(整理)药物流行病学与药物不良反应监测

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第五章药物(yàowù)流行病学与药品不良反响监测Pharmacoepidemiolgyanddrugsadversereactionsmonitoring第一页，共八十九页。10/5/20221

1第一节药物(yàowù)流行病学概述一、开展背景及过程两千多年前：我国医药文献中就有药毒同源的记载。近几十年：真正(zhēnzhèng)注意到药品的平安性。医学史中也记载着屡次由药物造成致病、致残、致死的事件，给人们留下了沉痛教训。第二页，共八十九页。10/5/20222

21.震惊世界的“反响停事件〞　　60年代初期，德国、加拿大、日本、欧洲、澳洲、南美洲等17国的妊娠妇女用沙立度胺〔Thalidomide〕即反响停治疗妊娠呕吐造成畸形婴儿，全部长骨缺损，如无臂和腿，形同海豹(hǎibào)“海豹(hǎibào)肢畸形〞共10000余例，其中德6000例，日1000例第三页，共八十九页。10/5/20223

3第四页，共八十九页。10/5/20224

4第五页，共八十九页。10/5/20225

5第六页，共八十九页。10/5/20226

62.美国：30年代：磺胺酏〔yi)剂引起肾功能衰竭致107人死亡；1937年田纳西M－assengill公司用二甘醇〔Diethyleneglycol〕代替乙醇和糖制备磺胺酏剂，服药后致107例死亡，尸检说明(shuōmíng)肾脏严重损害，死于尿毒症，主要是二甘醇在体内经氧化代谢成草酸致肾损害所致。第七页，共八十九页。10/5/20227

740年代(niándài)初：数千例婴儿晶体后纤维增生症而失明。经流行病学研究，查明该病与早产儿吸入高浓度的氧有关系。以后减低氧的浓度即减少了此病的发生。第八页，共八十九页。10/5/20228

82.美国：50年代初：孕激素〔黄体酮、安宫黄体酮〕与女婴外生殖器男性化药害。1950年美霍普金斯大学医院妇产科和内分泌〔儿科〕发现不少女婴、女童(nǚtónɡ)外生殖器男性化，医生以为是阴阳人。直到青春期时女性特征明显，手术探查发现，内分泌系统为女性。经流行病学调查发现，600多名畸形女婴的母亲在妊娠期均使用过孕激素保胎有关。第九页，共八十九页。10/5/20229

92.美国：1955年：脊髓灰质炎疫苗(yìmiáo)病毒灭活不完全引起上百例麻痹型脊髓灰质炎。第十页，共八十九页。10/5/202210

103.日本：60年代末，氯碘羟喹〔Clioquinol〕致11000多人亚急性脊髓视神经病〔SMON〕。早在1933年，日本利用氯碘羟喹治疗阿米巴药上市，后又发现本品可治疗与预防旅行者腹泻。60年代末70年代初出现许多(xǔduō)亚急性脊髓视神经病，严重者失明。1967年日政府成立专门委员会〔药理学，神经药理学，神经病学，流行病学，统计学等专家64人〕进行流行病等调查，弄清氯碘羟喹与SMON因果关系。前后11000人受害、死亡数百人，最后制药企业赔偿1195亿日元。第十一页，共八十九页。10/5/202211

114.德国：1884年接种天花(tiānhuā)疫苗因污染人血引起200例肝炎。北美和南美：1944年因接种黄热病疫苗发生数百例肝炎。第十二页，共八十九页。10/5/202212

1270年代～80年代：温州市用四咪唑〔Tetramizole〕引发迟发性脑病。此病在温州市流行20多年，原因不明“脑炎〞数百例，全国其他(qítā)11个省市也报告了四咪唑和左旋米唑引起“脑炎〞300多例，经调查引起迟发性脑炎发病率〔4.58/百万〕虽不算高，但可致残致死，1982年国家卫生部宣布淘汰四咪唑后“脑炎〞发病率急剧下降。第十三页，共八十九页。10/5/202213

1390年代：据统计，我国由于药物致聋、致哑儿童达180余万人药物致耳聋占60％，约100万人并每年以2－4万递增。　　原因(yuányīn)主要是抗生素致聋，氨基甙素〔包括庆大霉素，卡那霉素等〕占80％。新霉素滴耳，冲洗伤口也可致耳聋，红霉素，万古霉素，多粘菌素B，阿斯匹林等均可发生耳毒性。第十四页，共八十九页。10/5/202214

14随着药物品种现数量的不断增加，药物评价与药事管理开展成为需要1956年瑞典(ruìdiǎn)首先开设以了临床药理专业。经过20多年的努力。临床药理学已成为一门成熟的专业。其主要职能之一是监测药物不良反响1983年英国药物研究中心提出了药物流行病学第十五页，共八十九页。10/5/202215

15二、药物流行病学(liúxínɡbìnɡxué)的定义药物流行病学是研究人群药物的应用及效果，为平安、有效(yǒuxiào)、经济、合理地进行药物治疗提供依据。研究对象是人群。第十六页，共八十九页。10/5/202216

16三、药物流行病学的主要任务1.新药(xīnyào)上市前研究〔premarketingstudiesofnewdrug)临床前药理：研究目的是说明药物作用的靶器官、主要药理作用、对机体重要系统的影响、代谢规律。临床前毒理：研究提供药物的平安剂量范围、药物毒性作用的靶器官及毒性的可逆性。第十七页，共八十九页。10/5/202217

17新药临床研究〔试验〕我国目前分三期Ⅰ期临床试验：包括药物耐受试验和人体初步药代动力学。Ⅱ期临床试验：分为随机对照试验和扩大(kuòdà)临床试验阶段Ⅲ临床试验：期相当国际上的Ⅳ期，在新药上市后的试产期内进一步考察该新药的疗效、不良反响和适应症。这些研究也是药政管理管理部门批准药物试产的科学依据之一。第十八页，共八十九页。10/5/202218

18NewDrugDevelopmentTimelinePre-ClinicalTesting,Research&DevelopmentClinicalResearch&DevelopmentNDAReviewPost-MarketingSurveillanceRange:1-3yearsAverage:18monthsInitialSynthesisAnimalTestingRange:2-10yearsAverage:5yearsRange:2months-7yearsAverage:24monthsAdverseReactionReportingSurveys/Sampling/TestingInspectionsPhase1Phase2ShortTermLong-TermPhase330-DaySafetyReviewNDASubmittedNDAApprovedFDATimeIndustryTimeSource:FDA第十九页，共八十九页。10/5/202219

19ClinicaltestingonhumanbeingsPhaseI(healthyvolunteers)20-80subjectsGoalIdentifymostcommonadverseeffectsIdentifysafedosagerangeAbsorption,distribution,metabolization,excretion,durationinhumansFDA/InstitutionalReviewBoard(IRB)Involved第二十页，共八十九页。10/5/202220

20ClinicaltestingonhumanbeingsPhaseII100-300patientsGoalEstablishsafetyandefficacyofsubstanceinpatientswithdiseaseorconditionFDA/IRBinvolved第二十一页，共八十九页。10/5/202221

21ClinicaltestingonhumanbeingsPhaseIII1,000-3,000patientvolunteersGoalEstablishsafetyandefficacyinalargerpatientpopulationFDA/IRBinvolved第二十二页，共八十九页。10/5/202222

222药物不良(bùliáng)反响监测欧洲国家称上市后药物监测，以1964年英国黄卡制度的问世面而诞生。第二十三页，共八十九页。10/5/202223

23黄卡系统〔YellowCardStstem〕自1961年“反响停〞事件后，英国于1963年设立药品平安委员会。1964年以来实行ADR自发(zìfā)呈报制度即黄卡系统，采用黄色卡片以提高医务人员对ADR的警惕性。黄卡发至全国医院及开业医师，以此作为药品上市后监测一种手段。药厂在法律上有义务将有关药物的任何不良反响上报CSM，对老药报严重的、罕见的不良反响，对新药要求报所有不良反响，对同时服用多种药无法确定何药为可疑药时，所有药都填上，并经专家评定，决定对报告取舍，有意义的报告储存电脑。重要的结论经小组委员会〔Subcommittee〕讨论，主席签字以“ADR专辑〞通报全国。第二十四页，共八十九页。10/5/202224

243药物利用研究4药物有利(yǒulì)作用研究5药物经济学研究第二十五页，共八十九页。10/5/202225

25四、药物流行病学(liúxínɡbìnɡxué)的主要研究方法一般上市前的研究常用实验性研究，上市后的研究常用观察性研究。第二十六页，共八十九页。10/5/202226

26五、药物(yàowù)流行病学的应用1.快速发现用药人群中出现的不良反响。2.为人群挑选(tiāoxuǎn)和推荐经过科学评价的药品。3.使药品上市后监测方法标准化和实用化。4.研制药物不良反响因果关系判断流程。5.研究处方药的决策因素。6.对常见病用药重点研究，推动合理用药。7.促使人群合理使用抗生素，控制病原菌耐药性研究。第二十七页，共八十九页。10/5/202227

27第二节药物不良(bùliáng)反响和药源性疾病的定义和分类一、药物不良反响的严重性据国外有关文献(wénxiàn)报道，药物不良反响的发生率如下：〔1〕住院病人：10%～20%；〔2〕住院病人因药物不良反响死亡者：0.24%～2.9%；〔3〕因药物不良反响而住院的病人：0.3%～5.0%。第二十八页，共八十九页。10/5/202228

28药物不良反响发生频率通常如何表示(biǎoshì)？国际医学科学组织委员会〔CounsilforInternationalOrganizationofMedicalSciences，简称CIOMS〕推荐用以下术语和百分率表示药物不良反响发生频率：十分常见〔≥10%〕，常见〔≥1%，<10%〕，偶见〔≥0.1%，<1%〕，罕见〔≥0.01%，<0.1%〕，十分罕见〔<0.01%〕。第二十九页，共八十九页。10/5/202229

29药物不良反响：按照WHO国际药物监测合作中心的规定，药物不良反响〔adversedrugreactions,简称ADR〕系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反响。该定义排除有意的或意外的过量(guò〃liàng)用药及用药不当引起的反响二、药物不良反响与药源性疾病(jíbìng)的定义第三十页，共八十九页。10/5/202230

30药源性疾病(jíbìng)：由药物诱发而出现的人体某个或几个组织器官功能性改变或器质性损害，并且均有典型的临床病症，故亦称其为药物诱发性疾病〔Drug-induced Discases)。它的发生与开展与近几十年化学药物种类日益增多，用量不断扩大，有着密切的关系。众所周知，在我国建国初期，固定性药疹极为罕见，随着磺胺类药物的大量应用，至70年代此型药疹已成常见多发病；过敏性休克在50年代也不多见，自青霉素等抗生素普遍应用后已属临床常见危象之一。链霉素与庆大霉素引起的中毒性耳聋，那么更为严重，由于是选择性地损害内耳的位听神经〔耳蜗(ěrwō)与前庭〕，致使患者变为终身残废。第三十一页，共八十九页。10/5/202231

31ADR所涉及的表现(biǎoxiàn)1.药物的副作用〔Sideeffects〕　　2.药物的毒性作用〔Toxiceffects〕　　3.药物的后遗反响〔Secondaryeffects〕　　4.变态反响〔Allergicreaction〕　　5.特异质反响〔Idiosyncraticreaction〕　　6.药物依赖性〔Drugdependence〕　　7.药物所致双重感染〔superinfection〕　　8.药物的三致作用　　　　致癌作用〔Carcinogeniceffect〕　　　　致畸作用〔Teratogeniceffect〕　　　　致突变作用〔Mutagenicity〕第三十二页，共八十九页。10/5/202232

32二、药品不良反响(fǎnxiǎng)传统分类根据药品不良反响与药理作用的关系，药品不良反响一般分为两类：A型反响和B型反响。A型反响：为药品本身药理作用的加强或延长，一般发生率较高、容易预测、死亡率也低，如阿托品引起的口干等。B型反响：与药品本身的药理作用无关，一般发生率较低但死亡率较高，在具体病人身上谁会发生、谁不会发生难以预测，有时皮肤试验阴性也会发生，如青霉素的过敏反响等。C型反响：近年来，国外一些专家把一些潜伏期长、用药与反响出现时间关系尚不清楚(qīngchu)的药品不良反响如致癌反响，或者药品提高常见病发病率的反响列为C型反响，这种分类方法的应用还不普遍。第三十三页，共八十九页。10/5/202233

33药物不良反应类型AB原因药理作用增强所致与正常药理作用无关的异常反应和剂量的关系有关无关预测可以不可发生率高低死亡率低高包括副作用、毒性反应、过度效应变态反应和异质反应第三十四页，共八十九页。10/5/202234

34三、药品不良反响(fǎnxiǎng)的新分类——9类A类〔augmented〕反响即扩大的反响，是药物对人体呈剂量相关的反响，它可根据药物或赋形剂的药理学和作用模式来预知。这些反响仅在人体接受该制剂时发生，停药或剂量减少时那么可局部或完全改善。B类〔bugs反响〕反响即由促进某些微生物生长引起的不良反响。该类反响在药理学上是可预测的，但与A类反响不同，因为其直接的和主要的药理作用是针对微生物体而不是人体。C类〔chemical〕反响即化学的反响，许多不良反响取决于药物或赋形剂的化学性质而不是药理学性质。它们以化学刺激为根本形式，这就使得在使用某制剂时，大多数病人会出现相似的反响。C类反响的严重程度主要与起因药物的浓度(nóngdù)而不是剂量有关。这些反响不是药理学可预知的，但了解起因药物的生理化学特性还是可以预测的。第三十五页，共八十九页。10/5/202235

35三、药品不良(bùliáng)反响的新分类——9类D类〔delivery〕反响即给药反响，许多不良反响是因药物特定的给药方式而引起的。这些反响不依赖于制剂成份的化学或药理(yàolǐ)性质，而是因剂型的物理性质和〔或〕给药方式而发生。这些反响不是单一的，给药方式不同，不良反响的特性也必将不同。其共同的特点是，如果改变给药方式，不良反响即可停止发生。E类〔exit〕反响即撤药反响，通常所说的撤药反响是生理依赖的表现。它们只发生在停止给药或剂量突然减小后。与其它继续用药会加重反响的所有不良反响不同，该药再次使用时，可使病症得到改善。反响的可能性更多与给药时程而不是剂量有关。此外，虽然这些反响一定程度上是药理学可预知的，但撤药反响的发生也不是普遍的，许多病人虽然持续大剂量使用也不一定会发生此类反响。第三十六页，共八十九页。10/5/202236

36三、药品不良(bùliáng)反响的新分类——9类F类〔familial〕反响(fǎnxiǎng)即家族性反响(fǎnxiǎng)，某些不良反响(fǎnxiǎng)仅发生在那些由遗传因子决定的代谢障碍的敏感个体中。此类反响(fǎnxiǎng)不可混淆于人体对某种药物代测能力的正常差异而发生的反响(fǎnxiǎng)。有上述代谢障碍的人群易发生的不良反响(fǎnxiǎng)，在无此障碍的其它人群中，不管剂量多大也不会发生。G类〔genetotoxcity〕反响即基因毒性反响，许多药物能引起人类的基因损伤。值得注意的是，有些是潜在的致癌物或遗传毒物，有些〔并非全部〕致畸物在胎儿期即使遗传物质受损。第三十七页，共八十九页。10/5/202237

37三、药品不良(bùliáng)反响的新分类——9类H类〔hyPersensitivity〕反响即过敏反响，可能是继A类反响后最常见的不良反响、类别很多，均涉及免疫应答的活化。它们不是药理学上可预测的也不是剂量(jìliàng)相关的、因此，减少剂量(jìliàng)通常小会改善病症，必须停药。U类〔unclassified〕反响即未分类反响，为机制不明的反响。第三十八页，共八十九页。10/5/202238

38四、药源性疾病(jíbìng)的分类1.按病因学分类：按药物不良反响的类型引起的药源性疾病进行分类：〔1〕A型：由药物本身或/和其代谢物引起，是药物固有作用增强和延伸，具剂量依赖性、可预测、发生率较高，死亡率较低〔2〕B型：与药物固有作用和剂量无关(wúguān)，与特异体质有关，难以预测，发生率低，死亡率高第三十九页，共八十九页。10/5/202239

392.病理(bìnglǐ)分类〔1〕功能性改变：抗胆碱和神经节阻断药引起动力性肠梗阻，利血平引起心动过缓〔2〕器质性改变：炎症型：药物(yàowù)性皮炎增生型：苯妥英钠引起表皮乳突消失血管型：药物引起变态反响时出现的血管神经性水肿血管栓塞型：造影剂引起的血管栓塞赘生型：药物致癌变第四十页，共八十九页。10/5/202240

40〔1〕量效关系密切型(A型)〔2〕量效关系(guānxì)不密切型(B型)第四十一页，共八十九页。10/5/202241

41〔1〕与剂量有关〔2〕与剂量无关〔3〕与用药(yònɡyào)方法有关第四十二页，共八十九页。10/5/202242

42〔1〕与药理作用相关(xiāngguān)〔2〕与药理作用无关〔3〕药物相互作用〔4〕药物含有杂质第四十三页，共八十九页。10/5/202243

43第三节药物不良反响因果关系评价依据(yījù)及评价方法药物不良反响迄今(qìjīn)尚未制定出统一的判断标准。各国根据各自的具体情况制定相应的判断原那么。我国卫生部药物不良反响监测中心制定的原那么1、开始用药时间与可疑药物不良反响的出现有无合理(hélǐ)的时间先后关系。2、可疑药物不良反响是否符合该药品的药物不良反响。3、可疑药物不良反响能否为用药作用、病人的临床状况或其他疗法的影响来解释。4、停药或减量后，可疑药物不良应反是否消失或减轻5、再次接触同样药品后，同样反响是否重新出现  。第四十四页，共八十九页。10/5/202244

44三、药品不良(bùliáng)反响因果关系评定方法〔一〕微观(wēiguān)评价方法：五级法和计分法：五级法依据：表：第四十五页，共八十九页。10/5/202245

45等级问题肯定很可能可能可疑不可能1.开始用药时间和不良反应出现的时间有无合理的先后关系。＋＋＋＋－2.所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型。＋＋＋－－3.所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用、病人的临床状态或其他疗法的影响来解释。－－±±＋4.停药后或减量后，反应是否减轻或消失。＋＋±±－5.再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应。＋？？？－第四十六页，共八十九页。10/5/202246

46计分(jìfēn)推算法：依据(yījù)：表：第四十七页，共八十九页。10/5/202247

47问    题是否不知道得分1.关于此不良反应,以前是否曾有报告？+1002．此不良反应是否发生在给予可疑药物之后？+2-103．此不良反应是否在停用该药后或给予拮抗剂后改善？+1004．停药后再度给予该药,不良反应是否又发生？+2-105.是否有其它因素可能引起此不良反应？-1+206．给予安慰剂后,此不良反应是否也会再发生？-1+107．该药物血中浓度是否已达中毒浓度？+1008．药物剂量与不良反应程度是否成正比？+1009．病人是否曾对此药或类似药物产生过相同之不良反应？+10010．是否有客观事实证明此反应？+100第四十八页，共八十九页。10/5/202248

48≧9分→极可能(kěnéng)5-8分→可能1-4分→稍有可能≦0分→可疑评分(píngfēn)第四十九页，共八十九页。10/5/202249

49〔二〕宏观(hóngguān)观评价方法信号(xìnhào)出现期信号(xìnhào)加强期信号评价期第五十页，共八十九页。10/5/202250

50第四节药品(yàopǐn)不良反响监测方法和报告系统为何要进行药物(yàowù)不良反响监测？第五十一页，共八十九页。10/5/202251

51药物上市(shàngshì)后监测的必要性药品在上市前虽然已经过动物实验和临床试验，但这些试验缺乏以保证药物的平安性，原因：一是动物与人存在种属差异，人体上发生的不良反响有些在动物身上不能表现出来；二是由于临床试验病例少、试验过程短、对试验对象的选择(xuǎnzé)和用药条件控制严格、以及试验目的单纯等，对药物不良反响(ADR)发生率低〔少于1％〕及在特殊人群中才能发生的不良反响不易被发现。因此，人们普遍认为，动物实验和临床试验虽然十分重要，但过多的试验无助于进一步了解药物临床平安性，而加强药品上市后的平安性监测，有利于及时发现各种类型的不良反响，特别是严重的罕见的不良反响及其发生频率。所以，应强化上市药品的平安性临测以保障公众用药平安。第五十二页，共八十九页。10/5/202252

52１９６８年WHO制订了一项有10个国家(guójiā)参加的国际药物监测合作试验方案，在美国弗吉尼亚洲的亚历山大城设立了WHO协作组，1970年WHO决定在日内瓦设立一永久性的组织名为WHO药物监测中心。1997年WHO国际药物监测合作中心更名为乌普沙拉监测中心〔UMC〕地点设在瑞典的乌普萨拉。国际药不良反响的监测(jiāncè)情况第五十三页，共八十九页。10/5/202253

53我国药不良反响的监测情况1984年上海医科大学药学院及临床药理研究所进行试点，先后在上海9所医院的选择性病房对1200名住院病人进行3个月～1年的ADR监察。1985.5由中国药学会、中华医学会、中华护理学会等3个上海分会联合召开“上海市医院ADR监测专题讨论会〞。以后几年中，上海华东、华山、儿科医院分别召开分科学术会，逐渐扩大、逐步网络化。1987.12卫生部公布(gōngbù)“卫生部ADR监察试点工作方案〞指定上海、北京等10所医院于1988年开展ADR监察试点工作，1989年召开ADR监察试点工作总结会。1989.11成立卫生部ADR监察中心，首批参加监察单位有北京、上海、广东、哈尔滨、湖北、解放军总后卫生部等14个单位，1994年10月已开展26个省、市、自治区共66个医疗单位，并举行屡次会议第五十四页，共八十九页。10/5/202254

54近年来，国际药物监测工作的队伍正在日益壮大，一些制药企业和药学研究工作者也参予了ADR监测工作，并通过实验研究和药物流行病学调查研究对ADR信号进行(jìnxíng)深入的分析和评估。ADR监测的范围已扩大至传统草药的平安性、药物毒理学以及对药物平安性作持续观察。此外，UMC正在按照“埃利斯宣言〞关于促进药物平安信息交流的精神，进一步拓展药物平安信息工作。第五十五页，共八十九页。10/5/202255

55北京地区ADR报表分析(1993－1999年)自1993年北京ADR监察中心成立以来，共有119家医院先后向中心呈报ADR报表。1993年有20家医院报告ADR，以后每年以35%的速率递增(dìzēng)，到1999年报告ADR的医院达119家。其中卫生部和北京市属医院共36家(30.2%)，区级以下的医院42家(35.3%)，厂矿院校职工医院35家(29.4%)，部队医院6家(5.1%)。ADR监测(jiāncè)的成效：北京地区为例第五十六页，共八十九页。10/5/202256

56第五十七页，共八十九页。10/5/202257

57第五十八页，共八十九页。10/5/202258

58引起ADR的药物(yàowù)分类ADR药品分类例次(%)ADR药品分类例次(%)抗菌药物2975(48.2)抗肿瘤药109(1.8)中成药824(13.4)免疫调节剂88(1.4)循环系统用药588(9.5)血液系统用药78(1.3)解热镇痛药588(9.5)消化系统用药73(1.2)生物制品类222(3.6)其他484(7.8)激素类药物139(2.3)总计6168第五十九页，共八十九页。10/5/202259

59给药途径(tújìng)与ADR发生的关系给药途径例数％口服299746.2%静脉注射289044.6%肌肉注射3174.9%局部给药761.2%透皮给药610.9%皮下注射310.5%其他途径1432.2%第六十页，共八十九页。10/5/202260

60表.ADR的主要(zhǔyào)临床表现及其严重程度临床表现例次重型病例(%)死亡病例(%)过敏反应3912132(3.4%)18(0.5%)胃肠道疾病34716(4.6%)5(1.4%)神经系统损害34117(5.0%)2(0.6%)肝胆疾病33516(4.8%)6(1.8%)血管损害16300血液系统损害1585(%)0心脏损害11317(15.0%)5(4.4%)耳及听力损害10100第六十一页，共八十九页。10/5/202261

61泌尿系统损害8020(25%)7(8.8%)内分泌系统损害582(3.4%)0精神系统异常542(%)0呼吸系统疾病4000生殖系统损害4000眼及视力损害4000骨关节病变3100鼻、口腔及嗅味觉损害500其他表现822(2.4%)0总计5900229(3.9%)43(0.7%)第六十二页，共八十九页。10/5/202262

62中药的不良反响人们通常认为中药为天然药，其毒副作用发生率及其严重程度均低于西药。近年来，随着人们对药物不良反响监测力度地加强，也逐渐发现了中药的不良反响。中药的不良反响不仅来自中药本身，而且中药制剂也能产生不良反响。FDA消息：美国食品和药物管理局〔FDA〕2001年6月20日宣布终止使用含马兜铃酸的13种中药产品，因其可能(kěnéng)损害人们健康。在某些植物和药材中存在的马兜铃酸〔AristolochicAcid〕有肾毒性并是一种强致癌物。这种化学物质可引起严重肾损害并且一些严重肾损害事件与使用含马兜铃酸的产品有关。另外，患者肾癌危险的增加与使用含马兜铃酸的产品有关联。第六十三页，共八十九页。10/5/202263

63一、药品(yàopǐn)不良反响的监测方法病例报告和病例系列自愿(zìyuàn)呈报系统平安趋势分析病例对照研究队列研究Meta分析法第六十四页，共八十九页。10/5/202264

64病例(bìnglì)报告和病例(bìnglì)系列我国药品不良反响监测现状:截止到目前(mùqián)病例报告累计数量已逾120万份！第六十五页，共八十九页。10/5/202265

65自愿呈报(chéngbào)系统(Spontaneousreportingsystem)由国家或地区设立专门的药物不良反响监察中心，负责收集、整理、分析由医疗机构和药品的生产与经营企业自发呈报的药物不良反响报告，并反响相关信息。优点是简单易行、监测覆盖面大，缺乏之处在于(zàiyú)有漏报现象。第六十六页，共八十九页。10/5/202266

66平安趋势(qūshì)分析第六十七页，共八十九页。10/5/202267

67病例对照(duìzhào)研究通过调查一组发生了某种药物不良事件的人群〔病例〕和一组未发生该药物不良事件的人群〔对照〕，了解过去有无使用过〔或暴露于〕某一可疑药物的历史，然后(ránhòu)比较两组暴露于该药物的百分比〔暴露比〕，以验证该药物与这种药物不良事件间的因果关系。第六十八页，共八十九页。10/5/202268

68队列(duìliè)研究将人群按是否使用某药物分为暴露组与非暴露组，然后对两组人群都同样地追踪随访一定时期，观察在这一时期内两药物不良事件的发生率，从而验证因果关系的假设。常用和有效(yǒuxiào)的药物流行病学方法，有回忆性和前瞻性研究两种。回忆性研究用来分析、确定药物最常见的不良反响、各种不良反响的发生率、促进不良反响发生的因素。前瞻性研究能定向地、有目的地持续随访病人而能收集到全部资料。队列研究不能发现罕见的不良反响。第六十九页，共八十九页。10/5/202269

69Meta分析法Meta分析，又称“荟萃分析〞，“元分析〞、“综合分析〞，也有人翻译为“分析的分析〞、“资料的再分析〞等。Meta分析可简单归纳为定量的系统评价。Meta分析是汇总多个研究的结果并分析评价其合并效应量的一系列过程，包括提出研究问题、制定纳入和排除标准、检索相关研究、汇总根本信息、综合分析并报告结果等。Meta分析可以用于分析危险因素较弱，但为公众所关心的重要健康问题(如被动吸烟(xīyān)与肺癌、低剂量辐射与白血病、避孕药与乳腺癌等)；可以得到危险因素定量化的综合效应(如标准化死亡比、相对危险比)；还可用于较复杂的剂量反响关系研究及诊断试验研究的综合分析。第七十页，共八十九页。10/5/202270

70Meta分析能解决的问题一、放大统计成效Meta分析通过整合大量的临床研究报告，增加了样本(yàngběn)量，增加了结论的统计成效。二、解决临床分歧意见由于研究结果具有偶然性，且每个研究者所开展的具体研究可能会因局部样本(yàngběn)等问题，使每个研究者的研究结果都可能不一致，甚至相反。例如，对“低蛋白饮食是否会减缓慢性肾功能衰竭的进展〞这一问题，小样本(yàngběn)临床对照研究中结果并不一致。Kasiske等检索1980一1996年的相关文献23篇，涉及1919例病人，通过对这23篇临床研究进行Meta分析，证明低蛋白饮食确实能减缓慢性肾功能的进展速度。三、增强疗效的可靠性和客观性经Meta分析后证明对成千上万例患者都有效，当然要比几十例报告更有说服力。四、引出新见解Meta分析的结果有时会出现一些临床研究者事先想不到的结果。例如发现中青年女性用药物降血压对健康不一定有利，就是从几种降压药的远期疗效的Meta分析亚组中得出的结论。第七十一页，共八十九页。10/5/202271

71Meta分析的缺陷和缺乏一、方法自身的缺陷Meta分析最致命的缺陷在于它是观察，而不是具体临床研究。一项具体的临床研究可以把各种条件人为地去控制，特别是实验研究，可以在各种控制好的条件下，把一种现象暴露出来，结果比较可信。但Meta分析那么不然，它是把已有的研究报告被动地接受下来，这些论文可能好坏都有，有的数据不完整，有的混杂因素可能控制不好，当然(dāngrán)也有的数据真实可靠，Meta分析是把这些结果全部接受下来。二、出版偏依Meta分析所选取的原始研究报告在很大程度上存在着出版偏倚(Publicationbias)，作者往往只把阳性结果的试验拿来写论文，编辑部也往往注重发表阳性结果的论文。三、原始研究报告的质量目前，我国临床科研整体水平还不高，大量临床科研论文都存在着方法学的缺陷，如果Meta分析所取的原始资料以这局部不可靠的论文为主的话，那么可想而知，Meta分析的结论也同样是不可信的。Cochrane协作网所生产出来的Meta分析之所以能引起EBM专家的重视，也正是因为它有严格的方法学评价。目前我国医学期刊论文可供作Meta分析的合格的论文并不多，所以对中文文献进行Meta分析时一定要注意这一点。第七十二页，共八十九页。10/5/202272

72二、药品不良反响报告(bàogào)系统1.自愿呈报系统：国家和地区设有专门(zhuānmén)的药物不良反响登记处，成立有关药物不良反响的专门(zhuānmén)委员会或监测中心，通过监测报告单位把大量分散的不良反响病例收集、加工、整理、因果关系评定后储存，并将不良的反响信息及时反响给监测报告单位以保障用药平安。世界卫生组织国际药物监测合作中心的成员国大多采用此法。第七十三页，共八十九页。10/5/202273

73第七十四页，共八十九页。10/5/202274

742.集中监测系统：即在一定时间，一定范围内根据研究目的分为(fēnwéi)病源性和药源性监测。⑴重点医院监测：指定有条件的医院，报告不良反响和对药品不良反响进行系统监测研究。⑵重点药物监测：主要对一局部新药进行上市后的监察，以便及时发现一些未知或非预期的不良反响，并作为该类药品的早期预警系统。第七十五页，共八十九页。10/5/202275

753.记录联结：指通过独特方式(fāngshì)和各种信息联结起来，可能发现与药物有关的事件，通过分析提示药物与疾病间和其它异常行为之间的关系，从而发现某些药物的不良反响。第七十六页，共八十九页。10/5/202276

764.记录应用：在一定范围内通过记录使用研究药物的每个病人的所有相关资料，以提供没有偏性的抽样人群，了解药物不良反响在不同人群的发生情况，计算药物不良反响发生率，寻找(xúnzhǎo)药物不良反响的易发因素。第七十七页，共八十九页。10/5/202277

77表:自反响停事件后发现的重要药物(yàowù)不良反响不良反应药物发现方法眼粘膜与皮肤综合征血栓栓塞肾病乳酸中毒哮喘引起的死亡亚急性脊髓视神经病女儿发生阴道癌再生障碍性贫血黄疸腹膜后纤维变性普拉洛尔口服避孕药解热镇痛药苯乙双胍拟交感气雾剂氯碘羟喹己烯雌酚氯霉素氟烷美西麦角自发呈报病例对照研究自发呈报列队研究病例对照研究自发呈报病例对照研究自发呈报自发呈报列队研究第七十八页，共八十九页。10/5/202278

78第五节药物不良反响(fǎnxiǎng)与药源性疾病的防治原那么一、产生药品(yàopǐn)不良反响的影响因素〔一〕药物因素〔二〕机体因素〔三〕给药方法〔四〕药物相互作用第七十九页，共八十九页。10/5/202279

79二、药品(yàopǐn)不良反响的防治第八十页，共八十九页。10/5/202280

80三、药源性疾病(jíbìng)的防治1.加强认识(rènshi)、慎重用药第八十一页，共八十九页。10/5/202281

81第六节药物(yàowù)警戒一、什么是药物警戒？1974年，法国人首先创造了“药物警戒〞(PV〕的概念。尽管法国开展药物平安监测比最早建立药物监测体系的欧美国家晚了10余年，但法国人却通过这个概念赋予药物平安以新的内涵。药物警戒可以理解为监视、守卫，时刻准备应付可能来自药物的危害。WHO国际药物监测合作中心的定义，“药物警戒〞为上市药品平安保障体系，对药物不良(bùliáng)反响进行监测、评价、理解和预防。第八十二页，共八十九页。10/5/202282

82药物警戒的主要工作内容①早期发现未知药品的不良反响(fǎnxiǎng)及其相互作用；②发现药品的不良反响的增长趋势；③分析药品不良反响的风险因素和可能的机制；④对风险/效益评价进行定量分析，发布相关信息，促进药品监督管理和指导临床用药。第八十三页，共八十九页。10/5/202283

83二、药物警戒(jǐngjiè)与药品不良反响监测药物警戒与药品不良反响的区别主要在于：1  药物警戒不等于药品不良反响监测　药品不良反响监测只是药物警戒中的一项主要的工作内容。药物警戒工作不仅涉及不良反响监测，还涉及与药物相关的其他问题。〔1〕监测对象不尽相同：药品不良反响监测的对象是质量合格的药品，而药物警戒涉及除质量合格药品之外的其他药品。〔2〕工作内容不尽相同：药物警戒工作包括药品不良反响监测工作以及其他工作。2  药物警戒与药品不良反响监测的工作本质不同　药品不良反响监测工作集中在药物不良信息的收集、分析(fēnxī)与监测等方面，是一种相对被动的手段。而药物警戒那么是积极主动的开展药物平安性相关的各项评价工作。共同点：用药平安。第八十四页，共八十九页。10/5/202284

84三、药物警戒(jǐngjiè)的目的与意义目的：①评估药物的效益、危害、有效及风险，以促进其平安、合理及有效地应用；②防范(fángfàn)与用药相关的平安问题，提高患者在用药、治疗及辅助医疗方面的平安性；③教育、告知病人药物相关的平安问题，增进涉及用药的公众健康与平安。药物警戒的最终目标为合理、平安地使用药品；对已上市药品进行风险/效益评价和交流；对患者进行培训、教育，并及时反响相关信息。第八十五页，共八十九页。10/5/202285

85意义：在加快新药上市审批的同时，必须(bìxū)加快对药品不良反响的监控。从宏观上来说，药物警戒对我国药品监管法律法规体制的完善具有重要的意义，这是仅仅进行药品不良反响监测工作所不能到达的。开展药品不良反响监测工作对平安、经济、有效的使用药品是必需的，但药品不良反响监测工作的更加深入和更有成效离不开药物警戒的引导。药物警戒工作既可以节约资源，又能挽救生命，这对处于社会主义初级阶段的我国来说具有重要的意义。第八十六页，共八十九页。10/5/202286

86四、我国药物警戒(jǐngjiè)工作的开展1999年11月中国公布了?药品不良反响监测(jiāncè)管理方法〔试行〕?。2002年底各省、市、自治区建立药品不良反响监测中心。2004年?药品不良反响监测管理方法?法规文件正式公布，同年7月由国家食品药品监督管理局、药品评价中心、国家药品不良反响监测中心主办的?中国药物警戒?杂志〔ChineseJOurnalofPharmacovigilance〕创刊。11月全国药品不良反响与临床平安用药学术会议在上海召开，大会主题为“加强药物警戒，促进合理用药〞。2007年11月29日举行第一届中国药物警戒研讨会，我国将在现有药品不良反响监测体系根底上建立药物警戒制度。第八十七页，共八十九页。10/5/202287

87Thankyou第八十八页，共八十九页。10/5/202288

88内容(nèiróng)总结第五章药物流行病学与药品不良反响监测。Ⅱ期临床试验：分为随机对照试验和扩大(kuòdà)临床试验阶段。这些研究也是药政管理管理部门批准药物试产的科学依据之一。三、药品不良反响的新分类——9类。1.按病因学分类：按药物不良反响的类型。5、再次接触同样药品后，同样反响是否重新出现。一是动物与人存在种属差异，人体上发生的不良反响有些在动物身上不能表现出来。1970年WHO决定在日内瓦设立一永久性的组织名为WHO药物监测中心。88第八十九页，共八十九页。