宁波地区汉族人群冠心病候选基因变异及其临床的关联

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　　宁波地区汉族人群冠心病候选基因变异及其临床的关联【摘要】目的:探讨CETPTaq1B，LPLHindⅢ及LPLPvuⅡ基因变异对宁波地区汉族人群血脂代谢及冠心病临床表型的影响.方法:入选宁波地区行冠状动脉造影（CAG）检查的汉族人群186例，男性75.1%,平均年龄(61±10)岁.其中冠心病组111例，对照组75例.采用苯酚氯仿异丙醇抽提外周血白细胞全基因组DNA，通过聚合酶链式反应（PCR）及限制性片段长度多态性（RFLP）结合测序方法确定候选基因ABCA1G596A单核苷酸多态性（SNPs）.结果:宁波地区汉族人群CETPTaq1B基因型B1B1，B1B2及B2B2分布频率依次为0.39，0.49及0.11；LPLHindⅢ基因型H+H+，H+H-及H-H-频率分别为0.58，0.39及0.03；LPLPvuⅡ基因型P+P+，P+P-及P-P-频率分别为0.38，0.55及0.07.宁波地区CETPTaq1B变异升高HDL水平（P=0.01），同时对TG亦有降低趋势（P=0.06）；LPLHindⅢ及PvuⅡ对HDLC均无显著影响，而LPLHindⅢ及PvuⅡ基因变异均显著降低血浆TG水平（P=0.001，P=0.04）；3种SNP对血浆总胆固醇及LDL均无显著影响.冠心病与对照组之间上述3种变异基因型频率分布均无显著性差异（P>0.05）.结论:冠心病候选基因CETP Taq1B，LPLHindⅢ及LPLPvuⅡ变异对血脂代谢产生一定的影响，但与冠心病临床表型之间缺乏显著性关联.【关键词】冠状动脉疾病；多态性，单核苷酸；脂类；胆固醇酯转运蛋白；脂蛋白脂酶【Abstract】AIM:ToinvestigatetheeffectsofvarcationofCETPTaq1B,LPLHindⅢandLPLPvuⅡgenesonplasmalipidmetabolismandclinicalfeaturesofcoronaryarterydiseaseinNingboHanpopulation.METHODS:Totally186patientsundertakingcoronaryangiographyNingbodistrict,including111patientsperipheralextractionasorphisms(SNPs)ofcholesterolestertransferprotein(CETP)Taq1B,LipoproteinLipase(LPL)HindⅢandLPLPvuⅡaTGlevel(P=0.001andP=0.04).ThreeSNPsatotalcholesterolandLDLClevels.HoaHDLCandTGlevelsratherthanangiographiccoronaryarterydisease.　　【Keyorphism,singlenucleotide;lipids;cholesterolestertransferprotein;lipoproteinlipase　　0引言 　　动脉粥样硬化和冠心病的防治仍是一个世界性医学难题.“心血管病危险因素”的确立堪称为冠心病防治史上的一个里程碑，然而近半数的冠心病患者并不具备已知的这些危险因素［1］.高密度脂蛋白（HDL）异常降低被认为是冠心病发病的独立危险因素［2］.研究认为，胆固醇酯转运蛋白（cholesterylestertransferprotein，CETP）及脂蛋白脂酶（lipoproteinlipase，LPL）基因在HDL代谢及胆固醇逆向转运过程中发挥重要作用［3］，因此，本研究探讨单核苷酸多态性（SNPs）CETPTaq1B，LPLHindⅢ及LPLPvuⅡ等与宁波地区汉族人群冠心病中间表型（血脂代谢）及临床表型的关联性.　　1对象和方法　　1.1对象选择200301/2005/07在宁波市第一医院接受冠状动脉造影检查者186例，均为宁波市永久居住汉族人群.冠心病及对照病例分别定义为至少一支冠状动脉主支狭窄程度≥50％，或主支血管狭窄程度均<10％.入选者次日晨采取空腹静脉血作血脂测定.血脂测定包括总胆固醇（TC），低密度脂蛋白胆固醇（LDLC），高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）及甘油三酯（TG）均采用标化酶法.研究对象临床资料包括冠心病传统危险因素通过sp1Rsal连锁)的标记物（marker），从而影响血浆HDL代谢. 他们发现Msp1RFLP等位基因M1携带者HDLC亦显著降低，然而Taq1B与Msp1均不能引起CETP结构与功能的改变.但RsalRFLP却能引起CETP氨基酸序列发生改变（Lle405→Val）.因此CETPTaq1B基因多态性对血脂代谢以及冠心病易感性的影响可能是通过连锁不平衡及单倍体原理发挥作用，不同种族人群之间基因连锁方式、基因与环境之间的相互作用亦可能不尽相同，因而在不同种族或不同研究中结果存在一定差异.　　LPL在脂肪细胞、骨骼肌以及心肌细胞等部位合成以后，通过与硫酸乙酰肝素蛋白多糖分子结合而转位于血管内皮细胞表面.其主要生理功能是水解富含甘油三酯脂蛋白（乳糜微粒及VLDL）中的甘油三酯［9］，TG水解所产生的磷脂以及载脂蛋白则作为HDL合成的原料.关于LPL基因HindⅢ及PvuⅡ与动脉粥样硬化疾病及血脂代谢相系的研究结果差异很大，部分研究甚至得出相反的结论，如Ahn等［10］研究提示LPLHindⅢ（+）携带者冠心病病变程度较及HindⅢ（-）携带者严重，然而亦有研究认为［11］HindⅢ（+）可使CHD病变程度减轻，而且这两项研究均未发现PvuⅡ多态性与冠心病的关系.相反，ed.1997,337(19):1360-1369.　　［2］GordonDJ,ProbstfieldJL,GarrisonRJ, etal.Highdensitylipoproteincholesterolandcardiovasculardisease.FourprospectiveAmericanstudies［J］.Circulation,1989,79(1):8-15.　　［3］RaderDJ，CyrilleM.GenesinfluencingHDLmetabolism:Neplicationsforatherosclerosisprevention［J］.MolMedToday,2000,6:170-175.　　［4］LoparevVN,CartasMA,MonkenCE,etal.AnefficientandsimplemethodofDNAextractionfromorphisminghamstudy［J］.ArteriosclerThrombVascBiol,2000,20(5):1323-1329.　　［6］朱燕林，严晓伟，鄢盛恺，等.胆固醇酯转移蛋白基因多态性与血脂的研究［J］.中华老年心脑血管病杂志，2004，6（1）：21-23.　　［7］TakahashiH,TakahashiA,MakiM,etal.EffectofCETPontheplasmalipoproteinprofileinfourstrainsoftransgenicmouse［J］.BiochemBiophysResmun,2001,283(1):118-123.　　［8］KuivenhovenJA,deKnijffP,BoerJMA,etal.HeterogeneityattheCETPlocusgene.InfluenceonplasmaCETPconcentrationsandHDLcholesterollevels［J］.ArteriosclerThrombVascBiol,1997,17:560-568. 　　［9］TsutsumiK.Lipoproteinlipaseandatherosclerosis［J］.CurrVascPharmacol,2003,1(1):11-17.　　［10］AhnYI,KambohMI,HammanRF,etal.Torphismsinthelipoproteinlipasegeneandtheirassociationsorphismsatthelipoproteinlipasegeneandtheirassociationahighdensitylipoproteinsandtriglycerides［J］.HumBiol,1994,66:383-397.　　［12］cCredieRM,onDNApolymorphismsatthelipoproteinlipasegene:associationentinteractionandplasmatriglyceridelevels:thecrucialroleoflipoproteinlipase［J］.ClinGe,1994,46:15-18.　　［14］崔翰斌,崔长琮,王东琦，等.高密度脂蛋白代谢相关基因单核苷酸多态性研究［J］.中华医学遗传学杂志,2005,22(1):22-26.