Profilin-I与心血管疾病

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·５６４·中国药理学通报ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ２０１０Ｍａｙ；２６（５）：５６４～６ＰｒｏｆｉｌｉｎⅠ与心血管疾病１１２１程晋芳，倪国华，胡长平，杨天伦（中南大学１．湘雅医院心内科、２．药学院药理学系，湖南长沙４１０００８）［８］中国图书分类号：Ｒ０５；Ｒ３２９．２；Ｒ３４９．３３；Ｒ５４０．２２维结构主要由３个α螺旋和７个β折叠构成，其高级结构文献标识码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０１０）０５－０５６４－０３与其它ｐｒｏｆｉｌｉｎ高度相似，例如人类ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ与ｐｒｏｆｉｌｉｎⅡ的［９，１０］摘要：ＰｒｏｆｉｌｉｎⅠ广泛存在于除骨骼肌之外的机体组织，是一结构几乎相同，只是表面电荷分布不同。ＰｒｏｆｉｌｉｎⅠ有３种小分子量的肌动蛋白结合蛋白，调节肌动蛋白聚合及解聚个结构域，即肌动蛋白结合结构域、磷脂酰肌醇结合结构域过程；参与调节细胞的增殖、分化和运动过程以及信号转导。及多聚Ｌ脯氨酸（ＰＬＰ）结合结构域。ＰｒｏｆｉｌｉｎⅠ与磷脂酰肌研究显示，ＰｒｏｆｉｌｉｎⅠ的改变可影响内皮细胞及平滑肌细胞醇结合后，ＰＩＰ２和ＰＩＰ３可作为第二信使在肌动蛋白纤维骨等心血管主要构成细胞的迁移、粘附、血管形成、收缩力、信架的调节中起作用，同时可激活Ｒａｃ信号转导途径。第一个号转导等，在冠心病、高血压、糖尿病等心血管疾病的发生中被鉴定的富含ＰＬＰ可与ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ结合的配体蛋白为血管舒起重要作用。该文综述ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ的结构、功能及其在心血张剂刺激磷蛋白（ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒｓｔｉｍｕｌａｔｅｄｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ，管疾病中的研究进展。ＶＡＳＰ），它能够促进肌动蛋白微丝生长端的聚合，并能防止帽蛋白的加帽作用，ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ能增强ＶＡＳＰ对生长端的保护关键词：ＰｒｏｆｉｌｉｎⅠ；心血管疾病；高血压；冠心病；糖尿病；内作用。到目前为止，已有许多富含ＰＬＰ的配体被发现，并且［１１］数目还在增加。皮细胞；平滑肌细胞２ＰｒｏｆｉｌｉｎⅠ的功能［１］ＰｒｏｆｉｌｉｎⅠ可根据信号转导上调或下调肌动蛋白的聚１９７７年，Ｃａｒｌｓｓｏｎｔ等首次发现了ｐｒｏｆｉｌｉｎ这种Ｇ肌动合，进而影响细胞分裂、细胞运动及吞噬、细胞极性和细胞间蛋白结合蛋白。此后人们先后在多种真核生物细胞内发现接触等方面。有研究显示小鼠ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ对胚胎存活力的影了ｐｒｏｆｉｌｉｎ，且在许多物种如鼠、牛、人类等由于基因的不连续响呈剂量依赖性，ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ基因完全剔除的受精卵在受精表达，ｐｒｏｆｉｌｉｎ会有一种以上表型。在小鼠和人类，目前已经［３，１２］后很快死亡。还有研究显示ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ在ＲＮＡ剪切、染有４种ｐｒｏｆｉｌｉｎ被克隆定性，其中ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ在整个胚胎时期色质重构及转录调控中起重要作用，但目前并不清楚核内均表达，存在于除骨骼肌之外几乎所有类型的细胞和组织［１３，１４］［２，３］ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ与肌动蛋白聚合动态的详细信息。中。ＰｒｏｆｉｌｉｎⅡ主要存在于发育中的神经细胞及已经分３ＰｒｏｆｉｌｉｎＩ在心血管疾病中的研究［３］化的神经元，在神经系统发育及功能调节中起许多重要作３．１ＰｒｏｆｉｌｉｎＩ与冠心病、糖尿病众所周知冠心病、糖尿［４］用。ＰｒｏｆｉｌｉｎⅢ和ｐｒｏｆｉｌｉｎⅣ只在睾丸及肾脏表达，是生殖病是累及心血管系统的主要疾病，其发病过程中存在不同程［５］细胞特异的ｐｒｏｆｉｌｉｎ。在体内，ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ主要调控肌动蛋度的内皮损伤。造成内皮细胞损伤的原因很复杂，如内皮细白的聚合解聚平衡，ｐｒｏｆｉｌｉｎ与肌动蛋白单体以１：１的比例形［１５］胞表面绒毛状内皮细胞糖萼的降解等。有学者也发现细成复合物而抑制肌动蛋白聚合，然而当ｐｒｏｆｉｌｉｎ受到信号通胞骨架调节蛋白ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ与内皮细胞的许多变化也密切相路的调控时可促进肌动蛋白单体上的ＡＤＰ转化为ＡＴＰ，补［１６］关。早在１９９７年Ｍｏｌｄｏｖａｎ等就发现ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ过表达会［６］充ＡＴＰ肌动蛋白库，促进肌动蛋白的聚合。ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ还引起人主动脉内皮细胞局部连接更紧密且纤维连接蛋白物可与许多不同的配体包括磷脂酰肌醇、肌动蛋白相关蛋白、［１７］质粘附性增强。２００４年Ｇｉｕｌｉｏ等首次发现糖尿病病人和聚脯氨酸蛋白等相互作用，将不同的信号通路与肌动蛋白的链脲霉素诱发的糖尿病大鼠主动脉内皮细胞ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ表达［６］［７］聚合解聚过程相连。许多研究发现ｐｒｏｆｉｌｉｎ对细胞的增增加，同时发现大鼠内皮细胞过表达ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ可触发３种值和分化有重要影响，在神经疾病、肿瘤形成及心血管疾病机制引起内皮功能失调，即细胞凋亡增加、ＩＣＡＭ１表达增等的发病中起重要作用。本文主要就ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ的结构、功加、ＮＯ信号转导标志物血管舒张剂刺激磷蛋白（ＶＡＳＰ）磷酸能及其在心血管疾病中研究的进展做一回顾。化减少。后来在关于冠心病的研究中又发现动脉粥样斑块１ＰｒｏｆｉｌｉｎⅠ的结构内ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ表达较周围对照组织明显升高。在主动脉内皮ＰｒｏｆｉｌｉｎⅠ在进化中相当保守，分子量在１２１６ｋｕ，其三细胞培养过程中加入ＬＤＬ可升高ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ，抑制ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ合成可阻断ＬＤＬ介导的ＩＣＡＭ１表达增加。动物研究显示，收稿日期：２０１０－０１－１９，修回日期：２０１０－０３－２０将ＬＤＬ受体缺失小鼠（ｌｄｌｒ／）中杂合ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ缺陷（ｐｆｎ作者简介：程晋芳（１９８２），女，博士生，研究方向：心血管疾病，Ｔｅｌ：＋／）的小鼠与单纯ｌｄｌｒ／小鼠给予２ｍｏｎ高脂饮食，两组甘０７３１８４３２７２５０，Ｅｍａｉｌ：ｃｈｅｎｇｊｉｎｆａｎｇ＿０１０＠１６３．ｃｏｍ；杨天伦（１９５７），男，教授，博士生导师，研究方向：高血压油三酯及胆固醇水平无明显差异，但前者斑块损伤明显轻于及冠心病，通讯作者，Ｔｅｌ：０７３１８４３２７２５０，Ｅｍａｉｌ：ｔｉａｎｌｕｎｙ后者，提示ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ在动脉粥样硬化发生中起重要作［１７］＠１６３．ｃｏｍ用。进一步分析发现，前者主动脉ＮＯ合酶（ｅＮＯＳ）、ＮＯ 中国药理学通报ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ２０１０Ｍａｙ；２６（５）·５６５·依赖的信号转导未受破坏，但损伤处ＶＣＡＭ１表达及单核细一步研究证实中，尚进一步探索。胞聚集明显减少，单核细胞内化ｏｘＬＤＬ及ｏｘＬＤＬ诱发炎症的作用明显减弱。沉默培养的主动脉内皮细胞ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ基参考文献：［１８］［１９］因可导致ｏｘＬＤＬ所致内皮损伤减轻。近期研究显示，［１］ＣａｒｌｓｓｏｎＬ，ＮｙｓｔｒｏｍＬＥ，ＳｕｎｄｋｖｉｓｔＩ，ｅｔａｌ．Ａｃｔｉｎｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｂｉｌｉｔｙ７酮胆醇可从转录水平上调内皮细胞ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ表达，其机ｉｓｉｎｆｌｕｅｎｃｅｄｂｙｐｒｏｆｉｌｉｎ，ａｌｏｗｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔｐｒｏｔｅｉｎｉｎｎｏｎｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＪＭｏｌＢｉｏｌ，１９７７，１１５（３）：４６５－８３．制与ＬＤＬ结合蛋白（ＯＳＢＰ）介导的ＪＡＫ２／ＳＴＡＴ３激活有关。［２］ＷｉｔｋｅＷ，ＰｏｄｔｅｌｅｊｎｉｋｏｖＡＶ，ＤｉＮａｒｄｏＡ，ｅｔａｌ．Ｉｎｍｏｕｓｅｂｒａｉｎ以上研究提示，ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ在动脉粥样硬化、糖尿病大血管病ｐｒｏｆｌｉｎⅠａｎｄｐｒｏｆｌｉｎⅡａｓｓｏｃｉａｔｅｗｉｔｈｒｅｇｕｌａｔｏｒｓｏｆｔｈｅｅｎｄｏｃｙｔｉｃ变等多种涉及内皮细胞功能失调的疾病中起重要作用。最ｐａｔｈｗａｙａｎｄａｃｔｉｎａｓｓｅｍｂｌｙ［Ｊ］．ＥｍｂｏＪ，１９９８，１７（４）：９６７－７６．近Ｄｉｎｇ等［２０］发现，沉默脐静脉内皮细胞（ＨＵＶＥＣ）ｐｒｏｆｉｌｉｎ［３］ＷｉｔｋｅＷ，ＳｕｔｈｅｒｌａｎｄＪＤ，ＳｈａｒｐｅＡ，ｅｔａｌ．ＰｒｏｆｉｌｉｎＩｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｃｅｌｌｓｕｒｖｉｖａｌａｎｄｃｅｌｌｄｉｖｉｓｉｏｎｉｎｅａｒｌｙｍｏｕｓｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．ＰｒｏｃⅠ基因可致抑制ＨＭＶＥＣ迁移、侵袭以及基质胶诱导的血管ＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２００１，９８（７）：３８３２－６．样结构形成，外源性补充功能正常后的ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ，上述现象［４］ＡｃｋｅｒｍａｎｎＭ，ＭａｔｕｓＡ．Ａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｄｕｃｅｄｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆｐｒｏｆｉｌｉｎａｎｄ消失；若加入肌动蛋白结合部位或聚脯氨酸结合部位突变的ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｄｅｎｄｒｉｔｉｃｓｐｉｎｅｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ［Ｊ］．ＮａｔＮｅｕｒｏｓｃｉ，２００３，ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ，上述现象不能消失，提示ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ调节内皮细胞６（１１）：１１９４－２００．［５］ＯｂｅｒｍａｎｎＨ，ＲａａｂｅＩ，ＢａｌｖｅｒｓＭ，ｅｔａｌ．Ｎｏｖｅｌｔｅｓｔｉｓｅｘｐｒｅｓｓｅｄｐｒｏ功能是通过与其配体，即肌动蛋白或多聚脯氨酸结合而实现ｆｉｌｉｎⅣａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｃｒｏｓｏｍｅｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｓｐｅｒｍａｔｉｄｅｌｏｎｇａ的。以上研究提示ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ对维持血管内皮细胞功能正常ｔｉｏｎ［Ｊ］．ＭｏｌＨｕｍＲｅｐｒｏｄ，２００５，１１：５３－６４．起重要作用，ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ过表达参与冠心病、糖尿病等血管内［６］ＳｏｈｎＲＨ，ＧｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔＣｌｅｒｍｏｎｔＰＪ．Ｐｒｏｆｉｌｉｎ：ａｔｔｈｅｃｒｏｓｓｒｏａｄｓｏｆ皮功能失调相关性疾病。ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎａｎｄｔｈｅａｃｔｉｎｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ［Ｊ］．Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，１９９４，１６（７）：４６５－７２．３．２ＰｒｏｆｉｌｉｎＩ与高血压［７］ＷｉｔｋｅＷ．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｐｒｏｆｉｌｉｎｃｏｍｐｌｅｘｅｓｉｎｃｅｌｌｍｏｔｉｌｉｔｙａｎｄｏｔｈｅｒ在高血压发病过程中血管重构是其重要特征，包括内皮ｃｅｌｌｕｌａｒｐｒｏｃｅｓｓｅｓ［Ｊ］．ＴｒｅｎｄｓＣｅｌｌＢｉｏｌ，２００４，１４（８）：４６１－９．功能失调，血管平滑肌细胞增生，血管内径明显减少，中膜横［８］ＳｃｈｕｔｔＣＥ，ＭｙｓｌｉｋＪＣ，ＲｏｚｙｃｋｉＭＤ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｃｒｙｓ［２１］ｔａｌｌｉｎｅｐｒｏｆｉｌｉｎβａｃｔｉｎ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６５（６４４９）：８１０－６．截面积增加等。有学者观察了ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ与高血压发生［９］ＧｉｅｓｅｌｍａｎｎＲ，ＫｗｉａｔｋｏｗｓｋｉＤＪ，ＪａｎｍｅｙＰＡ，ＷｉｔｋｅＷ．Ｄｉｓｔｉｎｃｔ的关系，他们通过在ＦＶＢ／Ｎ小鼠体内过表达ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ，观ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｔｈｅｔｗｏｈｕｍａｎｐｒｏｆｌｉｎｉｓｏｆｏｒｍｓ［Ｊ］．察血管壁和血压变化，结果显示ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ过表达小鼠与对ＥｕｒＪＢｉｏｃｈｅｍ，１９９５，２２９（３）：６２１－８．照组相比，ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ蛋白水平增加，主动脉血管壁出现明显［１０］ＮｏｄｅｌｍａｎＩＭ，ＢｏｗｍａｎＧＤ，ＬｉｎｄｂｅｒｇＵ，ＳｃｈｕｔｔＣＥ．Ｘｒａｙｓｔｒｕｃ的肥厚征兆，且ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ过表达小鼠从出生后６ｍｏｎ开始ｔｕｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｐｒｏｆｉｌｉｎＩＩ：ａｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｓｔｒｕｃｔｕｒａｌａ收缩压和平均动脉压明显增高［２２］。这一研究提示ｐｒｏｆｉｌｉｎｎａｌｙｓｉｓｏｆｈｕｍａｎｐｒｏｆｉｌｉｎｓ［Ｊ］．ＪＭｏｌＢｉｏｌ，１９９９，２９４（５）：１２７１－８５．Ⅰ与高血压的发生有密切关系，作者认为ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ介导的［１１］ＪｏｃｋｕｓｃｈＢＭ，ＭｕｒｋＫ，ＲｏｔｈｋｅｇｅｌＭ．Ｔｈｅｐｒｏｆｉｌｅｏｆｐｒｏｆｉｌｉｎｓ［Ｊ］．肌动蛋白聚合作用增强激活血管肥厚信号转导途径，进而引ＲｅｖＰｈｙｓｉｏｌＢｉｏｃｈｅｍＰｈａｒｍａｃｏｌ，２００７，１５９：１３１－４９．起血压升高，其具体机制尚需进一步研究。也有研究发现，［１２］ＲａｗｅＶＹ，ＰａｙｎｅＣ，ＳｃｈａｔｔｅｎＧ．Ｐｒｏｆｉｌｉｎａｎｄａｃｔｉｎｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓ在肺动脉高压动物模型ｐｒｏｆｉｌｉｎ表达上调，采用炎症介质与ｒｅｇｕｌａｔｅｍｉｃｒｏｆｉｌａｍｅｎｔｄｙｎａｍｉｃｓｄｕｒｉｎｇｅａｒｌｙｍａｍｍａｌｉａｎｅｍｂｒｙｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＨｕｍＲｅｐｒｏｄ，２００６，２１（５）：１１４３－５３．肺动脉平滑肌细胞共同孵育，结果炎症介质可上调ｐｒｏｆｉｌｉｎ［１３］ＢｌｅｓｓｉｎｇＣＡ，ＵｇｒｉｎｏｖａＧＴ，ＧｏｏｄｓｏｎＨＶ．ＡｃｔｉｎａｎｄＡＲＰｓ：ａｃｔｉｏｎ表达，分析认为ｐｒｏｆｉｌｉｎ可通过加速内皮下肌动蛋白的重构ｉｎｔｈｅｎｕｃｌｅｕｓ［Ｊ］．ＴｒｅｎｄｓＣｅｌｌＢｉｏｌ，２００４，１４（８）：４３５－４２．进而增强平滑肌细胞的生长力和侵袭力，导致血管阻力增加［１４］ＧｒｕｍｍｔＩ．Ａｃｔｉｎａｎｄｍｙｏｓｉｎａｓｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ［Ｊ］．ＣｕｒｒＯｐｉｎ［２３］ＧｅｎｅｔＤｅｖ，２００６，１６（２）：１９１－６．形成肺动脉高压。这一研究提示ｐｒｏｆｉｌｉｎ作为一种细胞［１５］温克，贺平年，娄建石．血管内皮细胞糖萼与心血管疾病骨架相关的蛋白对平滑肌细胞的转型有重要作用。Ｔａｎｇ［Ｊ］．中国药理学通报，２００８，２４（８）：９８１－４．［２４］等利用反义寡脱氧核苷酸下调犬颈动脉平滑肌血管条的［１５］ＷｅｎＫ，ＨｅＰＮ，ＬｏｕＪＳ．Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｌｙｃｏｃａｌｙｘａｎｄｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｐｒｏｆｉｌｉｎ表达，然后给予氯化钾或去甲肾上腺素刺激后发现，ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＣｈｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌＢｕｌｌ，２００８，２４（８）：９８１－４．平滑肌血管条收缩力明显下降，但ＭＬＣ２０磷酸化水平无变［１６］ＭｏｌｄｏｖａｎＮＩ，ＭｉｌｌｉｋｅｎＥＥ，ＩｒａｎｉＫ，ｅｔａｌ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｂｙｐｒｏｆｉｌｉｎ［Ｊ］．ＣｕｒｒＢｉｏｌ，１９９７，７（１）：２４－３０．化，提示ｐｒｏｆｉｌｉｎ是颈动脉平滑肌收缩信号级联中的重要成［１７］ＲｏｍｅｏＧＲ，ＦｒａｎｇｉｏｎｉＪＶ，ＫａｚｌａｕｓｋａｓＡ．Ｐｒｏｆｉｌｉｎａｃｔｓｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ员。以上研究提示，ｐｒｏｆｉｌｉｎⅠ可能参与高血压血管重构的ｏｆＬＤＬｔｏｍｅｄｉａｔｅｄｉａｂｅｔｉｃｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＦＡＳＥＢ过程，是高血压发病的重要环节之一。Ｊ，２００４，１８（６）：７２５－７．４结语［１８］ＲｏｍｅｏＧＲ，ＭｏｕｌｔｏｎＫ，ＫａｚｌａｕｓｋａｓＡ．ＡｔｔｅｎｕａｔｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｐｒｏｆｉｌｉｎⅠｃｏｎｆｅｒｓｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｆｒｏｍａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓｉｎｔｈｅＬＤＬｒｅｃｅｐＰｒｏｆｉｌｉｎⅠ作为一种体内广泛存在的Ｇ肌动蛋白结合蛋ｔｏｒｎｕｌｌｍｏｕｓｅ［Ｊ］．ＣｉｒｃＲｅｓ，２００７，１０１（４）：３５７－６７．白已被人们发现很多年了，但它在心血管疾病发生发展中的［１９］ＲｏｍｅｏＧＲ，ｋａｚｌｌａｕｓｋａｓＡ．ＯｘｙｓｔｅｒｏｌａｎｄｄｉａｂｅｔｅｓａｃｔｉｖａｔｅＳＴＡＴ３作用的研究才刚刚起步，已有研究证实它在内皮细胞及平滑ａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｐｒｏｆｉｌｉｎⅠｖｉａＯＳＢＰ１［Ｊ］．Ｊ肌细胞等心血管主要构成细胞的许多方面包括细胞迁移、粘ＢｉｏｌＣｈｅｍ，２００８，２８３（１５）：９５９５－６０５．［２０］ＤｉｎｇＺＪ，ＧａｕＤ，ＤｅａｓｙＢ，ｅｔａｌ．Ｂｏｔｈａｃｔｉｎａｎｄｐｏｌｙｐｒｏｌｉｎｅｉｎｔｅｒａｃ附、血管形成、信号转导等方面起重要作用，同时也有研究表ｔｉｏｎｓｏｆｐｒｏｆｉｌｉｎ１ａｒｅｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｍｉｇｒａｔｉｏｎ，ｉｎｖａｓｉｏｎａｎｄｃａｐｉｌｌａｒｙ明它在冠心病、高血压等心血管常见疾病的发生中有重要作ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＥｘｐＣｅｌｌＲｅｓ，用，其机制涉及细胞骨架、信号转导等多个方面，目前正在进２００９，３１５（１７）：２９６３－７３． ·５６６·中国药理学通报ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ２０１０Ｍａｙ；２６（５）：５６６～９Ｅｘｅｎｄｉｎ４与神经退行性疾病的关系柳超，郭军（南京医科大学基础医学实验教学中心，江苏南京２１００２９）［１］中国图书分类号：Ｒ３４１６；Ｒ７４２２；Ｒ７４２５；Ｒ７４５７；ｓｕｓｐｅｃｔｕｍ）唾液中分离得到的天然肽，２００５年被美国食品［２］Ｒ７４３３１；Ｒ９７７１５；Ｒ９９６３与药品管理局（ＦＤＡ）认定作为治疗２型糖尿病的新药。文献标识码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０１０）０５－０５６６－０４胰高血糖素样肽１（ＧＬＰ１）受体在人和啮齿类动物体内广泛摘要：Ｅｘｅｎｄｉｎ４是一种糖尿病新药，也是胰高血糖素样肽１表达，介导ｅｘｅｎｄｉｎ４发挥生理活性。近年来研究发现，ｅｘ（ＧＬＰ１）类似物，能激活ＧＬＰｌ受体，上调ｃＡＭＰ发挥生理活ｅｎｄｉｎ４对中枢神经系统有保护作用，其抗凋亡、促进神经元性。ＧＬＰ１受体与神经元可塑性及存活密切联系。Ｅｘｅｎｄｉｎ增生的作用能减缓神经退行性疾病的发生，减轻相应的临床２＋４还能激活多条信号通路，调节胞内钙离子（Ｃａ）稳态，减症状。Ｅｘｅｎｄｉｎ４血浆半衰期较长，易通过血脑屏障，能在中轻兴奋性毒性，抑制细胞凋亡，促进神经元增生、分化，对神枢神经系统发挥长时间的功效，在神经退行性疾病的治疗上经退行性疾病有治疗作用。该文旨在阐明ｅｘｅｎｄｉｎ４的神经有广阔的前景。保护机制，为神经退行性疾病的预防与治疗提供新思路。１Ｅｘｅｎｄｉｎ４的结构及活性调节Ｅｘｅｎｄｉｎ４是一种含有３９个氨基酸的多肽，与人体内的［１，３］［４］关键词：ｅｘｅｎｄｉｎ４；ＧＬＰ１受体；ｃＡＭＰ；神经退行性疾病ＧＬＰ１有５３％的同源性。研究表明，ｅｘｅｎｄｉｎ４由３个功能域组成：Ｎ端１８位氨基酸构成的无规则卷曲，既可与Ｅｘｅｎｄｉｎ４是１９９０年从美洲一种希拉毒蜥（Ｈｅｌｏｄｅｒｍａ受体结合，同时也是激活受体的主要区域；中心１０３０位氨基酸构成的α螺旋，与受体结合；Ｃ端３１３９位氨基酸构成收稿日期：２０１０－０２－２１，修回日期：２０１０－０３－２８的Ｔｒｐ笼，存在受体结合位点（Ｆｉｇ１）。值得指出的是，ｅｘ基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ３０８７１２００）；江苏省卫生ｅｎｄｉｎ４与ＧＬＰ１受体的亲和力比ＧＬＰ１强，且有改善体重、厅自然科学基金资助项目（ＮｏＨ２００７４９）维持胰岛素在较高水平等优势。作者简介：柳超（１９８８－），男，七年制临床医学生，研究方向：神经退行性疾病发病机制及治疗，Ｔｅｌ：０２５８６８６２８８２，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｕ．ｃｈａｏ．ｈｏｍｅ＠ｇｍａｉｌ．ｃｏｍ；郭军（１９６９－），男，副教授，硕士生导师，研究方向：神经退行性疾病发病机制及治疗，通讯作者，Ｔｅｌ：０２５Ｆｉｇ１Ａｍｉｎｏａｃｉｄｓｅｑｕｅｎｃｅｓｆｏｒｅｘｅｎｄｉｎ４，８６８６２８８２，Ｅｍａｉｌ：ｇｕｏｊ６９＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎｅｘｅｎｄｉｎ（９３９）ａｎｄＧＬＰ１［２１］ＧｉｂｂｏｎｓＧＨ，ＤｚａｕＶＪ．Ｔｈｅｅｍｅｒｇｉｎｇｃｏｎｃｅｐｔｏｆｖａｓｃｕｌａｒｒｅｍｏｄｅａｎｄｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉｅｓｏｆｍｏｎｏｃｒｏｔａｌｉｎｅｔｒｅａｔｅｄｒａｔｓ［Ｊ］．Ｖａｓｃｌｉｎｇ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，１９９４，３３０（２０）：１４３１－８．Ｐｈａｒｍ，２００６，４４（５）：２７５－８２．［２２］ＭｏｕｓｔａｆａＭ，ＡｌｈａｊＭＡ，ＥＩｓａｙｅｄＯ，ｅｔａｌ．Ｖａｓｃｕｌａｒｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ［２４］ＴａｎｇＤＤ，ＴａｎＪ．ＤｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｐｒｏｆｉｌｉｎｗｉｔｈａｎｔｉｓｅｎｓｅｏｌｉｇｏｄｅａｎｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｃａｕｓｅｄｂｙｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰｒｏｆｉｌｉｎ１ｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓｉｎｈｉｂｉｔｓｆｏｒｃｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｄｕｒｉｎｇｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆ［Ｊ］．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２００７，２８２（５２）：３７６３２－９．ｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅ［Ｊ］．ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＨｅａｒｔＣｉｒｃＰｈｙｓｉｏｌ，２００３，２８５［２３］ＤａｉＹＰ，ＢｏｎｇａｌｏｎＳ，ＴｉａｎＨＬ，ｅｔａｌ．Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｐｒｏｆｉｌｉｎ，ｃｏｆｉ（４）：１５２８－３６．ｌｉｎ２ａｎｄＬＩＭＫ２ｉｎｃｕｌｔｕｒｅｄｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓＰｒｏｆｉｌｉｎⅠａｎｄｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓ１１２１ＣＨＥＮＧＪｉｎｆａｎｇ，ＮＩＧｕｏｈｕａ，ＨＵＣｈａｎｇｐｉｎｇ，ＹＡＮＧＴｉａｎｌｕｎ（１．ＤｅｐｔｏｆＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ，ＸｉａｎｇｙａＨｏｓｐｉｔａｌ；２．ＤｅｐｔｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，ＣｅｎｔｒａｌＳｏｕｔｈＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｓｈａ４１０００８，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＰｒｏｆｉｌｉｎⅠｉｓａｓｍａｌｌａｃｔｉｎｍｏｎｏｍｅｒｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｎｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｐｒｏｆｉｌｉｎⅠａｎｄｉｔｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇａｃｔｉｎｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ．Ｉｔｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓ．ｒｏｌｅｉｎｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉｏｎ，ｍｏｔｉｌｉｔｙａｎｄｓｉｇｎａｌｓｔｒａｎｓＫｅｙｗｏｒｄｓ：ＰｒｏｆｉｌｉｎⅠ；ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ；ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；ｄｕｃｔｉｏｎｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃｅｌｌｔｙｐｅｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓａｎｄｖａｓｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｄｉｓｅａｓｅ；ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ；ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌ；ｖａｓｃｕｃｕｌａｒｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅｓｔｈｅｗｅａｌｔｈｏｆｌａｒｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓ