后送：④延迟三年后送：论文作者签名：日期：年月日导师签名：日期：年月日 硕士学位论文网状黄斑病变对早期年龄相关性黄斑变性脉络膜厚度影响的初步研究ApreliminarystudyoftheeffectofReticularMacularDegenerationonchoroidalthicknessinearlyAge-RelatedMacularDegeneration.专业：眼科学硕士研究生：叶素娜导师：程浩教授广州医科大学广州二〇一八年五月 目录英文缩略词表.......................................................................................................................I中文摘要..............................................................................................................................1Abstract................................................................................................................................4前言..................................................................................................................................6研究对象与方法..................................................................................................................9结果................................................................................................................................16讨论................................................................................................................................21结论................................................................................................................................28不足与展望........................................................................................................................29参考文献............................................................................................................................30综述................................................................................................................................34致谢................................................................................................................................41 英文缩略词表英文缩略词表缩略语英文全称中文名称RMDReticularMacularDisease网状黄斑病变AMDAge-relatedMacularDisease年龄相关性黄斑变性cSLOConfocalScanningLaserOphthalmoscope共焦激光扫描眼底镜IRInfraredReflect红外眼底像EDIEnhanced-DepthImagingSpectral-Domain深度增强频域相干断SD-OCTOpticalCoherenceTomography层成像GAGeographyAtrophy地图状萎缩RPDReticularPseudodrusen网状假性玻璃膜疣SDDSubretinalDrusenoidDeposits视网膜下玻璃膜疣样沉积物CNVChoroidalNeovascularization脉络膜新生血管SD-OCTSpectral-DomainOpticalCoherence频域相干光断层成像TomographyICGAIndocyaninegreenangiography吲哚菁绿血管造影FAFFundusAutofluorescence眼底自发荧光I 中文摘要网状黄斑病变对早期年龄相关性黄斑变性脉络膜厚度影响的初步研究专业：眼科学研究生：叶素娜导师：程浩教授中文摘要目的：应用多模态成像技术观察和测量合并及不合并网状黄斑病变（ReticularMacularDisease,RMD）的早期年龄相关性黄斑变性(Age-relatedMacularDisease,AMD)患者后极部共焦激光扫描眼底镜(ConfocalScanningLaserOphthalmoscope,cSLO)的形态特征及脉络膜厚度的改变，研究在早期AMD患者中，合并及不合并RMD患者间后极部脉络膜厚度间的差异，并进一步探讨RMD病变范围与脉络膜厚度之间的关系。方法：本研究共收集早期AMD患者26例40眼，根据眼底彩照、红外眼底像(InfraredReflect，IR)、炫彩成像（MultiColor）、深度增强频域相干光断层成像（Enhanced-DepthImagingSpectral-DomainOpticalCoherenceTomography，EDISD-OCT）等检查按有无RMD表现及RMD累及范围分为：RMD-组、局限性RMD组、弥漫性RMD组。所有研究对象应用EDISD-OCT测量脉络膜厚度。应用协方差分析及随机区组设计方差分析方法统计分析：1）合并及不合并RMD患者间后极部脉络膜厚度的改变及两者间的差异；2）合并及不合并RMD患者各对应区域间脉络膜厚度的差异；3）合并及不合并RMD患者组内不同区域脉络膜厚度的差异；4）RMD不同病变范围患者间不同区域脉络膜厚度的差异；5)分别比较男性及女性中合并及不合并RMD患者间后极部脉络膜厚度的改变及两组间各对应区域间脉络膜厚度的差异。结果：1.本研究共纳入早期AMD26例40只眼，合并RMD患者共23只眼，占57.5%。其中局限性RMD组16只眼，占40%；弥漫性RMD组7只眼，占17.5%。RMD+1 广州医科大学硕士学位论文患者中男性3例4只眼，占RMD+患者的17.4%；女性12例19只眼，占RMD+患者82.6%。2.RMD-组与RMD+组后极部平均脉络膜厚度比较的结果：RMD-组后极部平均脉络膜厚度为181.60±60.04μm，RMD+组后极部平均脉络膜厚度为127.17±41.36μm，两组间脉络膜厚的差异无统计学意义。（P=0.21>0.05）；经统计学方法控制性别和年龄因素影响后，两者间的差异仍不具有统计学意义（P=0.65>0.05）；即RMD-组与RMD+后极部总体平均脉络膜厚度无差异（P>0.05）。3.女性群体中RMD-组与RMD+组后极部平均脉络膜厚度比较的结果：女性群体中，RMD-组后极部总体平均脉络膜厚度为184.98±65.87μm，RMD+组后极部总体平均脉络膜厚度为127.17±41.36μm；RMD-组与RMD+组间脉胳膜厚度差异具有统计学意义（F=4.64,P=0.018<0.05），经统计学方法控制年龄因素影响后两组间脉胳膜厚度差异仍具有统计学意义（F=6.69,P=0.015<0.05）。统计结果表明，女性群体中，RMD+组后极部平均脉络膜厚度比RMD-组薄（P<0.05）。4.女性群体中RMD-组与RMD+组各相对应区域间平均脉络膜厚度比较的结果：女性群体中，除了上方、颞侧区域外，RMD-组与RMD+组在水平方向黄斑区、下方、鼻侧、垂直方向黄斑区脉络膜厚度均具有统计学意义（P分别为0.026、0.007、0.017、0.016），经统计学方法控制年龄因素影响后，除上方区域外，水平方向黄斑区、下方、鼻侧、垂直方向黄斑区、颞侧脉络膜厚度均具有统计学意义（P分别为0.021、0.007、0.021、0.013、0.035）。统计结果表明在除了上方区域外，在女性群体中RMD+组在其他五个区域的后极部平均脉络膜均比RMD-组薄。5.RMD-组、局限性RMD组和弥漫性RMD组三组间平均脉络膜厚度比较结果:RMD-组后极部平均脉络膜厚度为181.60±60.04μm，局限性RMD组后极部平均脉络膜厚度为148.82±69.43μm；弥漫性RMD组后极部平均脉络膜厚度为127.95±48.97μm；三组间两两分析比较发现三组间脉络膜厚度均差异均无统计学意义；经统计学方法控制性别和年龄因素影响后差异仍不具有统计学意义；统计结果表明不同病变范围RMD之间脉络膜厚度无差异。结论：1、合并与不合并RMD的早期AMD患者间后极部总体平均脉络膜厚度无差异；当按性别分别进行比较时，男性群体中两组间后极部总体平均脉络膜厚度也无差异，2 中文摘要而女性群体中合并RMD的早期AMD患者后极部平均脉络膜比不合并RMD的早期AMD患者的薄。2、同一区域的不同组别比较表明，女性群体中合并RMD的早期AMD患者在除上方区域外的其他五个区域的后极部平均脉络膜比不合并RMD的早期AMD患者的薄。3、RMD-组、局限性RMD组和弥漫性RMD组三组间平均脉络膜厚度无显著差异，尚不能认为脉络膜厚度变化与RMD病变范围大小相关。关键词：网状黄斑病变；脉络膜厚度；年龄相关性黄斑变性；多模态成像技术3 广州医科大学硕士学位论文ApreliminarystudyoftheeffectofReticularMacularDegenerationonchoroidalthicknessinearlyAge-RelatedMacularDegeneration.AbstractObjective:ToinvestigatethedifferencesinchoroidalthicknessbetweentheposteriorpolebetweenpatientswithandwithoutRMDinearlyAMDpatientsandexploretherelationshipbetweentheextentofRMDlesionsandchoroidalthicknessbyusingmultimodalimaging.Methods:Atotalof40eyesof26subjectswithearlyAMDwereincludedinthisstudy.Allofthemweredividedinto:RMD-group,localizedRMDgroup,anddiffuseRMDgroupaccordingtotheresultsofEDISD-OCT,MultiColor,funduscolor,andotherexaminations.EDISD-OCTwasusedtomeasurechoroidalthicknessinallsubjects.Covarianceanalysisandrandomizedblockdesignanalysisofvariancewereusedtostatisticalanalysis:1)thechangesanddifferencesofthechoroidalthicknessoftheposteriorpolebetweenpatientswithandwithoutRMD;2)thedifferencesofthechoroidalthicknessbetweencorrespondingregionsofpatientswithandwithoutRMD;3)thechangesofchoroidalthicknessindifferentregionswithinthetwogroup;4)thedifferencesinchoroidalthicknessindifferentextentofRMDlesions;5)TheChangesinchoroidalthicknessintheposteriorpolebetweenpatientswithandwithoutRMDinmenorwomenandthedifferencesinchoroidalthicknessbetweencorrespondingregionsinbothgroups.Results:1.Atotalof40eyesfrom26subjectswereincluded.Ofwhich23(57.5%)hadRMD.Amongthem,16eyes(40%)wereinthelocalizedRMDgroupand7eyes(17.5%)wereinthediffuseRMDgroup.2.ComparisonofmeanCTintheposteriorpolebetweenRMD-groupandRMD+group:Themeanchoroidalthicknessintheposteriorpoleoftwoguoupwas181.60±60.044 Abstractμmand127.17±41.36μm,respectively.Nosignificantdifferenceinchoroidalthicknessbetweenthetwogroupsevenaftercontrolingthegenderandage.(P=0.21andP=0.65,respectively).3.ComparisonofaveragechoroidalthicknessintheposteriorpolebetweenRMD-groupandRMD+groupinfemalepopulation:themeanchoroidalthicknessoftheposteriorpoleofwas184.98±65.87μm,127.17±41.36μmforthetheRMD-groupandRMD+group,respectively;Inthefemalepopulation,themeanchoroidalthicknessintheposteriorpoleoftheRMD+groupwasthinnerthanthatintheRMD-group(P<0.05).4.TheresultsofthecomparisonofthemeanchoroidalthicknessbetweencorrespondingregionsoftheRMD-groupandRMD+groupsinthefemalepopulation:Atallregions,butthesuperior,thechoroidalthicknessofeyesinRMD+groupappearedthinnerthanthatofthecontrolRMD-group.5.ThecomparisonoftheamongtheRMD-group,thelocalizedRMDgroup,andthediffuseRMDgroup:Themeanchoroidalthicknessintheposteriorpoleofthethreegroupswere181.60±60.04μm,148.82±69.43μm,and127.95±48.97μm,respectively;Therewerenostatisticallysignificantdifferencesamongthethreegroupsevenafteradjustingthegenderandage.Conclusion:1.Therewasnodifferenceinmeanpost-polarchoroidalthicknessbetweenearlyAMDpatientswithandwithoutRMD;whencomparedbysex,therewasnodifferenceinmeanchoroidalthicknessbetweenthetwogroupsinmales.Inthefemalepopulation,themeanchoroidalthicknessintheposteriorpoleofearlyAMDwithRMDisthinnerthanthatofearlyAMDwithnoRMD.2.Inthefemalepopulation,Atallregions,butthesuperior,thechoroidalthicknessofeyesinRMD+groupappearedthinnerthanthatofthecontrolRMD-group.3.TherewasnosignificantdifferenceinthemeanchoroidalthicknessbetweentheRMD-group,thelocalRMDgroup,andthediffuseRMDgroup.Itcan’tbeconsideredthatthechangesinchoroidalthicknessassociatedwiththeextentofRMDlesions.Keywords:Reticularmaculardegeneration;Choroidalthickness;Age-relatedmaculardegeneration;Multimodalimaging5 广州医科大学硕士学位论文前言年龄相关性黄斑变性（Age-relatedMacularDegeneration,AMD）,又称为老年黄斑变性，是一种慢性进行性视网膜退行性疾病，由于光感受器和视网膜色素上皮功[1,2]能障碍和/或死亡而导致中央视力损害，是老年人视力受损和失明的主要原因之一。[3]在发达国家，AMD已经发展成为致盲的首要原因。在我国，AMD的发病率也不断提高。调查显示我国不同地区发病率在2.9%至12.9%之间，而60-70岁人群患病[4]率为13.5%，70-80岁人群患病率为20.2%，80岁以上人群患病率为23.5%。AMD的表现多种多样，晚期AMD主要表现为非渗出性AMD和渗出性AMD两种类型。早期AMD临床上以黄斑区内色素改变和(或)玻璃膜疣（drusen）形成为特征，随后可进展为非渗出性AMD，患者眼底可发生地图状萎缩(GeographyAtrophy,GA)，眼底检查可见光感受器细胞、视网膜色素上皮细胞和脉络膜内皮细胞丢失。渗出性AMD患者会发展形出异常的视网膜下或视网膜色素上皮下新生血管，这些血管往往会破裂导致黄斑出血。在病人的中心视野中，GA病变或新生血管膜对应于中心暗点，渗出性AMD患者在抗VEGF治疗后可能会恢复一些视力，但这种暗点在GA患者中[5]是永久性的。由于AMD的多因素性质，目前尚不完全了解其发病机制。然而，与疾病风险有关的几个因素已经确定，其中年龄是最重要的因素。60岁以上的人最有[6]可能患上该疾病。而且随着年龄的增长，发生AMD的风险将会急剧增加。遗传学[7]在AMD发病风险中也有重要作用。此外，drusen的大小、密度和数量也是决定[8][9-11]AMD进展风险的关键因素。研究还表明AMD进展与RPD相关。关于AMD的治疗，虽然抗VEGF疗法的开发和使用已经取得了巨大的成功，但在接受治疗的眼睛中随后发展为GA的可能性仍然是一个值得关注的问题。文献报道，每10例接[12]受抗VEGF注射的湿性AMD患者中就有1例会继续进展成GA。因此，探究AMD发生、发展的关键因素及有关在分子机制具有重要的临床意义，这不仅可降低抗VEGF治疗引起的RPE细胞和脉络膜血管丢失的风险，更重要的是能帮助我们在疾病发展到晚期阶段之前制定合理、安全、有效治疗方案。网状黄斑病变(ReticularMacularDisease,RMD)，又称为网状玻璃膜疣（Reticulardrusen）、网状假性玻璃膜疣(ReticularPseudodrusen,RPD)、视网膜下玻璃膜疣样沉积6 前言[13]物(SubretinalDrusenoidDeposits,SDD)。1990年Mimoun等人在AMD患者的眼底中首次观察到一种黄色网状病变，在蓝光或无赤光时病变显示更加清晰。1991年[14]Klein等人将这种黄色网状病变称为网状玻璃膜疣，但与AMD中典型玻璃膜疣不[15]同，网状玻璃膜疣在FFA检查中并不表现为离散强荧光。1995年Arnold等人进一步将其描述为直径为125～250μm的圆形或椭圆形黄色网状病变，病变通常首先出现在眼底颞上方血管弓及黄斑区上方边缘之间的区域，然后向黄斑周围延伸，并首[16]次将这种病变命名为网状假性玻璃膜疣(RPD)。Smith等人于2009年第一次提出了网状黄斑病变（RMD）的概念，认为RMD是一种在多种影像学模式下具有特定表现的独立疾病，眼底彩色照片中所见到的RPD即为其典型影像学表现中的一种。RMD在眼底彩照及无赤光模式下表现为RPD，在FAF、IR及ICGA表现为网状图形，而在OCT中则表现为视网膜下沉积物（SDD）。他们认为这种病变是一种独立的疾病和病理过程，除了引起眼底呈现出RPD表现外，还包括了RPE细胞及脉络膜血管层变化，可能是促使AMD发展成地图状萎缩（GA）以及湿性AMD的高风险因素，并且随着新生血管的出现，RMD会逐渐减弱直至消退。其机制不明，但有可能与炎症因素或血管的病变有关。目前越来越多的研究表明RMD的出现与AMD相关，RMD是AMD患者发展[16-19][16]为GA或CNV的一个公认的危险因素。Smith等人指出，74%的网状病变患[18]者有晚期AMD。Bats等人使用多模态成像测定AMD患者中RPD的发生率，发[19]现有68.8%的患者具有RPD表现，Wilde等人研究发现在英国人群中30.3%的新诊断CNV型AMD患者的合并RPD，并且多为双侧(85.4%)患病，女性患病率(72.5%)高于男性(27.5%)(P=0.011)。这些结果证实了AMD患者中网状病变的高发率。[20]Pumariega等人的研究表明，与只表现为软性玻璃膜疣患者相比，合并RMD的患者发生湿性AMD发生率更高。RPD在AMD患者中普遍存在，并且与AMD的发展关系密切。在蓝岭眼研究（BlueMountainEyeStudy）、比弗丹眼研究（BeaverDamEyeStudy）中，合并RPD的早期AMD眼5年内进展为晚期AMD的比例比不合并[21]RPD眼分别高4倍、6倍。Xu等人采用FAF和IR评估RPD进展为GA的过程，平均随访时间27.2个月，发现GA进展与RPD所在区域高度相关。此外，RPD还是[22]抗VEGF治疗CNV的眼发展为GA的独立危险因素。因此，研究RMD对早期AMD进展为GA或CNV性AMD的防治具有重要的临床意义。7 广州医科大学硕士学位论文RMD发生的确切机制尚不明确，可能与自身免疫损伤、光感受器细胞能量代谢[23][24]异常、Bruh’s膜异常增厚、脉络膜血管病变相关。Arnold等人发现脉络膜间质[25,26]的血管丢失和纤维替换可能是RMD发生的原因之一。Zheng、Haas等人分别应用EDISD-OCT和SS-OCT的研究发现与正常人相比，RMD患者黄斑中心凹下脉络膜厚度减少，并推测RMD的发生可能与脉络膜血管缺失和纤维代替相关；Sohrab[27]等人通过分析SD-OCT扫描脉络膜的enface图像，将RMD病变位置定位于血管间脉络膜间质，而OCT中所见的视网膜下沉积可能是脉络膜病变导致的RPE和外[28]层视网膜生物紊乱引起的继发性改变。Querques等人使用IR及ICGA同样证明了RMD病变位置位于脉络膜间质，紧靠但不覆盖脉络膜血管。上述研究均提示RMD的发生发展与脉络膜之间存在一定的联系。脉络膜解剖位置特殊，较深，并且表层有视网膜色素上皮的覆盖遮挡，既往被认为是眼科临床评估的“盲区”；而随着EDI技术出现，在一定程度上解决了这一难[29-32]题。国外既往文献报道表明，与RMD病变的眼相比，不同阶段的AMD患者的脉络膜厚度有所变化。然而，目前这些关于脉络膜厚度变化的研究结果差异较大，甚至结论相反；并且研究多以过黄斑中心凹的水平线或垂直线上不同位点的脉络膜厚度作为评估指标，对后极部脉络膜厚度的整体情况尚缺乏全面的认识。此外，目前在国内还未见到与RMD相关的文献报道。因此，本研究应用多模态成像技术观察AMD患者后极部形态特征改变，并用EDISD-OCT多线扫描模式测量后极部脉络膜厚度，研究合并与不合并RMD的早期AMD患者后极部脉络膜厚度变化，并比较RMD的不同病变范围对后极部脉络膜厚度的影响，以期阐明RMD的存在是否对AMD患者后极部脉络膜厚度影响，为更为深入了解RMD的发病机制和RMD在AMD自然病史所起到的作用提供参考。8 研究对象与方法研究对象与方法1.研究对象本实验的研究对象为2017年9月-2017年12月就诊于广州医科大学附属第一医院眼科门诊的人群。连续收集临床诊断为早期及中期AMD患者26例40眼，根据眼底检查有无合并网状黄斑病变(RMD),分为RMD-、RMD+。根据RMD在眼底的累及范围，将RMD+分为局限性RMD组及弥漫性RMD两亚组。1.1AMD分级标准：AMD分级标准参照2001年美国年龄相关性眼病研究小组[33]（TheAge-RelatedEyeDiseaseStudyResearchgroup）制订的AMD分级标准：（附表1）[33]附表1：AMD分级标准1.2网状黄斑病变(RMD)诊断标准RMD诊断必须至少符合下列检查中的两项：1）彩色或无赤光眼底照片上RPD被确定为直径约125到250μm的黄白色网状病变（见图1）；2）IR见低反射网状病变，伴有中/高反射光带环绕（见图2、图3）；3）SD-OCT：RPE上方的视网膜下高反射沉积物，IS/OS层波浪状隆起或连续性中断（见图3）；9 广州医科大学硕士学位论文4）Multicolor:在炫彩模式下通常为圆形病变，其核心为黄绿色，周围有一个较暗的环（见图2、图3）。[34]图1.RMD在眼底彩照黄白色网状病变，无赤光模式更明显[35]图2.A、B、C分别为RMD在蓝光、IR、Multicolor中表现[35]图3.RMD在IR、Multicolor、SD-OCT中表现10 研究对象与方法[34]1.3网状黄斑病变(RMD)分型标准：1）局限型RMD:网状病变局限于黄斑中心区域或小于1/2/黄斑区上方视网膜或小于1/3颞侧视网膜，不超过视乳头；2)弥漫型RMD:网状病变范围超过1/2/黄斑区上方视网膜或超过1/3视网膜面积，弥散分布于视乳头颞视、鼻侧视网膜。1.4研究对象纳入标准：1）年龄50岁以上；2）符合AMD分级标准中第2、3期者，以及同时符合AMD分级标准中第2、3期者及网状黄斑病变(RMD)诊断标准者。1.5研究对象排除标准1）有高度近视或远视病史；2）角膜、晶状体等屈光介质严重混浊，妨碍OCT及SLO检查时眼底视网膜、脉络膜结构的正确显示和量化者；3）存在其他眼底病变，如黄斑前膜、黄斑裂孔、中心性浆液性视网膜脉络膜病变、视网膜浆液性脱离、视网膜动静脉阻塞等；4）既往眼外伤史、视网膜脱离史、曾行前段玻璃体切割、内眼手术、6月内行白内障手术等；5）青光眼患者，包括可疑存在视神经损害或眼内压大于19mmHg者；6）既往糖尿病、曾行玻璃体腔注药术或后极部激光光凝者；7）存在GA）和/或CNV的晚期AMD患者；8）中风、短暂缺血、痴呆和/或其他神经系统疾病史及不能配合完成检查者。2.检查仪器1.复方托吡卡胺眼药水（卓比安），沈阳兴齐眼药股份有限公司，规格：5ml/支。2.SpectralisOCT(SpectralisHeidelberg公司，德国）。3.TRC-50DX彩色眼底照相机(Topcon，Japan)。4.AdobePhotoshopCS6.0简体中文注册版图像处理软件。3.检查方法3.1临床资料的采集1）详细询问患者眼部病史及全身系统性疾病史，并记录患者年龄、性别、有无11 广州医科大学硕士学位论文玻璃体腔注药、光动力疗法等治疗史，是否有其他眼部病，既往有无眼内手术操作史等。2）常规检查患者视力，使用非接触式眼压计测量眼压以排除青光眼，使用电脑自动验光仪测量患者被检眼屈光度以排除高度近视或远视。3）裂隙灯显微镜用于检查患者角膜、前房、晶状体等以明确被检眼屈光介质浑混情况以排除屈光介质严重混浊影响眼底成像者，在裂隙灯显微镜下联合90D前置镜检查眼底情况。4）复方托吡卡胺眼药水充分散瞳后，行眼底彩照、IR联合EDISD-OCT检查、Multicolor成像以明确AMD诊断及病情分期，并排除其他眼底病变。3.2眼底彩照检查1)被检查者行眼底彩照检查需充分散瞳，散瞳前详细询问病史，常规测量眼压，眼压正常且无浅前房者方可散瞳，以避免过敏症状、诱发或加重其他疾病如青光眼、高眼压等，应用复方托吡卡胺滴眼液滴双眼，每5分钟一次，共同3次，约30后瞳孔可充分散大至直径约7～8mm。散瞳前告知病人瞳孔散大后会出现视近模糊、畏光等不适症状，约6～8小时后能自然恢复正常。2)眼底彩照：调整坐椅至适当高度，嘱被检查者端坐于眼底照相机前，下颌置于下颌托上，眼睛注视前方外固视灯，检查者调整眼底照相机为普通彩色照相（N）模式下，视角设为60度，以黄斑中心凹为中心，调整设备与被检查者眼睛的位置距离至最清晰状态，按下快门采集照片；再以此方法采集一张以视乳头为中心照片。3.3IR及EDISD-OCT检查：所有被检者在完成眼底彩照后即行OCT检查。嘱被检者端坐于OCT设备前，下颌置于下颌托上，调整工作台至适当高度，嘱被检者注视镜头内闪烁绿色固视灯，尽量避免瞬目；调整屈光补偿旋扭及镜头与被检者眼部位置距离至IR图像最清晰，且可从显示器上观察到清晰的黄斑图像信号。在EDI模式下行视网膜及脉络膜检查：选择水平多线扫描模式，以黄斑中心凹位置为中心行从左至右、自下而上自动逐层扫描，嘱患者尽量不瞬目及运动眼球。获取OCT图像时可同时获取IR图像。IR图像范围黄斑中心凹30*30度。若合并位于多线扫描模式外的病变，则采用单线扫描模式扫描病变所在位置（见图4）。3.4Multicolor检查：12 研究对象与方法所有被检者在完成IR及OCT检查后，检查者调整OCT设备至Multicolor模式下，按OCT检查方法，分别采集以黄斑中心凹、视乳头为中心的Multicolor图像。图像范围30*30度（见图4）。图4.77岁女性，Multicolor见黄绿色圆形病灶（左上）；IR可见低反射网状图形（右上）；EDISD-OCT见RPE上方锥形沉积物，IS/OS中断。以上所有检查均由同一位检查者在操作，同一被检者所有检查均在同一天完成。以上所有检查均由同一位经验丰富的医生进行读片并出具检查报告并进行AMD病情分期。4.后极部脉络膜分区方法本研究以以黄斑中心凹为中心的水平线为准，上下等间隔各选取3条扫描线，共7条扫描线，每条线上我们根据测量标尺选取11个等距离点测量作为测量点。我们以上方2条线所组成的区域作为本研究的上方，中间3条线所组成的区域作为本研究的水平方向黄斑区，下方2条线所组成的区域作为本研究的下方，将选取的每条扫描线上鼻侧的4个点所组成的区域作为本研究的鼻侧，每条扫描线上中间3个点所组成的区域作为垂直方向黄斑区，每条扫描线上颞侧4个点所组成的区域作为颞侧。本研究的扫描线间距490μm，测量点间距404μm，共涵盖黄斑区2940*4040μm范围。13 广州医科大学硕士学位论文5.脉络膜厚度测量方法1）脉络膜厚度为从视网膜色素上皮层与Bruch膜所形成的视网膜外侧高反射层外至脉络膜巩膜线分界线间的垂直距离（见图6）。2）运用HeidelbergEyeExplorer(HEYEX)软件自动标记视网膜色素上皮层与Bruch膜所形成的视网膜外侧高反射层，运用AdobePhotoshop中文注册版图像处理软件手工标记脉络膜巩膜线分界线，导入等距离标尺（点距0.85CM，见图5），借助软件测量尺工具在2.5倍放大分辨率下进行各测量点脉络膜厚度测量（见图6）。3）脉络膜厚度测量值换算：1）根据OCT图像中比例标尺纵像素高度及其对应的高度微米值（200μm）得出换算公式为Y=200X/1.34（单位为μm，X为测量标尺每一测量点对应脉络膜厚度像素高度，1.34为OCT图像比例标尺纵坐标像素高度，200为图像中比例标尺纵坐标像素高度对应的实际微米值，Y为测量点像素高度所对应的实际脉络膜厚度微米值）；2）测量并记录测量标尺每一测量点对应脉络膜厚度像素高度，代入上述公式中，即可计算出所有测量点的实际脉络膜厚度。图5.等距离标尺图6.扫描及脉络膜厚度测量示意图14 研究对象与方法6.统计学方法本研究所有数据均采用SPSS22.0统计学软件进行处理。计量资料采用均数±标准差表示。各组数据比较前均行方差齐性检验，各组间脉络膜厚度比较采用协方差分析法（analysisofcovariance，ANCOVA）；组内不同区域脉络膜厚度比较采用随机区组设计的方差分析法。设定检验水准:P<0.05为差异具有统计学意义。15 广州医科大学硕士学位论文结果1.研究对象：本研究共纳入研究对象26例40只眼，平均年龄76.9±9.47岁。我们将研究对象分为早期年龄相关性黄斑变性不合并RMD（RMD-）组11例17只眼（42.5%），早期年龄相关性黄斑变性合并RMD(RMD+)组15例23只眼（57.5%），再根据RMD病变累及范围,又将RMD+组细分为局限性RMD组和弥漫性RMD组，其中局限性RMD组11例16只眼（40%），弥漫性RMD组4例7只眼（17.5%）。（见表2、图7）表2：研究对象分组、性别、年龄构成：性别分组平均年龄(岁)总计(n)男性(n)女性(n)RMD-31470.0±8.0017RMD+41978.9±9.4523局限性RMD41280.0±5.9016弥漫性RMD0773.6±14.157局限性RMD,40%RMD-,RMD+,42.5%57.5%弥漫性RMD,17.5%图7.早期AMD患者中RMD所占比16 结果2.各组后极部各区域脉络膜厚度表3：各组后极部各区域脉络膜厚度：（单位：μm）RMD-局限性RMD弥漫性RMD上方187.19±64.54157.81±86.19131.41±46.63水平黄斑区183.78±62.32154.67±68.78130.25±54.61下方171.80±64.47128.05±66.41120.97±47.84鼻侧170.43±68.30134.94±78.91122.02±52.58垂直黄斑区192.78±59.85157.32±73.72132.99±48.92颞侧183.64±55.12160.12±61.28130.05±54.691)RMD-组：后极部平均脉络膜厚度：181.60±60.04μm；上方、水平方向黄斑区、下方、鼻侧、垂直方向黄斑区、颞侧六个区域的平均脉络膜厚度分别为187.19±64.54μm、183.78±62.32μm、171.80±64.47μm、170.43±68.30μm、192.78±59.85μm、183.64±55.12μm。2）局限性RMD组：后极部总体平均脉络膜厚度：127.17±41.36μm；上方、水平方向黄斑区、下方、鼻侧、垂直方向黄斑区、颞侧六个区域的平均脉络膜厚度分别为157.81±86.19μm、154.67±68.78μm、128.05±66.41μm、134.94±78.91μm、157.32±73.72μm、160.12±61.28μm。3）弥漫性RMD组：后极部总体平均脉络膜厚度：127.95±48.97μm；上方、水平方向黄斑区、下方、鼻侧、垂直方向黄斑区、颞侧六个区域的平均脉络膜厚度分别为131.41±46.63μm、130.25±54.61μm、120.97±47.84μm、122.02±52.58μm、132.99±48.92μm、130.05±54.69μm。（见表3）17 广州医科大学硕士学位论文3.RMD-组与RMD+组后极部平均脉络膜厚度比较的结果200μm150100500后极部平均脉络膜厚度：RMD-RMD+图8.RMD-组与RMD+组后极部平均脉络膜厚度统计结果显示，RMD-组与RMD+后极部总体平均脉络膜厚度无差异（P>0.05）。两组间后极部平均脉络膜厚度的差异无统计学意义（P=0.21>0.05）；经统计学方法控制性别和年龄影响因素后两者间的差异仍不具有统计学意义（P=0.65>0.05）。（见图8）4.女性群体中RMD-组与RMD+组后极部平均脉络膜厚度比较的结果*#184.98127.17RMD-RMD+图9.女性群体中RMD-组与RMD+组后极部平均脉络膜厚度：μm注：*:未经统计学方法控制年龄因素影响，P＜0.05；#:经统计学方法控制年龄因素影响后，P＜0.05。经统计分析,在女性群体中，RMD+组后极部平均脉络膜厚度比RMD-组薄（P<0.05）。女性群体中，RMD-组与RMD+组间脉胳膜厚度差异具有统计学意义（F=4.64,P=0.018<0.05），经统计学方法控制年龄因素影响后两组间脉胳膜厚度差异仍具有统计学意义（F=6.69,P=0.015<0.05）。（见图9、表4）表4：女性群体中RMD-组与RMD+组相对应区域间平均脉络膜厚度比较的结果：（μm）18 结果RMD-RMD+P₁P₂上方188.19±71.36134.57±53.440.0660.058水平黄斑区188.84±67.65132.45±43.570.026*0.021*下方175.57±70.20109.43±42.410.007*0.007*鼻侧176.78±73.34113.62±44.950.017*0.021*垂直黄斑区195.76±65.84134.20±46.90.016*0.013*颞侧184.76±60.90138.73±44.790.0540.035*后极部平均184.98±65.87127.17±1.360.018*0.015*注：*：差异具有统计学意义。P₁：未经统计学方法控制年龄因素影响P₂：经统计学方法控制年龄因素影响后5.女性群体中RMD-组与RMD+组各相对应区域间平均脉络膜厚度比较的结果250.00200.00#**#**###150.00100.0050.00RMD-RMD+0.00上方水平黄斑下方鼻侧垂直黄斑颞侧图10.女性群体中RMD-组与RMD+组各相对应区域间平均脉络膜厚度（μm）注：*:未经统计学方法控制年龄因素影响，P＜0.05；#:经统计学方法控制年龄因素影响后，P＜0.05。1）上方：RMD-组与RMD+组间脉胳膜厚度差异不具有统计学意义（F=2.97,P=0.66＞0.05），经统计学方法控制年龄因素影响后，两组间脉胳膜厚度差异仍不具有统计学意义（F=3.9,P=0.058＞0.05）。2）水平方向黄斑区：统计结果表明在女性群体中，RMD+组在水平方向黄斑区的脉胳膜薄于RMD-组（P＜0.05）。RMD-组与RMD+组间脉胳膜厚度差异具有统计学意义（F=4.11,P=0.026＜0.05），经统计学方法控制年龄因素影响后,两组间脉胳膜厚度差异仍具有统计学意义（F=5.59,P=0.021＜0.05）。3）下方：统计结果表明在女性群体中，RMD+组下方区域的脉胳膜薄于RMD-组（P＜0.05）。RMD-组与RMD+组间脉胳膜厚度差异具有统计学意义（F=5.8,P=0.02619 广州医科大学硕士学位论文＜0.05），经统计学方法控制年龄因素影响后,两组间脉胳膜厚度差异仍具有统计学意义（F=8.46,P=0.007＜0.05）。4）鼻侧：统计结果表明在女性群体中，RMD+组鼻侧区域的脉胳膜薄于RMD-组（P＜0.05）。RMD-组与RMD+组间脉胳膜厚度差异具有统计学意义（F=4.68,P=0.017＜0.05），经统计学方法控制年龄因素影响后，两组间脉胳膜厚度差异仍具有统计学意义（F=5.98,P=0.021＜0.05）。5）垂直方向黄斑区：统计结果表明在女性群体中，RMD+组垂直方向黄斑区的脉胳膜薄于RMD-组（P＜0.05）。RMD-组与RMD+组间脉胳膜厚度差异具有统计学意义（F=4.78,P=0.016＜0.05），经统计学方法控制年龄因素影响后，两组间脉胳膜厚度差异仍具有统计学意义（F=6.97,P=0.013＜0.05）。6）颞侧：统计结果表明在女性群体中，RMD+组颞侧的脉胳膜薄于RMD-组（P＜0.05）。RMD-组与RMD+组间脉胳膜厚度差异不具有统计学意义（F=3.22,P=0.054＞0.05），经统计学方法控制年龄因素影响后，两组间脉胳膜厚度差异具有统计学意义（F=4.87,P=0.035＜0.05）。（见图10、表3）6.RMD-组、局限性RMD组和弥漫性RMD组三组间平均脉络膜厚度比较结果200181.6150148.82127.95100500RMD-局限性RMD弥漫性RMD图11.RMD-组、局限性RMD组和弥漫性RMD组三组间平均脉络膜厚度(μm)经统计分析，三组间两两分析比较发现三组间脉络膜厚度均差异均无统计学意义；经统计学方法控制性别及年龄因素影响后差异仍不具有统计学意义（P＞0.05），表明不同病变范围RMD之间脉络膜厚度无差异。（见图11）20 讨论讨论1.年龄相关性黄斑变性患者脉络膜血管结构病理改变AMD是发达国家60岁以上人群视力不可逆丧失的主要原因之一。据估计，每10个80岁以上的白种人中至少有1人患有AMD。全世界范围内的AMD患病率估计为8.69%，其中的7.4%为亚洲血统患者。早期和晚期AMD的全球患病率分别为[36]8.01%和0.37%。因此，了解其病理机制对于临床防治AMD具有重要意义。临床[2,37]及实验研究显示，脉络膜血管病变有可能参与年龄相关性黄斑变性的发生过程。随着检查及研究技术的提高，脉络膜血管病理改变机制、血管超微结构的变化等方面也越来越引起关注。脉络膜是视网膜色素上皮层（RPE）下方的血管床，位于Bruch’s膜和巩膜之间。除血管外，它还包含了成纤维细胞、黑色素细胞、各种免疫活性物质及胶原、弹性蛋白等纤维结缔组织，是人体中血管最密集的地方。脉络膜由三层血管层组成，由外至内分别为大血管层、中血管层，毛细血管层。脉络膜血流主要由睫状后动脉供应，负责全眼球约70%以上的血供，血流量非常大，是人体中血液循环最丰富的组织之一。脉络膜为整个外层视网膜提供氧气和营养物质，以支持和保证高代谢状态的视网膜光感受器细胞需要。位于脉络膜最内侧的毛细血管层，这层密集的毛细血管管壁是有窗孔的，以使氧气和营养物质输送到RPE和光感受器细胞，同时通过系统循环清除代谢产生的废物。毛细血管层呈小叶状结构，形成不同的分水岭区，因[38]而特别容易受缺氧和RPD的影响。脉络膜血管的缺如、闭塞、脉络膜血管的通透性改变以及脉络膜的变薄等都可能与各种视网膜疾病的发生发展密切相关。越来越多的研究表明，年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、高度近视黄斑病变等多种严重视网膜脉络膜疾病的病理生理过程均有脉络膜参与。构成脉络膜最内层的毛细血管床是外层视网膜(即RPE和感光细胞)的主要血供[6]来源，毛细血管内皮细胞的丢失是AMD发生的关键因素。在晚期AMD患者中，可观察到光感受器细胞、视网膜色素上皮细胞和脉络膜毛细血管内皮细胞的死亡。脉络膜毛细血管内皮细胞的丧失是AMD中最早的可检测事件之一，并且由于黄斑中心凹区在解剖上缺乏血管组织，但该部位是光感受器细胞最密集、代谢最旺盛之处，RPE及感光细胞高度依赖脉络膜内侧毛细血管层提供的氧气及营养物质，因此这种21 广州医科大学硕士学位论文[6]内皮细胞的丧失可能是AMD进展为晚期的触发因素。2.年龄相关性黄斑变性患者脉络膜厚度改变脉络膜是高度血管化的组织，脉络膜的厚度通常会因血管的充盈程度不同而发生较大的改变。影响脉络膜厚度的主要因素有以下四个方面:第一,脉络膜血管管壁本身的物质组成,第二,脉络膜血管的血流量以及血管通透性的改变。第三,脉络膜厚度还受到自主神经的调节,脉络膜中来自于睫状神经的感觉神经、交感神经和副交感神经,通过调节脉络膜血管血流量而引起脉络膜厚度变化。第四，血管周围的结缔组织，包括非平滑肌细胞、黑色素细胞、白细胞，以及胶原、弹性蛋白和其他细胞外基质成分。这些组织成分也可能参与了脉络膜厚度调节。早期研究已证实AMD患者眼脉络膜血流下降,导致灌注不足,这种变化在湿性AMD中更显著。脉络膜厚度能在一定程度上反映脉络膜组织的代谢状态及脉络膜循环血流灌注情况,国内外已有大量研究表明AMD患者的脉络膜厚度较正常对照人群变薄。在本研究中，我们纳入诊断为早期AMD且不合并RMD的患者共11例17眼，应用EDISD-OCT测得这组患者后极部平均脉络膜厚度为181.60±60.04μm，与Sigler[39]等人测量的早期AMD组黄斑区平均脉络膜厚度（168μm）基本一致。Sigler等人应用EDISD-OCT比较65岁以上早期AMD患者黄斑部脉络膜厚度与及正常人的关系，他们发现正常对照组黄斑区平均脉络膜厚度为235±49μm，早期AMD组黄斑区平均脉络膜厚度为168μm，提示早期AMD患者黄斑CT较正常健康成人明显降低。此外，先前有研究发现AMD患者CT值差异较大，或者认为早期AMD与脉络膜厚度之间没有相关性，这很可能是因为脉络膜厚度测量仅限于特定的扫描线，并且纳入研究对象时包括了不同严重程度AMD患者。3.网状黄斑病变的诊断网状黄斑病变(RMD)是一种在多种影像学模式下具有典型表现的独立疾病，其中眼底彩照中的网状假性玻璃膜疣（RPD）就是其典型表现之一。1）网状假性玻璃膜疣（RPD）与典型玻璃膜疣RPD是在眼底彩照或cSLO中表现为直径约125～250μm的圆形或椭圆形黄色交织成网状的病变。RPD之所以被称为假性玻璃膜疣是因为其与典型的玻璃膜疣容易相混淆。大量的临床观察表明，RPD在眼底分布、发病部位、化学组成及发展转归22 讨论等多方面均与典型玻璃膜疣具有许多不同之处。在眼底分布位置上，玻璃膜疣通常出现于黄斑中心凹区域，而据文献报道，RPD最早出现的区域是眼底颞上方血管弓和黄斑上方边缘之间，而不是黄斑中心凹；偶[16]尔在AF和IR中也可见其分布于黄斑中心凹。此外，典型玻璃膜疣常表现为散在、大小不一的单个病灶，而RPD表现为一定数量单一边界清楚、统一的病灶，相[40]互融合扩展形成大片网状病变时才被发现。在发生部位及化学组成上，玻璃膜疣细胞外代谢产物主要是在RPE与Bruch’s膜内胶原层之间的异常堆积所致，与玻璃膜疣相反位于RPE上方，由膜碎片、维甲酸等组成，与玻璃膜疣相比，可能有更高[23]浓度的未酯化胆固醇。在转归方面，RPD的发展相对较快，数年内即可蔓延至视网膜上方甚至中周部形成连续性病灶，且RPD的网状间隙会随着病变进展变得越来越密，最终形成一片无特征黄色或黄灰色病灶。相反，玻璃膜疣通常无蔓延倾向[16]而更趋于稳定发展。此外，RPD会随着CNV出现而逐渐消退，消退后病灶之上无钙化或色素改变，而玻璃膜疣的消退往往伴随着中央区色素紊乱或呈现出钙化样表现。这些差异为两者之间具有不同的病理生理学基础提供了理论基础。2）RMD的影像学特点及诊断临床上RMD的诊断尚缺乏统一的标准，对于RMD的诊断和鉴别诊断，可根据多种不同的影像学检查，包括眼底彩照、FAF、IR、ICGA以及MultiColor成像技术等。RMD在眼底彩照中以RPD形式呈现，表现为黄白色边界欠清、相互交错的网状病变，颜色比软性玻璃膜疣略淡，无赤光模式下能显示得更清楚；因为RPE层优先吸收短波长光，从而增加RPD的对比度,因而蓝光通道摄影也比标准彩色照片有更高的RPD检测率。在FAF中RMD表现为弱自发荧光的网状图形，可能为RMD患者RPE上方出现异常物质沉积阻断了来自RPE的反射而导致弱自发荧光的形成。在IR中，RMD表现为点状、靶状或带状的低反射病变。其中，点状是最常见的形式，为一组散在分布于黄斑中心凹周围白色的沉积物。放大观察尚可见有些点状病变被一圈高反射光晕环绕，呈现出靶样病变；带状病变也位于中心凹周围，为黄白色物质相互交织而形成低反射网状图案，并且随着病情进展，点状病变可以演变为[23]靶样。RMD在ICGA表现为中、晚期的低荧光，且病变部位与IR和FAF上的低反射/荧光对应。在OCT中RMD表现为位于RPE上方的视网膜下高反射沉积物，23 广州医科大学硕士学位论文同时IS／OS层呈波浪状隆起；研究表明这些沉积物正对应于ICGA中所表现出的低荧光。在Multicolor成像中，RMD表现为特殊的黄绿色圆形病灶，在绿色和红外反[35]射图像中比蓝色反射图像更明显。IR检测RPD具有良好的灵敏度，约为95%，但它也被发现在cSLO成像中有最[41][42]高的假阳性率；SD-OCT有较高的敏感性(94.6%)和特异性(98.4%)。在比较不同成像方式对RPD的显示效果的基础上，目前有学者建议至少使用两种方法来检测和确认RMD的诊断。采用高敏感性的成像模式(如SD-OCT，IR)作为筛查试验，以[43]高特异性成像模式(如ICGA、CFP等)作为确诊试验以提高RMD的诊出率。本研究中，我们采用了IR、EDISD-OCT、Multicolor作为筛查方法，再经彩色或无赤光眼底照相作为确诊方法，经由经验丰富的眼底专家阅片，极力降低了RMD患者被漏诊、误诊的可能。3）RMD流行病学特征本研究中，我们连续收集的早期AMD患者中合并RMD共23眼（57.5%），平均年龄78.9±9.45，其中女性病人占82.67%，表明RMD在女性中发生率明显高于男[18,44]性，且老年女性更易患，这一结果与既往研究结果相同。此外，既往文献报道[45]显示RMD的发生率相差较大：在鹿特丹眼科研究中，使用眼底彩照和NIR仅约5%的研究对像检测到RMD，而Buitendijk等人的研究中，使用多模态成像技术检测[46,47]到RPD的发生率分别为32%、68.8%。本研究中，我们与Buitendijk等人一样，使用多模态成像对AMD患者后极部形态进行观察，测得的RMD发生率为57.5%，与他们结果相近。如前所述，眼底彩照等方式敏感性低、而SD-OCT，IR等具有良好的敏感性，因此，这一结果再次表明多模态成像在RMD诊断上具有出色的表现，而既往文献报道中RMD低发生率极有可能为低敏感性的成像方式造成漏诊率高所致。4.合并或不合并RMD对早期AMD脉络膜厚度的影响本研究中，我们根据患者是否合并RMD将所有研究对象分成了RMD-组与RMD+组，测得RMD-组后极部脉络膜厚度为181.60±60.04μm，RMD+组后极部脉络膜厚度为127.17±41.36μm，经统计分析发现两组间脉络膜厚度的差异无统计学意义（P=0.21>0.05）；经统计学方法性别和年龄因素影响后两者间的差异仍不具有统计学意义（P=0.65>0.05），即不能认为RMD-组与RMD+组脉络膜厚度有差异。我们的24 讨论[48]研究结果与ChiYun等人研究结果相一致，他们对合并/不合并RPD的152例早期AMD297眼进行了研究，使用EDISD-OCT测量了黄斑中心凹以及鼻侧、颞侧、上方、下方四个方位上距黄斑中心凹1500µm、3000µm的共9个测量点的脉络膜厚度，他们测得非RPD组平均脉络膜厚度为209.4±76.4μm，RPD组平均脉络膜厚度为184.5±58.1μm，在未经调整的分析中，RPD组与所有测量部位的脉络膜变薄显著相关(p≤0.022)，但经调整年龄、屈光度等因素后，两组间差异不再具有统计学意义（p≥0.132）；相反，年龄和屈光不正与脉络膜厚度呈显著相关（p<0.001，p=0.002）。因此，他们认为年龄和屈光不正与患眼脉络膜厚度减少明显相关，而脉络膜功能不全可能是RMD病因学中的一个不太重要的因素。[49]与ChiYun研究相反，Garg等人在研究表明，RMD与脉络膜变薄具有相关性。Garg等采用光谱域光学相干断层扫描(SDOCT)技术，比较了合并及不合并RPD的早期AMD患者脉络膜厚度的变化，发现RPD组上方、黄斑中心凹、下方脉络膜厚度(分别为191.3±57.9μm、176.3±60.5μm、179.7±56.24μm)明显薄于非RPD组(分别为228.0±66.1μm,216.5±70.3μm、224.4±71.9μm；P=0.0010,P=0.0005,P=0.0001)，[50]他们推测脉络膜变薄可能与脉络膜血管缺损有关。Corvi等人的研究也证实了这一点。在一个回顾性研究中，他们对脉络膜血管腔面积和基质面积变化与RPD的关系进行了探讨，研究了24个月内的这些面积的变化。他们发现RPD患者第24月时脉络膜总体面积、脉络膜血管腔面积及脉络膜基质面积均较基线时减少(p<0.0001,p<0.0001，p=0.0002)，在基线时间和24月两个时间点，RPD组的脉络膜总体、血管腔、基质面积均较仅有玻璃膜疣的组及正常对照组减少（P均小于0.05）。此外，他们还发现RPD组与其他两组比，脉络膜基质与脉络膜总体面积之间的比值更大，这提示RPD的这种脉络膜血管缺损所减少的是血管成分（对应于管腔面积），他们认为脉络膜上的这种血管减少而基质增多的变化，可能是RPD发展的原因之一。因此，我们进一步按性别分别对研究对象进行比较，发现本研究的男性群体中，RMD-组与RMD+组脉络膜厚度无差异（P＞0.05），而在女性群体中，RMD+患者后极部脉络膜厚度薄于RMD-组（F=4.64,P=0.018<0.05）并且在经统计学方法控制年龄因素影响后差异仍具有统计学意义（F=6.69,P=0.015<0.05）。既往文献报道指出络膜厚度与性别的关系，发现男性脉络膜厚度明显高于女性。在我们的研究中，共纳入研究对象26例40只眼，而其中男性仅有6例7只眼（17.5%），因此我们认为25 广州医科大学硕士学位论文性别这一混杂因素是造成出现总体RMD-组与RMD+组间后极部脉络膜厚度无差异的主要原因，而当按性别进行分别比较时，这种因素被消除，因而可以得出仅以女性群体为研究对象时，RMD+患者后极部脉络膜厚度薄于RMD-组这一结论；对于在男性群体两组间无差异这一结果，我们考虑可能与研究样本量过少有关，也不排除[44]男性患者可能受RMD影响较小的可能。我们的结果与HaoCheng等人研究相似，他们应用EDISD-OCT测量并分析了合并及不合并RMD早期AMD后极部CT，发现与RMD-眼相比，RMD+眼CT值无显着性差异(p=0.24)，随后他们按年龄中位数(≤82岁和>82岁)进行进一步分层分析，发现与RMD-相比，RMD+眼的较年轻的受试者(<82岁)CT与RMD-眼相比明显变薄，他们认为这表明了RMD对CT的影响在AMD发展过程中发生得较早。5.同一区域不同组别间脉络膜厚度变化除了后极部脉络膜整体情况，我们还研究了女性群体中RMD-组与RMD+组各相对应区域间平均脉络膜厚度差异。我们发现，后极部六个区域中，除了上方区域外（P=0.66＞0.05），其余各区域两两间比较均有差异。（水平方向黄斑区、下方、鼻侧、垂直方向黄斑区、颞侧P值分别为：0.021、0.007、0.021、0.013、0.035）。这提示除上方外，RMD+患者其余各区域脉络膜厚度均较RMD-者薄。也就是说相比于其他区域，RMD+患者在上方区域脉络膜是增厚的。我们的研究结果与Querques等人[51]的相一致。他们发现RPD眼在黄斑中心凹上方3000μm处的脉络膜厚于黄斑中心凹处（176.4±6.1μm）及平均脉络膜厚度（187.2±9.5μm）。RMD病灶所在部位多位于黄斑区上方血管弓附近，恰好与我们研究发现脉络膜[26]增厚的区域相匹配。同样，Paulina等人应用高速(60，000a扫描/秒)三维1060nmOCT研究了RPD患者与非RPD患者黄斑区36°×36°范围的脉络膜厚度地形图，并与FFA和IR显示的RPD区域进行比较，发现RPD病变所对应的区域脉络膜更厚，而无RPD病灶的区域脉络膜更薄。此外Paulina等人还发现RPD眼脉络膜厚度变化涉及到脉络膜Sattler‘s及Haller’s血管层，综合以上信息，我们可以推测在RMD的发育和进展中，可能首先有脉络膜血管的弥漫性丢失(因此是弥漫性脉络膜变薄)，然后RMD病变所在区域即黄斑上方边缘的纤维替换(因而有轻度增厚)。6.RMD病变范围对脉络膜厚度影响26 讨论RMD是一种动态的病理生理过程，通常RPD最先分布颞上方血管拱和黄斑区上方边缘之间的区域，随后可逐渐蔓延至视网膜上方甚至中周部形成连续性病灶，最终形成一片无特征黄色或黄灰色病灶。研究发现随着CNV发展，中心区RPD病[16]灶会消退，但分布于周围视网膜RPD仍可保留。国外已有关于不同范围RMD脉络膜厚度的改变的报道。本研究中，我们比较了RMD-组、局限性RMD组及弥漫性RMD组间后极部平均脉络膜厚度差异，三组间两两比较发现脉络膜厚度差异均无统计学意义；控制性别和年龄因素影响后差异仍不具有统计学意义，因此不能认为不同病变范围RMD对脉络膜厚度有影响。与我们[48]的研究结果相同，ChiYun等人根据RPD累及范围面积大小将RPD眼分成大、中、小三个组，比较了三组不同范围的RPD眼，发现不同范围的RPD之间的脉络膜厚[34]度没有显着性差异(p值≥0.232)。相反，Cheolmin等人研究发现，弥漫性RPD眼脉络膜厚度在鼻侧距中心凹500μm、1500微米处较局限性RPD眼薄，认为脉络膜变薄可能是RPD进展的一种表现。分析了ChiYun与Cheolmin的研究，我们发现，两研究间RPD的范围划分规则是不一致的，且AMD患者所处的阶段也不一致，而在我们的研究中，虽然RPD的范围划分规则与Cheolmin等人的研究是一致的，但我们弥漫性RMD组仅有4例7只眼，这也许就是结论不一致的原因。而对于不同程度的RPD之间的脉络膜厚度间是否有差异，需要制定统一的划分规则，并增大样本量进行更进一步的研究。27 广州医科大学硕士学位论文结论1、合并与不合并RMD的早期AMD患者间后极部总体平均脉络膜厚度无差异；当按性别分别进行比较时，男性群体中两组间后极部总体平均脉络膜厚度亦无差异，而女性群体中合并RMD的早期AMD患者后极部平均脉络膜比不合并RMD的早期AMD患者的薄。2、同一区域的不同组别比较表明，女性群体中合并RMD的早期AMD患者在除上方区域外的其他五个区域的后极部平均脉络膜比不合并RMD的早期AMD患者的薄。3、RMD-组、局限性RMD组和弥漫性RMD组三组间平均脉络膜厚度无显著差异，尚不能认为脉络膜厚度变化与RMD病变范围大小相关。28 不足与展望不足与展望本课题对比研究了合并与不合并RMD的早期AMD患者后极部脉络膜厚度变化，国外的调查显示，RMD多发生在AMD患者中，且与AMD进展具有相关性，是AMD发展至晚期的高风险因素。这一病变目前在国内还未查阅到有相关的报道。在病例收集过程中，我们应用了眼底彩照、IR、EDISD-OCT、Multicolor等多种成像模式，尽量降低误诊、漏诊率。在对每一研究对象行EDISD-OCT检查时使用固定的扫描模式，同时确保ART在25次以上以保证图像的质量清晰，并且每一病例我们测量点数达到77个，基本覆盖整个黄斑区。而国外报道中大部分是在0°水平线和90°垂直线上等距离的选取一定数量的测量点进行比较，我们的研究涵盖了鼻上、颞上、颞下和鼻下这些位置的点，更能代表黄斑区脉络膜整体的情况。然而，本研究还在以下这些方面存在不足：第一，目前尚无可能自动识别测量脉络膜厚度的设备，所有研究对象的脉络膜分界线及脉络膜厚度测量均由手工操作完成，具有主观性及一定的测量误差。第二，RMD-组及RMD+组脉络膜厚度测量没有使用盲法，因为在OCT图像上可以鉴别SDD存在与否。第三，虽然研究中我们控制了年龄和性别因素对脉络膜厚度的影响，但除了这两个因素，眼轴、角膜曲率、眼内灌注压、昼夜节律等因素都会引起脉络膜厚度的变化。第四，本研究仅仅探讨了早期AMD患者合并或不合并RMD对脉络膜厚度是否会引起差异，并未对引起差异的相关因素进行分析。第五，本研究样本量小，且研究对象多集中在70-80年龄段，因而不能对研究对象按年龄进行更详细的分组。[52,53]据文献报道，RMD还与心脑血管病等全身疾病相关，在未来的研究中，我们希望能够扩大样本量，同时延长观察时间，进行前瞻性队列研究，充分分析RMD发生发展过程中各种可能影响因素；并且在病例收集、临床资料处理过程中尽量使用盲法，以得出更准确的结论，为RMD发病机理及其在AMD进展风险评估中提供依据。29 广州医科大学硕士学位论文参考文献[1]LimLS,MitchellP,SeddonJM,etal.Age-relatedmaculardegeneration[J].Lancet,2012,379(9827):1728-1738.[2]MennoVLC,JenniferL,YaspanBL,etal.Mechanismsofage-relatedmaculardegenerationandtherapeuticopportunities[J].JournalofPathology,2014,232(2):151.[3]ArnoldJJ,HeriotW.Agerelatedmaculardegeneration[J].KlinischeMonatsblatterFurAugenheilkunde,2018,229(9):941.[4]武明星，郑政，周希瑗.年龄相关性黄斑变性流行病学研究进展[J].国际眼科杂志,2015,15(2):223-227.[5]FolkJC,StoneEM.Ranibizumabtherapyforneovascularage-relatedmaculardegeneration.[J].NEnglJMed,2010,363(17):1648-1655.[6]ChircoKR,SohnEH,StoneEM,etal.Structuralandmolecularchangesintheagingchoroid:implicationsforage-relatedmaculardegeneration[J].Eye,2016,31(1).[7]CascellaR,StrafellaC,LongoG,etal.AssessingindividualriskforAMDwithgeneticcounseling,familyhistory,andgenetictesting[J].Eye,2018,32(2).[8]CheungCM,WongTY.ClinicalRelevanceandApplicationoftheAge-RelatedEyeDiseaseStudySeverityScaleforAge-RelatedMacularDegeneration[J].JamaOphthalmology,2016,134(9).[9]CurcioCA,MessingerJD,SloanKR,etal.SubretinalDrusenoidDepositsInNon-neovascularAge-relatedMacularDegeneration:Morphology,Prevalence,Topography,andBiogenesisModel[J].Retina,2013,33(2):265-276.[10]CorviF,SouiedEH,CapuanoV,etal.Choroidalstructureineyeswithdrusenandreticularpseudodrusendeterminedbybinarisationofopticalcoherencetomographicimages[J].BritishJournalofOphthalmology,2016,101(3):2016-308548.[11]ThorellMR,GoldhardtR,NunesRP,etal.AssociationBetweenSubfovealChoroidalThickness,ReticularPseudodrusen,andGeographicAtrophyinAge-RelatedMacularDegeneration[J].OphthalmicSurgeryLasers&ImagingRetina,2015,46(5):513.[12]GrunwaldJE,DanielE,HuangJ,etal.Riskofgeographicatrophyinthecomparisonofage-relatedmaculardegenerationtreatmentstrials[J].Ophthalmology,2014,121(1):150.[13]MimounG,SoubraneG,CoscasG.[Maculardrusen][J].JournalFrancaisDophtalmologie,1990,13(10):511.[14]RonaldKleinM,DavisMD,MagliYL,etal.TheWisconsinAge-relatedMaculopathyGradingSystem[J].Ophthalmology,1991,98(7):1128.[15]ArnoldJJ,SarksSH,KillingsworthMC,etal.ReticularPseudodrusen:ARiskFactorinAge-relatedMaculopathy[J].Retina,1995,15(3):183-191.[16]SmithRT,SohrabMA,BusuiocM,etal.Reticularmaculardisease[J].AmJ30 参考文献Ophthalmol,2009,148(5):733-743.[17]GilJQ,MarquesJP,HoggR,etal.Clinicalfeaturesandlong-termprogressionofreticularpseudodruseninage-relatedmaculardegeneration:findingsfromamulticentercohort[J].Eye,2017,31(3).[18]WildeC,PatelM,LakshmananA,etal.Prevalenceofreticularpseudodrusenineyeswithnewlypresentingneovascularage-relatedmaculardegeneration.[J].EuropeanJournalofOphthalmology,2016,26(2):128-134.[19]DeBF,MathisT,Mauget-FaÿsseM,etal.PREVALENCEOFRETICULARPSEUDODRUSENINAGE-RELATEDMACULARDEGENERATIONUSINGMULTIMODALIMAGING[J].Retina,2016,36(1):46.[20]PumariegaNM,SmithRT,SohrabMA,etal.AProspectiveStudyofReticularMacularDisease[J].Ophthalmology,2011,118(8):1619-1625.[21]XuL,BlonskaAM,PumariegaNM,etal.ReticularMacularDiseaseisAssociatedwithMultilobularGeographicAtrophyinAge-RelatedMacularDegeneration[J].Retina,2013,33(9):1850-1862.[22]HoggRE,SilvaR,StaurenghiG,etal.Clinicalcharacteristicsofreticularpseudodruseninthefelloweyeofpatientswithunilateralneovascularage-relatedmaculardegeneration.[J].Ophthalmology,2014,121(9):1748-1755.[23]SivaprasadS,BirdA,NitiahpapandR,etal.Perspectivesonreticularpseudodruseninage-relatedmaculardegeneration[J].SurveyofOphthalmology,2016,61(5):521-537.[24]ArnoldJJ,SarksSH,KillingsworthMC,etal.ReticularPseudodrusen:ARiskFactorinAge-relatedMaculopathy[J].Retina,1995,15(3):183-191.[25]ZhengF,GregoriG,SchaalKB,etal.ChoroidalThicknessandChoroidalVesselDensityinNonexudativeAge-RelatedMacularDegenerationUsingSwept-SourceOpticalCoherenceTomographyImaging:[J].InvestigativeOphthalmology&VisualScience,2016,57(14):6256-6264.[26]HaasP,EsmaeelpourM,AnsarishahrezaeiS,etal.Choroidalthicknessinpatientswithreticularpseudodrusenusing3D1060-nmOCTmaps.[J].InvestigativeOphthalmology&VisualScience,2014,55(4):2674.[27]SohrabMA,SmithRT,Salehi-HadH,etal.Imageregistrationandmultimodalimagingofreticularpseudodrusen[J].InvestOphthalmolVisSci,2011,52(8):5743-5748.[28]QuerquesG,QuerquesL,ForteR,etal.Choroidalchangesassociatedwithreticularpseudodrusen.[J].InvestOphthalmolVisSci,2012,53(3):1258-1263.[29]CamachoP,Dutra-MedeirosM,CabralD,etal.OuterRetinaandChoroidalThicknessinIntermediateAge-RelatedMacularDegeneration:ReticularPseudodrusenFindings[J].OphthalmicRes,2017.[30]ChiYH,JiaJLB,AungKZ,etal.Relationshipbetweenreticularpseudodrusenandchoroidalthicknessinintermediateage‐relatedmaculardegeneration[J].Clinical&Experimental31 广州医科大学硕士学位论文Ophthalmology,2017.[31]ThorellMR,GoldhardtR,NunesRP,etal.AssociationBetweenSubfovealChoroidalThickness,ReticularPseudodrusen,andGeographicAtrophyinAge-RelatedMacularDegeneration.[J].OphthalmicSurgeryLasers&ImagingRetina,2015,46(5):513.[32]InvernizziA,NguyenV,GilliesM.Relationshipbetweenreticularpseudodrusenandchoroidalthicknessinintermediateage-relatedmaculardegenerationcomment.[J].[33]GroupARED.TheAge-RelatedEyeDiseaseStudysystemforclassifyingage-relatedmaculardegenerationfromstereoscopiccolorfundusphotographs:theAge-RelatedEyeDiseaseStudyReportNumber6[J].AmericanJournalofOphthalmology,2001,132(5):668-681.[34]YunC,OhJ,AhnSE,etal.Peripapillarychoroidalthicknessinpatientswithearlyage-relatedmaculardegenerationandreticularpseudodrusen[J].GraefesArchiveforClinical&ExperimentalOphthalmology,2016,254(3):427-435.[35]BadalJ,BiarnésM,MonésJ.Performancecharacteristicsofmulticolorversusbluelightandinfraredimagingintheidentificationofreticularpseudodrusen[J].ActaOphthalmologica,2017,92(s253):1-8.[36]WongWL,SuX,LiX,etal.Globalprevalenceofage-relatedmaculardegenerationanddiseaseburdenprojectionfor2020and2040:asystematicreviewandmeta-analysis[J].LancetGlobHealth,2014,2(2):e106-e116.[37]KnickelbeinJE,ChanCC,SenHN,etal.InflammatoryMechanismsofAge-relatedMacularDegeneration.[J].InternationalOphthalmologyClinics,2015,55(3):63.[38]FlorianA,ClemensCR,PeterH,etal.Localizedreticularpseudodrusenandtheirtopographicrelationtochoroidalwatershedzonesandchangesinchoroidalvolumes.[J].InvestigativeOphthalmology&VisualScience,2013,54(5):3250-3257.[39]SiglerEJ,RandolphJC.Comparisonofmacularchoroidalthicknessamongpatientsolderthanage65withearlyatrophicage-relatedmaculardegenerationandnormals.[J].InvestigativeOphthalmology&VisualScience,2013,54(9):6307-6313.[40]SaadeC,SmithRT.Reticularmacularlesions:areviewofthephenotypichallmarksandtheirclinicalsignificance[J].Clinical&ExperimentalOphthalmology,2014,42(9):865-874.[41]SuzukiM,SatoT,SpaideRF.Pseudodrusensubtypesasdelineatedbymultimodalimagingofthefundus.[J].AmericanJournalofOphthalmology,2014,157(5):1005-1012.[42]Ueda-ArakawaN,OotoS,TsujikawaA,etal.SensitivityandspecificityofdetectingreticularpseudodruseninmultimodalimaginginJapanesepatients[J].Retina,2013,33(3):490-497.[43]RabioloA,SacconiR,CicinelliMV,etal.Spotlightonreticularpseudodrusen[J].ClinOphthalmol,2017,11:1707-1718.[44]TheRelationshipBetweenReticularMacularDiseaseandChoroidalThickness[J].[45]BuitendijkGH,HooghartAJ,BrusseeC,etal.EpidemiologyofReticularPseudodruseninAge-RelatedMacularDegeneration:TheRotterdamStudy.[J].InvestOphthalmolVisSci,2016,57(13):5593-5601.32 参考文献[46]ZarubinaAV,NeelyDC,ClarkME,etal.Prevalenceofsubretinaldrusenoiddepositsinolderpersonswithandwithoutage-relatedmaculardegeneration,bymultimodalimaging[J].Ophthalmology,2016,123(5):1090-1100.[47]DeBF,MathisT,Mauget-FaÿsseM,etal.PREVALENCEOFRETICULARPSEUDODRUSENINAGE-RELATEDMACULARDEGENERATIONUSINGMULTIMODALIMAGING[J].Retina,2016,36(1):46.[48]HoCY,LekJJ,AungKZ,etal.Relationshipbetweenreticularpseudodrusenandchoroidalthicknessinintermediateage-relatedmaculardegeneration[J].Clinical&ExperimentalOphthalmology,2017.[49]GargA,OllM,YzerS,etal.Reticularpseudodruseninearlyage-relatedmaculardegenerationareassociatedwithchoroidalthinning[J].InvestOphthalmolVisSci,2013,54(10):7075-7081.[50]CorviF,SouiedEH,CapuanoV,etal.Choroidalstructureineyeswithdrusenandreticularpseudodrusendeterminedbybinarisationofopticalcoherencetomographicimages[J].BrJOphthalmol,2017,101(3):348-352.[51]QuerquesG,QuerquesL,ForteR,etal.Choroidalchangesassociatedwithreticularpseudodrusen[J].InvestOphthalmolVisSci,2012,53(3):1258-1263.[52]RastogiN,SmithRT.AssociationofAge-RelatedMacularDegenerationandReticularMacularDiseasewithCardiovascularDisease.[J].SurveyofOphthalmology,2015,61(4):422-433.[53]CymermanRM,SkolnickAH,ColeWJ,etal.CoronaryArteryDiseaseandReticularMacularDisease,aSubphenotypeofEarlyAge-RelatedMacularDegeneration[J].CurrentEyeResearch,2016,41(11):1.33 广州医科大学硕士学位论文综述网状黄斑病变研究进展叶素娜程浩（审校）【摘要】网状黄斑病变（ReticularMacularDisease,RMD)被认为是一种独立的疾病，多发生于中老年黄斑变性（(Age-relatedMacularDisease,AMD）患者中，在多种成像模式中具有稳定、特征性的表现。研究发现RMD的发病率和流行率的报告因其成像方式不同而有很大差异。随着眼底成像技术发展，联合使用多模态成像模式有助于提高RMD的诊断率。RMD的出现与AMD相关，是AMD患者发展为地图状萎缩(GeographyAtrophy,GA)或脉络膜新生血管(ChoroidalNeovascularization,CNV)的危险因素。此外，RMD还与心脑血管病等全身系统性疾病相关。对RMD的研究将有助于我们对AMD等相关疾病的诊断、治疗及预后判断，为临床干预提供指导。【关键词】网状黄斑病变；网状假性玻璃膜疣；年龄相关性黄斑变性；多模态成像技术RMD，又称为网状玻璃膜疣（Reticulardrusen）、网状假性玻璃膜疣(ReticularPseudodrusen,RPD)、视网膜下玻璃膜疣样沉积物(SubretinalDrusenoidDeposits,SDD)。随着视网膜成像技术的快速发展，RMD相关报道越来越多。本文就RMD的发展历史、流行病学特点、危险因素、影像学特点等方面进行综述。一、RMD系统命名[1]1990年，Mimoun和他的同事首次将RMD描述为“蓝色伪玻璃膜疣（lespseudodrusenvisibleenlumierebleue）”，在眼底彩照中表现为黄斑区黄色的交错图案，直径约为100mm，在眼底荧光造影（FFA）中没有荧光，但在蓝光下显示了更高的[2]能见度。1991年，Klein等人将这种黄色网状病变称为网状玻璃膜疣，但与AMD中典型玻璃膜疣不同，网状玻璃膜疣在FFA检查中并不表现为离散强荧光。1995年，[3]Arnold等人进一步将其描述为直径为125～250μm的圆形或椭圆形黄色网状病变，这种病变通常首先出现在眼底颞上方血管弓及黄斑区上方边缘之间的区域，然后向34 综述黄斑周围延伸，并首次将这种病变命名为网状假性玻璃膜疣(RPD)。从那时起，尽管这种病变不是普遍网状的，也不是伪（假）的玻璃疣，“RPD”这一命名被广泛使用。[4]2009年，Smith等人第一次提出了网状黄斑病变（RMD）的概念，并提出了统一的描述，认为它是一种独立的疾病，在多模式图像上有稳定的表现。此外，因这些病变在光谱域光学相干断层扫描(SD-OCT)上的表型特征显示了RPE内部的高反射层，[5]Curcio等人将这种物质沉积命名为视网膜下疣样沉积物(SDD)。目前，RPD这一命名已在文献中广泛使用，而其他术语(即SDD、RMD、网状玻璃膜疣等)仍被使用。RMD常来指代这种疾病的过程，而RPD则多表示其在眼底彩照、无赤光照相和蓝光照相中的独特表现。随着视网膜成像技术的不断发展，RMD的命名可能会继续改变。二、流行病学特点有关RMD的发病率和流行率的报告因其成像方式不同而有很大差异。比弗丹眼[6]研究(BeaverDamEyeStudy)发现，在43岁86岁的人群中，RPD的患病率为0.7%，[7]总的15年发病率为3.0%，根据大型队列蓝岭眼研究(BlueMountainsEyeStudy)报告，在49岁以上的患者中，RMD的15年累积发生率为4.0%。然而，由于流行病学研究的历史数据是以彩色眼底摄影为基础的，而彩色眼底照相对RPD的敏感性很低，因此基于人口的研究的流行率和发病率数据可能都低估了RMD的发病率。相反，新的成像模式，如光谱域光学相干断层扫描（SD-OCT）、红外眼底成像（IR）和炫彩成像（Multicolor）等都具有良好的敏感性和特异性，采用这些方法的研究表明RPD[8,9][10]的发病率较高。GAP(TheGeographicAtrophyProgression)研究组使用检出率较高的黄焦激光检眼镜(cSLO)首次报道了RPD具有较高患病率。在他们的研究中，当使用彩色眼底照相时，RPD在至少一只眼睛中诊断为GA病例中患病率为18%，在双侧GA病例中的患病率为13%,而当使用cSLO模式时，这一比例上升到62%和[10]45%。RMD的发生可能还存在种族差异性，有研究发现亚洲人的RMD发生率与[11]白人相比更低。此外，RMD患者中女性的比例显著高于男性，且老年女性更易患[9,12]。三、危险因素RMD经常发生在AMD的背景下，因此，研究认为AMD的表型特征与RMD的35 广州医科大学硕士学位论文发生风险高度相关。晚期AMD患者发生RPD的几率最高，且GA型AMD中发生[10,13]风险较CNV型的更大，其次是中期和早期AMD。巨大的drusen和局灶性色素[13]改变是RMD发生的额外危险因素。除眼部因素外，RMD和AMD尚有共有的非[8,14]眼部危险因素，包括年龄增长、女性、吸烟以及高体重指数（BMI）。其他报告的危险因素还包括教育程度较低，复合维生素B的使用情况以及类固醇滴眼液使用[15]史、青光眼等。四、RMD的影像学特点及诊断临床上RMD的诊断尚缺乏统一的标准，对于RMD的诊断和鉴别诊断，可根据多种不同的影像学检查，包括眼底彩照、眼底自发荧光（FAF）、红外眼底像（IR）、吲哚菁绿血管造影（ICGA）以及炫彩成像技术（Multicolor）等。RMD在眼底彩照中以RPD形式呈现，表现为黄白色边界欠清、相互交错的网状病变，颜色比软性玻璃膜疣略淡，无赤光模式下能显示得更清楚；因为RPE层优先吸收短波长光，从而增加RPD的对比度,因而蓝光通道摄影也比标准彩色照片有更[1]高的RPD检测率。在FAF中RMD表现为弱自发荧光的网状图形，可能为RMD[16]患者RPE上方出现异常物质沉积阻断了来自RPE的反射而导致弱自发荧光的形成。在IR中，RMD表现为点状、靶状或带状的低反射病变。其中，点状是最常见的形式，为一组散在分布于黄斑中心凹周围白色的沉积物。放大观察尚可见有些点状病变被一圈高反射光晕环绕，呈现出靶样病变；带状病变也位于中心凹周围，为黄白色物质相互交织而形成低反射网状图案，并且随着病情进展，点状病变可以演变为[17]靶样。RMD在ICGA表现为中、晚期的低荧光，且病变部位与IR和FAF上的低[18]反射/荧光对应。在OCT中RMD表现为位于RPE上方的视网膜下高反射沉积物，[19]同时IS／OS层呈波浪状隆起；研究表明这些沉积物正对应于ICGA中所表现出[18]的低荧光。使用OCT-A，可观察到RPD患者的脉络膜毛细血管密度广泛降低，且[20,21]与视力低下有关。在Multicolor成像中，RMD表现为特殊的黄绿色圆形病灶，[22]在绿色和红外反射图像中比蓝色反射图像更明显。IR检测RPD具有良好的灵敏度，约为95%，但它也被发现在cSLO成像中有最[23][24]高的假阳性率；SD-OCT有较高的敏感性(94.6%)和特异性(98.4%)。在比较不同成像方式对RPD的显示效果的基础上，目前有学者建议至少使用两种方法来检测和确认RMD的诊断。采用高敏感性的成像模式(如SD-OCT，IR)作为筛查试验，以36 综述[25]高特异性成像模式(如ICGA、CFP等)作为确诊试验以提高RMD的诊出率。五、RMD的发展与转归[26]RPD是一种动态的结构，随着时间的推移而扩展、扩大和消退。Zweifel等人应用SD-OCT技术根据RPD的表现和视网膜结构的改变，将RMD进展分为三个连续的阶段：第一阶段为高反射颗粒状物质沉积于RPE层和IS／OS层之间；第二阶段为颗粒状物质成堆聚集成山丘状，同时IS／OS层失去原有形态发生扭曲而呈波浪状，但IS/OS/层仍连续；第三阶段为颗粒物进一步增厚成圆锥状并最终突破IS／OS[27]层，此阶段IS/OS/层连续性中断。Querques等人认为RPD是一种以视网膜下物质的失活为特征的动态结构，RPE上的沉积物最终会重新吸收并迁移到视网膜内层，并将这一过程称为第四阶段。在疾病的早期，RPD通常位于黄斑的上半部分，位于中央凹和上颞弧之间。RPD的发展相对较快，数年内即可蔓延至视网膜上方甚至中周部形成连续性病灶，且RPD的网状间隙会随着病变进展变得越来越密，最终形成一片无特征黄色或黄灰色病灶。最终，中心区RPD会随着CNV出现而逐渐消退，消退后病灶之上无钙化或色素改[4]变，但分布于周围视网膜RPD仍可保留。RPD病变的进展和消退机制作尚不清楚，[4]可能与炎症相关。六、RMD的临床意义目前越来越多的研究表明RMD的出现与AMD相关，RMD是AMD患者发展为[4]GA或CNV的一个公认的危险因素。Smith等人指出，74%的网状病变患者有晚期[8]AMD。Bats等人使用多模态成像测定AMD患者中RPD的发生率，发现有68.8%[28]的患者具有RPD表现，Wilde等人研究发现在英国人群中30.3%的新诊断CNV型AMD患者的合并RPD，并且多为双侧(85.4%)患病，女性患病率(72.5%)高于男性(27.5%)(P=0.011)。这些结果证实了AMD患者中网状病变的高发率。Pumariega等人[29]的研究表明，与只表现为软性玻璃膜疣患者相比，合并RMD的患者发生湿性AMD发生率更高。RPD在AMD患者中普遍存在，并且与AMD的发展关系密切。基于[6,7]人群大型队列的研究发现，合并RPD的眼睛在5年内进展到晚期AMD的比例比没有RPD的眼睛高出4至6倍。RPD还是抗VEGF治疗CNV的眼发展为GA的独[17]立危险因素。因此，研究RMD对早期AMD进展为GA或CNV性AMD的防治37 广州医科大学硕士学位论文具有重要的临床意义。此外，越来越多研究表明RMD还与全身系统疾病相关。Smith[30][31]等人研究发现RMD是死亡的独立危险因素，CyMelman等研究发现RMD在冠心病患者有更高患病率，与不合并RMD的AMD患者相比，合并RMD患者具有更高的系统性高血压、心绞痛发生率和死亡率。这些研究提示对RMD患者进行长期密切随访观察尤为必要。七、小结随着眼底成像技术的进步，RMD这一病变逐渐引起了临床的关注。研究者们对RMD的概念、RMD流行病学特点、在不同成像方式中特征性的表现等各方面的探讨也越来越深入，这些研究将为眼科临床医生尤其是我国国内眼科医生对RMD的认识提供重要的参考价值。多模态眼底成像技术的应用为RMD的诊断提供了巨大帮助，多种眼底影像检查手段联合应用将有助于提高RPD诊断的准确率。研究RMD对AMD等多种疾病的防治具有重要的临床意义。虽然目前关于RMD的发病机制还不清楚，也缺乏前瞻性研究证明RMD与AMD间的确切关系，在未来的研究，应该注重RMD发病机制的研究，进一步了解RMD与AMD之间的关系，为更全面认识AMD的发病机制和寻求AMD的治疗方案提供方向。参考文献[1]MimounG,SoubraneG,CoscasG.[Maculardrusen][J].JournalFrancaisDophtalmologie,1990,13(10):511.[2]RonaldKleinM,DavisMD,MagliYL,etal.TheWisconsinAge-relatedMaculopathyGradingSystem[J].Ophthalmology,1991,98(7):1128.[3]ArnoldJJ,SarksSH,KillingsworthMC,etal.ReticularPseudodrusen:ARiskFactorinAge-relatedMaculopathy[J].Retina,1995,15(3):183-191.[4]SmithRT,SohrabMA,BusuiocM,etal.Reticularmaculardisease[J].AmJOphthalmol,2009,148(5):733-743.[5]CurcioCA,MessingerJD,SloanKR,etal.SubretinalDrusenoidDepositsInNon-NeovascularAge-RelatedMacularDegeneration:Morphology,Prevalence,Topography,AndBiogenesisModel[J].Retina,2013,33(2):265-276.[6]KleinR,MeuerSM,KnudtsonMD,etal.Theepidemiologyofretinalreticulardrusen[J].AmericanJournalofOphthalmology,2008,145(2):317-326.[7]HoggRE,SilvaR,StaurenghiG,etal.ClinicalCharacteristicsofReticularPseudodrusenintheFellowEyeofPatientswithUnilateralNeovascularAge-RelatedMacularDegeneration[J].Ophthalmology,2014,121(9):1748-1755.38 综述[8]WildeC,PatelM,LakshmananA,etal.Prevalenceofreticularpseudodrusenineyeswithnewlypresentingneovascularage-relatedmaculardegeneration.[J].EuropeanJournalofOphthalmology,2016,26(2):128-134.[9]ZarubinaAV,NeelyDC,ClarkME,etal.Prevalenceofsubretinaldrusenoiddepositsinolderpersonswithandwithoutage-relatedmaculardegeneration,bymultimodalimaging[J].Ophthalmology,2016,123(5):1090-1100.[10]Schmitz-ValckenbergS,AltenF,SteinbergJS,etal.Reticulardrusenassociatedwithgeographicatrophyinage-relatedmaculardegeneration[J].InvestigativeOphthalmology&VisualScience,2011,52(9):5009.[11]JoachimN,MitchellP,YounanC,etal.Ethnicvariationinearlyage-relatedmaculardegenerationlesionsbetweenwhiteAustraliansandSingaporeanAsians.[J].InvestOphthalmolVisSci,2014,55(7):4421-4429.[12]GilJQ,MarquesJP,HoggR,etal.Clinicalfeaturesandlong-termprogressionofreticularpseudodruseninage-relatedmaculardegeneration:findingsfromamulticentercohort[J].Eye,2017,31(3).[13]FingerRP,ChongE,McguinnessMB,etal.ReticularPseudodrusenandTheirAssociationwithAge-RelatedMacularDegeneration:TheMelbourneCollaborativeCohortStudy[J].Ophthalmology,2015,123(3):599-608.[14]BodduS,LeeMD,MarsigliaM,etal.RiskFactorsAssociatedWithReticularPseudodrusenVersusLargeSoftDrusen[J].AmericanJournalofOphthalmology,2014,157(5):985-993.[15]JoachimN,MitchellP,RochtchinaE,etal.IncidenceandProgressionofReticularDruseninAge-relatedMacularDegeneration:FindingsfromanOlderAustralianCohort[J].Ophthalmology,2014,121(4):917-925.[16]HoggRE,SilvaR,StaurenghiG,etal.Clinicalcharacteristicsofreticularpseudodruseninthefelloweyeofpatientswithunilateralneovascularage-relatedmaculardegeneration[J].Ophthalmology,2014,121(9):1748-1755.[17]SivaprasadS,BirdA,NitiahpapandR,etal.Perspectivesonreticularpseudodruseninage-relatedmaculardegeneration[J].SurveyofOphthalmology,2016,61(5):521-537.[18]VongkulsiriS,OotoS,MrejenS,etal.Thelackofconcordancebetweensubretinaldrusenoiddepositsandlargechoroidalbloodvessels.[J].AmericanJournalofOphthalmology,2014,158(4):710-715.[19]HeifermanMJ,FernandesJK,MunkM,etal.RETICULARPSEUDODRUSENONINFRAREDIMAGINGARETOPOGRAPHICALLYDISTINCTFROMSUBRETINALDRUSENOIDDEPOSITSONENFACEOPTICALCOHERENCETOMOGRAPHY[J].Retina,2015,35(12):2593-2603.[20]NesperPL,SoetiknoBT,FawziAA.ChoriocapillarisNonperfusionisAssociatedWithPoorVisualAcuityinEyesWithReticularPseudodrusen.[J].AmericanJournalofOphthalmology,2016,174.[21]NesperPL,SoetiknoBT,FawziAA.ChoriocapillarisNonperfusionisAssociatedWithPoorVisualAcuityinEyesWithReticularPseudodrusen.[J].AmericanJournalofOphthalmology,2016,174.[22]BadalJ,BiarnésM,MonésJ.Performancecharacteristicsofmulticolorversusbluelightandinfrared39 广州医科大学硕士学位论文imagingintheidentificationofreticularpseudodrusen[J].ActaOphthalmologica,2017,92(s253):1-8.[23]SuzukiM,SatoT,SpaideRF.Pseudodrusensubtypesasdelineatedbymultimodalimagingofthefundus.[J].AmericanJournalofOphthalmology,2014,157(5):1005-1012.[24]Ueda-ArakawaN,OotoS,TsujikawaA,etal.SensitivityandspecificityofdetectingreticularpseudodruseninmultimodalimaginginJapanesepatients[J].Retina,2013,33(3):490-497.[25]RabioloA,SacconiR,CicinelliMV,etal.Spotlightonreticularpseudodrusen[J].ClinOphthalmol,2017,11:1707-1718.[26]ZweifelSA,SpaideRF,CurcioCA,etal.Reticularpseudodrusenaresubretinaldrusenoiddeposits[J].Ophthalmology,2010,117(2):303-312.[27]QuerquesG,Canouï-PoitrineF,CoscasF,etal.Analysisofprogressionofreticularpseudodrusenbyspectraldomain-opticalcoherencetomography[J].InvestigativeOphthalmology&VisualScience,2012,53(3):1264.[28]DeBF,MathisT,Mauget-FaÿsseM,etal.PREVALENCEOFRETICULARPSEUDODRUSENINAGE-RELATEDMACULARDEGENERATIONUSINGMULTIMODALIMAGING[J].Retina,2016,36(1):46.[29]PumariegaNM,SmithRT,SohrabMA,etal.AProspectiveStudyofReticularMacularDisease[J].Ophthalmology,2011,118(8):1619-1625.[30]RastogiN,SmithRT.AssociationofAge-RelatedMacularDegenerationandReticularMacularDiseasewithCardiovascularDisease.[J].SurveyofOphthalmology,2016,61(4):422-433.[31]CymermanRM,SkolnickAH,ColeWJ,etal.CoronaryArteryDiseaseandReticularMacularDisease,aSubphenotypeofEarlyAge-RelatedMacularDegeneration[J].CurrentEyeResearch,2016,41(11):1482-1488.40 致谢致谢时光荏苒，转眼又到了毕业季，研究生三年的生活即将结束，在这三年中，无论是学业上还是生活中我都不断地在成长，非常感恩这一路走来所有人对我无私的帮助与指导。首先衷心感谢我的导师程浩教授，在整个论文完成过程中，导师都不断地进行指导与帮助，并不断给予我新的思路，使我的毕业课题能够更加深入进行下去；同时，在临床学习中，导师丰富的实践经验和耐心指导，让我在专业理论的学习及实践能力都有很大提高，导师严谨的治学态度、精深的专业知识使我受益匪浅，导师博大宽广的胸怀、幽默的性格、敏锐的科学洞察力、渊博的知识、孜孜不倦的追求精神、高度的责任心和敬业精神，是我一生学习的榜样。在此向我的导师表示诚挚的感谢和由衷的敬意。衷心感谢广州医科大学附属第一医院眼科这个大家庭，科室团结向上的氛围为我的临床学习创造了良好的条件，不仅学习到了许多专业知识和临床操作技能，还度过了一段难忘的时光，在此致以诚挚的谢意。衷心感谢广州医科大学附属第一医院眼科门诊医护人员在病例搜集和分析过程中给予的帮助和指导。衷心感谢广州医科大学、研究生院各位老师的帮助和指导及师兄师姐、师弟师妹们的关心和帮助。衷心感谢我的家人和所有关心和帮助过我的同学、朋友，他们是我坚强的后盾，感谢他们给我的无微不至的关怀、支持与理解。最后，特别感谢各位专家评阅论文、莅临答辩并给予指导和帮助。41
