先天性心脏病合并肺动脉高压的药物治疗进展

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万方数据212DOhl0．3％,9／j．iset．1007-5062．2009．03．023先天性心脏病合并肺动脉高压的药物治疗进展李强强顾虹’罗毅[关键词)先天性心脏病；肺动脉高压；伊洛前列素；西地那非；波生坦[中图分类号】R541．1【文献标识码】A【文章编号】1007—5062(2009)03．212-03肺动脉高压(PAH)是一种少见的预后不良的疾病，以肺动脉压力和阻力增高为特征。当肺动脉平均压(mPAP)>25咖Hg(1mmHg=0．133kpa)，或运动时mPAP>30111111Hg，并且肺毛细血管嵌压≤15衄Hg，肺血管阻力(PVR)>3Wood(1wood=80dyne·s／cm5)时诊断为PAH⋯o先天性体．肺分流性心脏病(先心病)是由于缺损部位大量左向右分流导致肺循环容量明显增加，肺血管处于高流量高压力状态。肺动脉压力阻力升高，引起PAll。由于上述血液动力学的改变，肺小动脉内膜长期接受异常增高的剪切力，内皮细胞受损、功能改变及递质释放。在细胞因子相互作用下，细胞增殖活跃而凋亡减少。使肺小动脉内膜增厚，细胞外基质积聚。这些病理过程最终导致肺小动脉管壁增厚，纤维化重塑，肺血管系统发生不可逆改变，形成梗阻性PAIl。在临床上，患者将出现缺损部位的双向分流或右向左分流，皮肤黏膜出现青紫，称为艾森曼格综合征心1。对于先心病引起的早期动力型PAH患者，经手术根治心脏畸形可阻止异常增加的肺血流量，阻断PAH进展。但对于肺血管已发生不可逆性改变者，即使手术闭合缺损，患者仍残存有PAH。若无有效治疗，随着病情发展可进一步加重右心负担，严重影响患者生活质量和生存率。因此，利用有效药物进行术前、术后短期或长期的抗PAH治疗，以及对艾森曼格综合征患者的综合治疗，在合并PAIl的先心病全部治疗措施中具有重要的地位。目前国内外对PAH药物治疗的研究较多，但多集中在特发性肺动脉高压(IPAH)等领域口1，对先心病PAH和艾森曼格综合征患者的研究较少，本文将综述先心病相关的PAH的药物治疗方面的一些进展。1．对症支持治疗由于缺氧可引起肺小动脉平滑肌痉挛收缩，对于血氧饱和度较低的PAH患者，吸氧可减轻肺小动脉平滑肌痉挛，降低PeR，并增加血氧饱和度，提高患者生活质量。对于先心病PAH患者，有研究表明夜间鼻导管吸氧可显著提高五年生存率¨】。而Sandoval等对艾森曼格综合征患者夜间鼻导管吸氧治疗2年后，生活质量及生存率与作者单位：100029首都医科大学附属北京安贞医院一北京市心肺血管疾病研究所小儿心脏科*通讯作者·综述·对照组相比并没有明显区别；考虑该研究入选患者病情重，艾森曼格综合征患者对吸氧效果不佳。有学者认为在吸氧后血氧饱和度可增加5％一10％并且临床症状有明显改善的患者有吸氧指征n]。PAH常可合并肺小动脉内局部血栓形成。研究显示对于IPAH患者，长期服用抗凝剂可提高生存率[5]。对于先心病PAH患者口服抗凝剂的报道很少，并由于抗凝剂可增加出血倾向。使用需谨慎旧1。2．一氧化氮(NO)NO是内皮源性血管扩张物质，可通过激活鸟苷酸环化酶。使环磷酸鸟苷(eGMP)浓度增加，扩张血管平滑肌。外源性NO吸入可作用于肺血管局部，特异性扩张肺小动脉平滑肌，并且由于NO可被迅速代谢，对体循环的影响较小。临床上常用吸入NO治疗先心病术后PAH，可显著降低患者肺动脉压力，改善血氧饱和度№1。Sharma等n3对22例年龄15d一14个月先心病术后重度PAIl患者(肺动脉与主动脉压力比>0．5)吸入NO后发现肺动脉压力明显下降。Miller等油1观察到吸入不同剂量的NO(分别吸入2、10及20ppm)均能明显降低先心病患儿术后PVR，并且这种效应与吸入浓度关系不大，这为较低浓度NO治疗PAH提供了依据。目前推荐治疗浓度为lO一40ppm，吸入更高浓度的NO并不能获得更好的降低肺动脉压力的效果。但是也有一些研究发现吸人NO后肺动脉压力无变化，考虑吸入NO仅对部分患者敏感，建议在使用较高浓度NO也未能取得理想效果的情况下，选择换用或加用其他药物。此外研究发现NO突然停药可引起肺动脉压力反弹，引起肺高压危象，因此在停药时必须分阶段缓慢减少吸入浓度，直至安全停药。吸人NO的其他问题还包括代谢产物N02的回收，高铁血红蛋白血症，以及细胞毒性作用旧1。3．磷酸二酯酶抑制剂上文提到的介导平滑肌舒张作用的cGMP是通过磷酸二酯酶(PDE)降解的。磷酸二酯酶．5(PDE．5)是在阴茎海绵状体以及肺血管，气管和内脏平滑肌和血小板内分布广泛的PDE同工酶。PDE．5抑制剂西地那非(8ildem埘)通过抑制PDE．5，增加cGMP浓度，介导扩血管效应。目前口服西地那非主要作为先心病外科矫治术后仍存在PAH患者在停用NO等扩张肺血管药物后的继续治疗，以避免肺动脉压力反弹。Nemoto等n驯对l例5个月的完全性房室间隔缺损修补术后PAH的患儿，在加用西地那非治疗后，肺动脉压力有明显的下降，未发生副作用，并安全停用 万方数据NO和硝酸甘油。Johnson等⋯1报道在使用西地那非后可平稳停用依前列醇，并保持了较好的临床改善，未发生与改变用药相关的不良后果。口服西地那非还可改善先心病重度PAH以及艾森曼格综合征患者血流动力学和心功能及活动耐量。Lim等n21对3例巨大房间隔缺损引起的重度PAIl成人患者口服西地那非后，2例患者肺动脉压力下降，其中1例患者在治疗8个月后肺血管阻力指数(PVRI)由7．5Swood·m2降至3．8wood·m2，并准备接受手术治疗。在Clmu等¨纠的研究中，16例艾森曼格综合征患者口服西地那非16周后Pvm由(19．22±8．23)wood·m2降至(17．02±6．19)wood·m2，动脉血氧饱和度也由(87．39±4．34)％升高到(89．1±3．8)％，心功能和6rain步行试验(6MWT)距离有明显改善。口服西地那非对心功能和活动耐量的改善在Sillg,h等¨刮的随机双盲对照研究中也可以看到，他对20例包括艾森曼格综合征在内的PAH患者口服西地那非6周后，6MWT由(262±99)m增加到(358±96)m，心功能明显改善。在上述口服西地那非的l临床研究中并没有发现体循环血压的下降，显示了较好的安全性。4．前列环索类似物前列环紊类似物(prostaeyelinanalog，PGl2)是通过激活腺苷酸环化酶提高环磷酸腺苷(cAMP)水平，使肺动脉血管平滑肌舒张，降低PVR。静脉应用的前列环素类似物依前列醇(epopmsten01)可明显降低先心病相关的PAH患者的肺动脉压力和阻力，改善患者6MWT距离及心功能。但由于该药需持续静脉泵入，长期深静脉置管可合并感染及导管脱落，漏液等同题，少部分患者还出现体循环血压的下降。吸人性前列环素类似物伊洛前列素(1]oprost)可通过呼吸道雾化吸入。直接作用于肺血管局部，与静脉应用相比有较高的肺血管选择性。多项临床试验显示吸入伊洛前列素具有良好的扩张肺动脉平滑肌，降低PVR的作用，而体循环血压无变化。有研究观察5例不同原因引起的轻到中度PAH患者连续监测短期吸入伊洛前列素对血流动力学的影响，结果表明在一次性短期吸人伊洛前列素后肺动脉压力平均由68millHg降至49衄Hg，作用持续时间平均49min。Iyy等”列最近报道22例PAH患儿(其中lO例为先心病PAH)短期吸入伊洛前列素后，mPAP由(66±13)mmHg降至(57±19)岫Hg。PVm由基础状态的(21±14)wood·m2降至(17±15)wood·m2。另外，Ivy等在该研究中观察到长期吸入伊洛前列素可改善先心病PAH患者血流动力学以及心功能和活动耐量。有研究则显示长期吸入伊洛前列素并不能改善先心病PAH患者血流动力学及运动耐量，有学者分析可能由于先心病与其他原因所致的PAH相比相对不敏感，并与所选人组患者病情严重程度不同有关。在长期应用吸入伊洛前列素治疗中，部分患者会出现头疼、咳嗽及眩晕等不良反应，使之难以持续接受吸入治疗而转为静脉应用依前列醇。5．内皮紊受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂是近年来被广泛关注的一类治疗PAH的新药，波生坦(bo∞ntan)是非选择性内皮素受体拮抗剂，作用于内皮素受体A和B，可减低213肺小动脉平滑肌的收缩，降低肺血管阻力。2007年发表的多中心、随机、双盲及安慰剂对照研究(BREATHE一5)中，研究者对54例艾森曼格综合征患者随机2：1分别接受安慰剂和波生坦治疗16周后，波生坦治疗组mPAP比安慰剂组低5．5硼Hg，P、rR比安慰剂组低472．0dyne·s／era5，6MWT距离比安慰剂组提高53．1m。在持续到24周的研究中，波生坦治疗组运动耐量持续改善n“。然而有研究显示在先心病PAH患者继续服用波生坦的第二年，客观的运动指标有回落到基线水平的倾向¨⋯，同样的结果在Van／．non等【l引对先心病PAH的研究中也能看到，该研究者在4个月随访时发现成人组和儿童组的心功能分级和6MWT距离均明显改善，并持续至1年，而后观察指标有下降趋势。口服波生坦副作用以一过性面红，眩晕常见，最主要的包括与剂量相关的肝功能损害。有报道[193显示2．7％的儿童(年龄<12岁)可发生转氨酶升高，而在>12岁的患者中发生率为7．8％，这一差异考虑与儿童应用剂量相对较小，病情相对较轻有关。因此建议口服波生坦的患者有必要每月查肝功能，及时发现肝脏损伤。6．多种药物联合治疗PAll是一类多环节介导、众多因素参与的复杂病理生理改变，目前使用的药物可作用于不同的环节阻断肺动脉平滑肌的收缩和血管壁结构改变，不同患者对不同药物的反应可能不同。与体循环高血压相同，多药联合应用可取得更佳的效果。临床研究也表明多药联合应用可产生更大的降低肺循环压力和阻力的效应，相对减低单药应用剂量，减少副作用，并有效改善单药治疗无效或恶化的PAH患者的病情。前列环素类似物与西地那非和，或波生坦联合治疗可进一步改善重度PAH患者血流动力学和活动耐量。有研究对73例不同原因导致的重度PAH患者在吸入伊洛前列素治疗基础上加用口服西地那非治疗3个月后，P、，RI从31．18wood·m2降至24．38wood·m2。在1项多中心随机双盲安慰剂对照研究啪1中，包括先心病在内的不同病因引起的67例PAH患者在口服波生坦的基础上吸入伊洛前列素治疗12周后，与安慰剂组(单用波生坦)相比，伊洛前列素组6MWT比安慰剂组增加26m，mPAP和PVRI比安慰剂组分别低8mmHg和3．18wood·m2。Raposo-Sonnenfeld等u川对7例IPAH和5例先心病艾森曼格综合征患者口服西地那非和波生坦联合治疗后，心功能以及活动耐量有明显改善，而艾森曼格综合征患者略差于IPAH患者。有研究应用口服波生坦。西地那非。吸入伊洛前列素等药物单用和联合治疗研究后显示，联合治疗较单一药物治疗可更明显的改善PAH患者的6MWT结果和心功能分级，尤其对单药治疗无效的患者，在加用另外2种用药后，心功能和活动耐量有明显的改善。可以认为，选用吸入伊洛前列素，口服波生坦，西地那非中2种或3者联合用药治疗可改善改善一种药物治疗无效的PAH心功能及活动耐量。目前，尚没有证据证实吸入NO和前列环素类似物联合应用有协同作用。 万方数据214：垒堕堂篁疸鲞查!塑生!旦整垫堂整!塑地型堡垒鲤竺型坐壁坠地唑婴垡型：监；塑!型：垫：坠：≥8．其他治疗目前采用何种治疗对先心病PAIl更有益，仍存在争议。目前除BREATHE．5等少数研究外，没有明确的循证医学证据表明上述用药对这部分患者有明显改善的作用，尤其是药物的长期作用还需要进一步证实。而对于血流动力学有改善的患者是否应该手术治疗，手术时机如何选择，尚无明确答案。肺移植是目前对终末期PAH患者最有效的方法，但由于供体短缺。移植后生存率以及效果尚不满意，大范围的临床应用存在困难。参考文献[1]SimormeauG，GalieN，NubinU，et正．cliIlicalclassificationofpulmonaryhypertension．JAmCoilCardiol。2004，43(SupplS)：5S-12S．[2]NazzarenoG，AlessandraM，MassimilianoP，eta1．Managementofpulmonaryarterialhypertensiona∞ociatedwithcongenitalsystemic·to-pulmonaryshuntsandeisenmen··8er'ssyndrome．Drugs，2008，68：1049—1066．[3]王毅，方唯一．特发性肺动脉高压的药物治疗进展．心肺血管病杂志，2008，27：375．378．[4]BowyerJJ，BumCM，DenisonDM，eta1．Effectoflong-termoxygentreatmentathomeinchildrenwithplllmonaryvasculardisease．BrMedJ，1986，55：385．390．[5]JohnsonSR，MehtaS，GrantanJT．Anticoagulationinpulmonaryarterialhypertension：aqualitativesystematicreview．EurRespirJ，2006，28：999-1004．[6]徐卓明，苏肇伉，陈玲，等．先天性心脏病术后肺动脉高压的一氧化氮吸入治疗．中华胸心血管外科杂志，200l。17：74—76．【7]SlmrmaR，RaizadaN，ChoudharySK，eta1．Doesinhalednitricoxideimpmvesurvivalinoperatedcongenitaldiseasewithseveropulmonaryhypertension?IndianHeartJ，2001，53：48．55，[8]MillerOl，CelermajerDS，DeanfleldjE，eta1．Very-low-doseinhalednitricoxide：aselectivepulmonaryvasodilatorafteroperationsforcongenitalheartdiseafe．JThoracCardiovascsurg，1994，108：487．494．[9]姜辉，马朝晖，张仁福．一氧化氮吸入疗法临床应用的问题与对策．心肺血管病杂志，2001，20：248．250．[10]Nemot0S，UmeharaE，IkedaT，eta1．Oralsikhnafilcin'atea8aneffectivealternateinthetreatmentofpostoperativepulmonaryhypertensivecIi8iBaftercongenitalheartsurgery．KyobuGeh。2004，57：842-845．[11]JohnsonRF，LoydJE，MullicanAL，eta1．Long-termfollow-upafterconversionfromintravenousepoprnstenoltooraltherapywithbosentunorsildenafilin13patientswithpulmonaryarterialhypertension．JHeart慨Transplant，200r7，26：363．369．[12]LimZS，s目dBlouAP，VettukattilJJ’eta1．Sildenafilthempyforpulmonaryarterialhypertensionassociatedwith删∞Dtaldefects．IntJCardiol，2007，118：178．182．[13]ChauEMC，FanKYY，ChowWH．EffectsofchronicsildenafilinpatientswithEisenmenger'ssyndromeversu$idiopathicpulmonaryarterialhypertension．htJCardlol，200r7．120：301．305．[14]Sin#TP，RohitM，GroverA，eta1．Arandomized，placebo-controlled，double-blind，ems鼠·verstudytoevalua·tetheeffic卵yoforalsildenafiltherapyin§ev哦pulmonaryarteryhypertension．AmHeartJ，2006，151：851．el·5．[15]hyDD，DoranAK，SmithgJ，eta1．Short-andlong-termeffectsofinhaledtherapyinchildrenwithpulmonaryarterialhypertension．JAmCollCardiol，2008，51：161-169．[16]Gatzouli,MA，BeghettiM，Gali§N，eta1．Longer-termI，osentantherapyimprovesfunctionalcapacityinEisenme-ngersyndrome：R醴lIl协oftheBREATHE-5open-labelextensionstudy．／atJCardiol。2007，19：1l-21．[17]Apostolopou]ouSC，Man#msA，CokklnnsDV，eta1．Long-termoralbosentantreatmentinpatientswithpIllmo唧arterialhypertensionrelatedtocongenitalheartdisease：a2-yearstudy．Heart，2007，3：350-354．[18]VanLoonBL，HoendermisES，DuffelsMG，eta1．Long-termeffectofboeentaninadultsvmchildrenwithpulmonaryarterialhypertensionassociatedwithsystemic·to-pulmonaryshunt：doestllebene6cialeffectpersist?AmHeartJ，2007，54：776-782．[19]BeghettiM，HoeperMM，KielyDG，eta1．SafetyexperiencewitlIbosentanin146children2-1lyearsoldwithpulmonaryarterialhypertension：resultsfromtheEuropeanPostmarke一血唱Surveillanceprogram．PedimrRns，2008，64：200—204．[20]McLanghlinw，OudizlU，FrostA，eta1．Bandomisedstudyofaddinginhalediloprosttoexisting]瞳mentaninp11ll孙maryarterialhypertension．AmJRe,pitCritCareMed。2006，74：1257-1263．[21]Raposo-SonnenfeldI，Otero-GonzahzI，Bhneo-AparieioM。eta1．Treatmentwithsiidenafl]，bosen“m，orbothinchildrenendyoungpeoplewithidiopathicpulmonaryarterialhypertensionandEisenmenger’8syndrome．BeyEspCardiol，200r7，60：366-372．(2009—02一04收稿；2009—03—20修回)