化疗药精品医学ppt课件

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化疗对病原体（微生物、寄生虫）或肿瘤细胞所至疾病的药物治疗称为化学治疗。化疗药抗微生物（细菌、病毒、真菌）药抗寄生虫药抗肿瘤药化学治疗(chemotherapy,化疗) 抗菌药物概论 机体抗菌药物病原微生物不良反应体内过程耐药性抗菌作用抗病力致病力注意：充分调动机体的抗病力，发挥药物的作用，减少药物的不良反应及病原体的耐药性。 理想抗菌药的特点：对病原微生物有高度的选择性，对宿主无毒或低毒。细菌对其不易产生耐药性。具有优良的药动学、药效学特点（速效、强效、长效）性状稳定，不易被分解。使用方便、价格低廉。 第一节基本概念2.抗菌谱：药物抑制或杀灭病原微生物的范围，1.抗菌药人工合成抗菌药抗生素天然抗生素人工半合成抗生素3.抗菌活性:药物抑制或杀灭病原微生物的能力。可分为窄谱与广谱。4.抑菌药：只有抑制细菌的生长繁殖能力而无杀灭细菌作用的抗菌药物。 5.杀菌药：不仅能够抑制而且能够杀灭细菌的药物称杀菌药。6.最低抑菌浓度（MIC)：指在体外培养细菌18-24h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。7.最低杀菌浓度（MBC)：能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度。8.化疗指数：LD50/ED50或LD5/ED959.耐药性:指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化疗药物的敏感性降低。 11.抗菌后效应（PAE）：细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后，再去除培养基中抗菌药，在一定时间范围内，细菌仍不能恢复正常生长繁殖。将抗菌药分为浓度依赖性和时间依赖性。10.首次接触效应：指抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔一定时间以后（如数小时），才会再起作用。 具有浓度依赖性及PAE——氨基糖苷类、喹诺酮类。特点是浓度越高杀菌率和杀菌范围相应增加；使用时可延长给药间隔时间，采用顿服法。具有时间依赖性及极短PAE——β-内酰胺类。特点是当药物浓度达到MIC的4-5倍时杀菌率已处于饱和,再增高药物浓度并不能更多更快地杀灭细菌;使用时需缩短给药间隔时间,按照t1/2给药或持续静脉点滴(药物稳定性)。具有时间依赖性及PAE——大环内酯类 一、抑制细菌细胞壁合成第二节抗菌药物作用机制五、影响叶酸代谢四、抑制核酸代谢三、抑制蛋白质合成二、影响细胞膜通透性 细菌细胞壁合成共分为3个阶段胞浆内：形成N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸五肽；如磷霉素与环丝氨酸胞浆膜：两者形成双糖五肽，并连接五个甘氨酸形成十肽二糖聚合物；如万古霉素与杆菌肽胞浆外：十肽二糖聚合物在转肽酶作用下，形成交叉联结；如青霉素与头孢菌素金葡菌、大肠杆菌沙雷菌、志贺菌、绿脓杆菌、肺炎杆菌、产气杆菌 b-内酰胺类万古霉素类杆菌肽类（抑制胞壁合成）喹诺酮类（抑制DNA合成）PABA酶二氢蝶酸酶FH4503050305030四环素氯霉素氨基糖苷大环内酯（影响蛋白合成）多粘菌素两性霉素B制霉菌素（胞浆膜通透性）TMP磺胺类（干扰叶酸代谢）利福霉素（抑制RNA合成） 第三节细菌的耐药性一、分类2.获得耐药性：后天获得耐药基因。由基因突变或质粒重新组合而获得耐药质粒产生的。1.固有耐药性：基于药物作用机制的一种内在的耐药性，具有遗传特征，是由细菌染色体基因决定的。多重耐药：细菌对多种抗菌药物耐药。 4.增强药物主动外排系统的活性二、细菌产生耐药性的途径2.抗菌药物作用靶位的改变：降低靶蛋白的亲和力；产生新的靶蛋白；增加靶蛋白的数量。1.产生灭活酶水解酶：b内酰胺酶钝化酶：乙酰、磷酸转移酶3.改变细菌外膜通透性：细菌通过改变通道蛋白的性质和数量来降低外膜通透性。5.改变代谢途径 三、耐药基因的转移：平行地从另一种耐药菌转移而来；也可垂直传给子代。2.转化：通过DNA的释出，耐药基因被敏感菌获取，再组合而变成耐药菌称为转化。3.接合：细菌间通过性菌毛或结合桥相互结合过程中发生的基因转移-配接。可发生在同一或不同种属。1.转导：通过嗜菌体及其含有的质粒DNA将耐药基因转移。发生在同一种属。 四、避免细菌耐药性的措施1.抗菌药物的合理使用2.改造化学结构，开发新的抗菌药物，使其具有耐酶特性或易透入菌体内。 β-内酰胺类抗生素（繁殖期杀菌药）时间依赖性杀菌活性强、毒性低、适应证广、临床疗效好。 青霉素类头孢菌素类其他酶抑制药复方制剂窄谱耐酶广谱绿脓杆菌G-一代二代三代四代青霉烯头霉素单环棒酸舒巴坦氨菌灵优立新青霉素GV甲氧氯唑氨苄阿莫羧苄哌拉美西林、匹美西林氨苄唑啉克洛呋辛克肟哌酮匹罗 头孢菌素的基本结构为7-氨基头孢烷酸7-ACAABCH2R2青霉素类头孢菌素类第一节共性一、化学结构 二、有交叉过敏反应天然青霉素半合成青霉素头孢菌素类完全交叉过敏部分交叉过敏部分交叉过敏 1.抑制胞壁粘肽合成：PBPs（胞浆膜）三、抗菌机制2.触发细菌自溶酶活性特点：对人体和动物的毒性小;对处于繁殖期细菌的作用强(由于其对已合成的细胞壁无影响)。 CNO自溶酶H2OH2OH2OH2OH2OH2O1.大分子量:有转肽酶和转糖基酶活性,参与细胞壁合成2.小分子量:有羧肽酶活性,与细菌细胞分裂和维持形态有关PBPs 四、耐药机制牵制机制：非水解机制产生b内酰胺酶PBPs的改变改变细菌的胞壁或外膜的通透性增强药物的外排缺乏自溶酶b内酰胺酶抑制剂，减少耐药性的产生。 第二节青霉素类一、窄谱青霉素类（一）青霉素G(苄青霉素)：1.体内过程肌注，分布于细胞外液，脑膜炎时可透入脑脊液；肾（90%由肾小管主动分泌，10%由肾小球滤过）；t1/2短。双效西林（24h)、长效西林（15d)——适合于轻症或预防。 英国微生物学家弗莱明于1928年发现弗洛里、钱恩提纯1945年在临床广泛使用 2.抗菌作用：G+菌>G-球菌、少数G-杆菌、螺旋体、放线菌。G-菌：胞壁粘肽含量少、大量脂蛋白外膜、胞浆渗透压低（营养物质少）、多数产酶。 耐药菌：金葡菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌3.临床应用首选证：G+菌、G-球菌、螺旋体、放线菌G+杆菌引起的感染，需合用抗毒素 革兰氏阳性球菌与革兰氏阴性杆菌细胞壁、细胞膜与外膜的结构示意图 4.不良反应过敏反应：皮疹、血清病样反应、过敏性休克详细询问本人及家属过敏史掌握适应证，避免局部用药皮试（初次使用、间隔24h以上未用、更换批号）青霉素G1670U=1mg现用现配避免饥饿用药，注射后应观察半小时备好急救药品与器械（肾上腺素） 皮疹水肿皮试20min后局部出现红肿，直径大于1cm；或局部红晕或伴有小水泡者为阳性；对可疑阳性反应者，可在另一前臂用生理盐水做对照。 赫氏反应其他不良反应：局部疼痛、青霉素脑病（反射亢进、知觉障碍、幻觉、抽搐、昏睡）、高钾血症、高钠血症（二）耐酸青霉素类：青霉素V（苯氧甲青霉素）、非奈西林（苯氧乙青霉素）耐酸，不耐酶，抗菌谱≈青霉素G，活性较青霉素G弱。不能与B族维生素、维生素C混合，否则易浑浊 三、广谱青霉素1.对G+、G-菌均有杀菌作用，对铜绿假单胞菌无效2.耐酸可口服、不耐酶;与耐酶青霉素组成复方制剂，提高抗菌效果。二、耐酶青霉素类：苯唑、氯唑、氟氯、双氯西林3.用于耐药金葡菌或需长期用药的慢性感染1.耐酸、耐酶、抗菌谱≈青霉素G、活性较青霉素G弱2.原形经肾排泄,但速度较青霉素G慢 1.氨苄西林：主要用于伤寒、副伤寒；其他G-杆菌引起的尿路、呼吸道及其他感染，严重时可与氨基糖苷类合用。2.羟氨苄西林（阿莫西林）：口服；肺炎球菌、肠球菌、沙门菌、幽门螺杆菌优于氨苄西林；用于慢性支气管炎和慢性活动性胃炎、消化性溃疡。 四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：羧苄西林1.不耐酸，不耐酶，抗菌谱广（G-杆菌强），尤其对铜绿假单胞菌、变形杆菌、多数大肠杆菌作用强。单用易产生耐药性，常与庆大霉素合用（分开注射）2.不受病灶脓液的影响。五、抗G-杆菌青霉素类：匹美西林、美西林、耐酶、可抑制G-杆菌生长繁殖，而对G+菌的作用弱。主要用于G-杆菌的感染。替莫西林----抑菌药 第三节头孢菌素类广谱、杀菌力强、耐酸、耐酶、过敏反应少一、分类二、体内过程口服或注射、分布好（第三代能分布在前列腺、房水、胆汁、脑脊液中）；多数t1/2=0.5-2h、多数由肾排泄（同青霉素G），但曲松、哌酮经胆汁排泄。 三、药理作用特点及临床应用一代二代三代四代G+++++++>3代G-++++++++++厌氧菌-部分+++++（G+）铜绿假单胞菌--++++++耐酶++++++++++肾毒性++++++- 四、不良反应1.过敏反应2.肾毒性3.高钠血症、静脉炎（大剂量注射）4.二重感染：第三、四代5.低凝血酶原血症、血小板减少：避免与阿司匹林合用。6.CNS反应（大剂量）：头痛头晕，中毒性精神病7.双硫仑样反应：醉酒样反应 第四节其他β-内酰胺类抗生素二、碳青霉烯类：亚胺培南广谱、耐酶、不耐酸，合用肽酶抑制剂西司他丁。需厌氧菌混合感染或MRSA感染。一、头霉素类：头孢西丁作用似第二代,耐酶；G+、G-、部分厌氧菌。适用于需、厌氧菌混合感染。泰能：亚胺培南+西司他丁 四、单环β-内酰胺类氨曲南对G-作用强、对G+、厌氧菌作用弱；耐酶、低毒、与青霉素无交叉过敏反应。三、氧头孢烯类：拉氧头孢似第三代 第五节β-内酰胺酶抑制药及其复方制剂克拉维酸（棒酸）、舒巴坦（青霉烷砜）广谱、抗菌活性低、抑酶谱广，与青霉素类、头孢菌素类合用有协同作用，使不耐酶抗生素的抗菌作用显著加强。舒普深：头孢哌酮+舒巴坦（1:1），主要用于增强头孢哌酮对葡萄球菌、假单胞菌、脆弱类杆菌的抗菌活性。 大环内酯类、林克霉素类及多肽类抗生素 第一节大环内酯类抗生素（快效抑菌药）(时间依赖性及PAE)具有14-16碳内酯环共同化学结构的抗菌药。14碳环：红霉素、罗红霉素、克拉霉素(PAE)、地红霉素、泰利霉素15碳环：阿奇霉素(PAE)16碳环：螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素 一、体内过程沿用大环内酯类新大环内酯类不耐酸耐酸，生物利用度↑，组织内药物浓度↑，t1/2↑分布在各种体液和组织（除脑脊液）肝，为肝药酶抑制剂阿奇霉素不在肝代谢胆汁、尿（少量）胆汁（阿奇）、肾（克拉） 二、抗菌机制1.作用于核糖体50S亚基，抑制转肽作用（16碳环）及肽酰基t-RNA移位（14碳环），而抑制细菌蛋白质的合成。2.与50S亚基L27和L22蛋白质结合，促使肽酰基t-RNA从核糖体上解离，而抑制蛋白质的合成。特点：对哺乳动物核糖体（80S亚基）无影响 三、耐药机制1.产生灭活酶：水解酶或钝化酶2.靶位结构的改变：核糖体的甲基化3.摄入减少，外排增多MLS耐药：细菌同时对大环内酯类-林可霉素类-链阳菌素耐药。 四、常用药的临床应用及不良反应（一）红霉素：天然品2.耐青霉素G的金葡菌及青霉素G过敏者作为青霉素G替代药，但抗菌效力不如青霉素。1.G+菌（白喉）、部分G-菌（百日咳）、厌氧菌、军团菌、弯曲菌、肺炎支原体、衣原体、螺旋体、立克次体、螺杆菌。3.胃肠道反应，血栓性静脉炎，肝损害，过敏反应。 商品名：利君沙通用名：琥乙红霉素（红霉素的琥珀酸乙酯）剂型：颗粒剂；薄膜衣片；胶囊。优点：耐酸 （二）克拉霉素(半合成)：G+、嗜肺军团菌、肺炎衣原体引起的呼吸道、泌尿生殖系、皮肤软组织感染。抗菌活性高于红霉素，但首过消除明显。（三）阿奇霉素(半合成)：1.抗菌谱>红霉素，对G-作用强于红霉素，快速杀菌剂（破坏细胞壁）；2.t1/2=35-48h，每天只需用药一次。（四）罗红霉素(半合成)：抗菌谱≈红霉素，耐酸性能好，每天需用药二次。 沿用大环内酯类（红霉素）1.G+菌、G-球菌、厌氧球菌、支原体、衣原体、军团菌等2.不耐酸,t1/2短3.胃肠反应多新大环内酯类（克拉、阿奇、罗红）1.抗菌谱广;抗菌作用↑2.耐酸，生物利用度↑组织内药物浓度↑t1/2长3.胃肠反应少 第二节林可霉素和克林霉素2.抗菌机制：与红霉素相似，作用于核糖体50S亚基，抑制肽酰基转移酶，与红霉素竞争结合部位。两药之间存在完全交叉耐药性。1.抗菌谱：对需氧G+菌（包括耐青金葡菌），各种厌氧菌有强大的抗菌作用，G-球菌、人型支原体、沙眼衣原体有效。 3.临床应用：一般不首选。对金葡菌引起的骨髓炎为首选药。用于敏感菌(厌氧菌、耐青霉素G菌株、G+球菌）引起的感染。4.不良反应：伪膜性肠炎（及时停药、口服万古霉素或甲硝唑治疗，而不能滥用止泻药）。 第三节多肽类抗生素万古霉素类：繁殖期窄谱快效杀菌药（天然品）时间依赖性及PAE1.G+菌作用强,尤其MRSA、MRSE、肠球菌3.不易产生耐药性（VRE增多）2.抑制细菌细胞壁合成4.静脉注射（肌注易引起组织坏死）用于耐药菌引起的严重感染或口服（不吸收）用于伪膜性肠炎。5.毒性反应大（耳、肾） 二、多粘菌素B和E：两期窄谱慢效杀菌药1.G-杆菌敏感，尤其对铜绿假单胞菌有强大抗菌作用，对静止期、繁殖期均有作用；不易产生耐药性2.作用于细胞膜，使其通透性增加3.毒性大，肾毒性最突出（22.2%），神经毒性，变态反应，肝毒性。4.局部用药或口服用于肠道感染、肠道术前准备 氨基糖苷类抗生素（静止期杀菌药）浓度依赖性及PAE一、共性：碱性环境中抗菌作用↑1.体内过程：口服不吸收，主要分布于细胞外液，不易透过血脑屏障，可在肾皮质及内耳外淋巴液中、胎儿蓄积；大多原形经肾小球滤过排泄。2.抗菌作用：需氧G-杆菌、G+菌（MRSA、MRSE）、结核杆菌（链、卡那）。 3.抗菌机制抑制细菌蛋白质合成的整个过程破坏细菌胞浆膜的完整性起始阶段：延长阶段：终止阶段：抑制70S始动复合物的形成与P10结合，导致密码错译阻止终止因子进入A位阻止70S核蛋白体的解离特点：静止期杀菌、浓度依赖性、PAE、需氧菌、初次接触效应（PEE）、碱性环境中抗菌活性增强 AA-tRNA30S50S70S始动复合物PA①移位酶①②肽酰基转移酶②①TR③①123TTT333222111②mRNA 4.耐药机制：产生钝化酶细菌外膜通透性的改变靶位的改变5.临床应用：敏感G-需氧杆菌所致的全身感染，严重时需合用其他抗G-杆菌药口服用于消化道感染、肠道术前准备、肝昏迷;局部感染 5.不良反应过敏反应耳毒性（前庭，耳蜗功能损害）肾毒性神经肌肉阻滞作用:钙、新斯的明 鼠疫（与四环素合用）、兔热病首选药；第一线抗结核药，与其它抗结核药合用布氏杆菌病（与四环素、氯霉素合用）感染性心内膜炎（与青霉素G合用）二、常用氨基糖苷类抗生素1.链霉素 2.庆大霉素铜绿假单胞菌感染（羧苄青霉素合用），但妥布霉素作用更强口服用于肠道感染；局部用药3.卡那霉素：不良反应较大；结核杆菌（二线药物）；口服用于肝昏迷和腹部术前准备。4.丁胺卡那霉素（阿米卡星）耐酶（肠道G-杆菌、铜绿假单胞菌）与β-内酰胺类合用于中性粒细胞缺乏或免疫缺陷者发生感染 适用于由敏感致病菌引起的外眼感染：结膜炎、角膜炎、泪囊炎、眼睑炎、睑板腺炎等。 四环素类抗生素（广谱快效抑菌药）天然品：四环素、土霉素（阿米巴痢疾）半合成品：多西环素（强力霉素）米诺环素（二甲胺四环素） 一、四环素1.体内过程：口服、分布广泛、并沉积在骨和牙组织中；肾、胆汁（大部分）。影响吸收因素：食物含金属阳离子的药物：应间隔2-3h酸性药；碱性药、抑酸药2.抗菌作用：G+、G-、厌氧菌、立克次体、肺炎支原体、衣原体、螺旋体、放线菌、原虫均有效。极高浓度有杀菌作用。 3.抗菌机制抑制蛋白质合成：与30S亚基的A位结合，阻止始动复合物的形成和AA-tRNA在该位联结。改变细菌胞浆膜通透性4.临床应用：使用四环素类时，首选多西环素首选用于立克次体、支原体、衣原体、螺旋体感染； 5.不良反应胃肠道反应二重感染：真菌、耐药菌（难辨梭菌）对骨、牙生长的影响：妊娠期、哺乳期、8岁以下儿童禁用其他：肝肾损害、过敏反应首选用于鼠疫、布鲁菌病、霍乱、幽门螺杆菌感染、肉芽肿鞘杆菌引起的腹股沟肉芽肿及牙龈卟啉单胞菌引起的牙周炎 口服吸收快而完全，t1/2长，达14-22h；作用比四环素强2-10倍，对耐药金葡菌有效；为四环素类中的首选药，特别是肾外感染伴肾衰者、胆道系统感染（大部分经过胆汁排泄）。二、多西环素（强力霉素、脱氧土霉素）三、米诺环素（二甲胺四环素）最强的，对耐药菌有效，尤其MRSA和多西环素耐药菌对本品仍敏感；吸收完全，分布广；排泄慢；可引起可逆性前庭反应，与剂量有关。 一、体内过程：口服吸收良好、分布广、易透过血脑屏障，在肝与葡萄糖醛酸结合而失效，从肾排出。氯霉素类抗生素（广谱快效抑菌药）二、抗菌作用1.对G_菌作用强；G+菌有效，且抗菌作用<四环素、青霉素G；对立克次体、衣原体、支原体有效。 三、抗菌机制：与核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，抑制蛋白质合成。2.对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎球菌为杀菌药四、临床应用：1.伤寒：已被副作用少的喹诺酮类或第三代头孢所取代2.立克次体病：用于四环素禁用者4.局部应用3.耐药菌诱发的严重感染：如不能使用青G的脑膜炎、多药耐药的流感嗜血杆菌感染 商品名：润舒通用名：氯霉素滴眼液适应证：结膜炎、沙眼、角膜炎、眼睑缘炎。 五、不良反应1.造血系统的毒性：可逆的造血功能紊乱不可逆的再生障碍性贫血预防：避免滥用、勤查血象；避免反复应用；剂量<1g/d。2.灰婴综合征：循环衰竭，死亡率达40%。3.其他：过敏反应、二重感染、胃肠反应、视神经炎、周围神经炎、中毒性精神病、溶血性贫血（G-6PDH缺陷者） 人工合成抗菌药 第一节喹诺酮类广谱杀菌药浓度依赖性及PAE共同结构：4-喹诺酮母核第一代：萘啶酸，现已不用第二代：吡哌酸，用于敏感G-菌的尿路感染、肠道感染。第三代：氟喹诺酮类，高效、广谱、口服、不良反应少 二、体内过程口服吸收好、分布广、组织浓度高、血浆蛋白结合率低；t1/2较长；肝、胆汁（培氟沙星）；主要以原形经肾排泄（氧氟、左氧氟、洛美）三、抗菌作用：剂量越高，杀菌能力越强广谱杀菌药，G+、G-菌（对铜绿假单胞菌、军团菌有效）、产酶金葡菌、结核杆菌、支原体、衣原体、厌氧菌等均有效。一、构效关系 ：洛美沙星莫西沙星COOH 四、抗菌机制干扰细菌DNA复制1.对G-菌的作用：抑制DNA回旋酶2.对G+菌的作用：抑制拓扑异构酶IV五、耐药性：金葡菌、肠球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌1.细菌DNA回旋酶突变2.细菌外膜脂多糖及外膜蛋白变异，改变其通透性3.细菌对药物主动泵出现象 在前侧封闭切口正超螺旋DNA负超螺旋DNA（B）拓扑异构酶IV作用机制解环连喹诺酮(—)(—)(—)（A）DNA回旋酶（A亚基）作用机制切断后侧的双链 六、临床应用1.泌尿生殖道感染单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎：首选环丙沙星、氧氟沙星、b内酰胺类铜绿假单胞菌性尿道炎：首选环丙沙星敏感菌所致前列腺炎青霉素耐药的肺炎球菌感染：首选左氧氟沙星、莫西沙星与万古霉素合用2.呼吸系统感染： 支原体肺炎、衣原体肺炎、军团菌病：替代（除外诺氟沙星）大环内酯类3.肠道感染与伤寒：对志贺菌、沙门菌引起的肠道感染为首选，其中对伤寒或副伤寒也可首选头孢曲松4.脑膜炎奈瑟菌带菌者的根除：由于药物在鼻咽部分泌物中浓度高5.肺囊性纤维化继发铜绿假单胞菌感染：应选环丙沙星 七、常用氟喹诺酮类药物1.诺氟沙星（氟哌酸）：吸收易受食物影响（F=35-45%），宜空腹服药；用于G+、G-导致的肠道、泌尿道感染；也可局部外用。2.环丙沙星：体外抗菌较强者，生物利用度70%，对G-杆菌作用强，包括耐药军团菌、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌有效，多数厌氧菌无效。 3.氧氟沙星（氟嗪酸）：口服吸收快而完全，抗菌谱除与环丙沙星相似外，对结核杆菌、沙眼衣原体、部分厌氧菌也有效，可作为二线抗结核药（与其他抗结核药无交叉耐药）。4.司氟沙星：对分枝杆菌有较强的作用，且优于氧氟沙星，对多种有耐药性的菌株均有效。严重不良反应为光敏反应，宜慎用。 5.帕珠沙星：对铜绿假单胞菌、大肠埃希氏菌、金黄色葡萄球菌具有杀灭作用；对铜绿假单胞菌静止期，对数增殖期，稳定期均有强大的杀灭作用，作用强度比头孢他啶、庆大霉素更强；对稳定期的金黄色葡萄球菌抗菌效果与头孢他啶、庆大霉素相同，对金黄色葡萄球菌静止期、增殖期的杀灭作用比头孢他啶强。 八、不良反应1.胃肠反应：一般不严重2.CNS反应：兴奋机制：抑制GABA与其受体的结合；激动N-甲基-D-天冬氨酸受体。诱因：用药量大、有精神病史、癫痫病史、与茶碱或NSAID合用3.皮肤反应与光敏反应4.软骨损害：关节痛、关节水肿；孕妇、哺乳期、16岁以下儿童禁用。 八、不良反应1.胃肠反应：一般不严重2.CNS反应：兴奋机制：抑制GABA与其受体的结合；激动N-甲基-D-天冬氨酸受体。诱因：用药量大、有精神病史、癫痫病史、与茶碱或NSAID合用3.皮肤反应与光敏反应4.软骨损害：关节痛、关节水肿；孕妇、哺乳期、16岁以下儿童禁用。 5.肝肾损伤、心脏毒性、眼毒性；跟腱炎、跟腱断裂（老年人、运动员慎用） 九、应用注意事项1.不宜常规用于孕妇、哺乳期、16岁以下儿童2.不宜用于有CNS病史者3.避免与茶碱、咖啡因、口服抗凝药或NSAID合用4.避免与含金属阳离子或降低胃液酸度的药物同服（间隔2-4小时，且先服喹诺酮）5.肾功能减退者应用主要由肾排泄的药物应减量或换用经胆汁排泄的药物 避免与茶碱、咖啡因、口服抗凝药或NSAID合用：1.可以引起全血细胞减少、一过性血小板减少症、凝血功能障碍以及引起急性溶血性贫血等。如左氧氟沙星、替马沙星、环丙沙星。2.FQNs药物可与肝药酶P450产生竞争性抑制作用，从而抑制嘌呤类生物碱类（茶碱、咖啡因）、抗凝药（华法林）等药物在肝脏中的代谢，使上述药物的血药浓度升高，产生一系列不良反应。3.FQNs药物与NSAIDs联合用药时可能出现癫痫发作，机制被认为是由于FQNs药物抑制GABA与受体的结合,而NSAIDs及其代谢产物能增加FQNs药物抑制GABA受体的作用，导致神经系统兴奋性增加。 6.应用有光敏反应的药物期间应避免日光照射。7.避免与Ia、III类抗心律失常药和延长Q-T间期的药物如抗组胺药（如阿司米唑、特非那定）、西沙必利、红霉素、抗疟药（如氯喹、奎宁）及精神类药物（如氟哌啶醇、碳酸锂、三环类抗抑郁药）等药物合用。8.糖尿病患者慎用（如加替沙星）。 磺胺类（广谱慢效抑菌药）一、结构与分类：1.用于全身感染：2.用于肠道感染：SASP3.外用磺胺药：SA-Na、SML、SD-Ag甲氧苄啶（磺胺增效剂）短效（t1/2<10h）：SIZ、SM2中效（t1/2=10-24h）：SD、SMZ长效（t1/2>24h）：SMM、SMD、SDM 二、体内过程1.SN类：口服吸收迅速而完全、分布广泛、SD、SMZ对脑膜通透性高；肝（乙酰化）、肾2.TMP：口服、分布广泛；大部分以原形由肾排出。三、抗菌作用1.SN类：广谱、抑菌；对G+菌、G-菌,衣原体、疟原虫、放线菌、卡氏肺孢子虫、弓形虫滋养体有效；铜绿假单胞菌（SD-Ag、SML）也有效。 2.TMP：抗菌谱与SMZ相似,活性比SMZ强数十倍；但对脑膜炎奈瑟菌、产碱杆菌作用不明显，对铜绿假单胞菌无效。四、抗菌机制干扰叶酸形成，而抑制细菌生长繁殖五、耐药性：具有交叉性；葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、痢疾杆菌机制：改变代谢途径、产生低亲和力的二氢蝶酸合酶、降低细菌对药物的通透性、直接利用外源性叶酸 PABA二氢蝶酸合酶二氢蝶酸+谷氨酸二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸DNASN（-）TMP（-）使细菌叶酸代谢受到双重阻断，并出现杀菌减少耐药菌的产生+二氢蝶啶 六、临床应用1.CNS感染：2.泌尿系统感染：SMZ+TMP3.呼吸系统感染：SD首选用于诺卡菌引起的肺部感染4.弓形虫病：SD+乙胺嘧啶流行性脑脊髓膜炎：治疗（首选SD+青G）预防（首选SD）诺卡菌引起的脑膜炎与脑脓肿：首选SD 6.局部感染：SML、SD-Ag：烧伤或烫伤后的创面感染SA-Na：沙眼、结膜炎和角膜炎无刺激性、穿透力强、很少引起过敏5.肠道感染：SASP口服或灌肠（溃疡性结肠炎、节段性回肠炎）、栓剂（溃疡性直肠炎） 2.TMP：巨幼红细胞性贫血、致畸胃肠道、CNS、肝损害、急性肝坏死血液系统反应：骨髓抑制；高胆红素血症过敏反应：多见于长效类或局部用药脑核性黄疸（妊娠、早产儿、新生儿禁用）七、不良反应肾损害：SD、SMZ；预防：多饮水、碱化尿液、定期检查尿常规；老年、肝肾功能不良者慎用；脱水、少尿、休克禁用1.SN类： 呋喃妥因（呋喃坦啶）：尿中浓度较高→泌尿道感染；酸化尿液→作用↑。呋喃唑酮（痢特灵）：口服吸收少，肠中浓度高→肠炎、菌痢；对幽门螺杆菌也有效；栓剂用于治疗阴道滴虫病。甲硝唑其他合成抗菌药 抗病毒药和抗真菌药一、抗病毒药：DNA病毒、RNA病毒(HIV、SARS、禽流感)直接抑制或杀死病毒干扰病毒吸附，阻止病毒穿入宿主细胞抑制病毒生物合成抑制病毒颗粒成熟或释放增强宿主抗病毒能力 艾滋病疫苗：重组痘苗病毒(rTV)艾滋病疫苗---复制型载体HIV疫苗。2005年3月开始进入临床研究的我国自主研发的艾滋病疫苗，于2006年顺利完成了Ⅰ期临床试验；2010年下半年开展II期临床试验；2011年，研究将进入第三阶段。 （一）抗HIV药1.核苷反转录酶抑制剂齐多夫定：为AIDS的首选药对HIV、哺乳类和鸟类的其它逆转录病毒均有抑制作用。改善病人的临床症状，使病毒转阴,生存期延长，减少HIV从孕妇到胎儿的子宫转移，常与拉米夫定或去羟肌苷合用，可大大提高疗效，延缓耐药性的产生，减轻毒副作用。 司他夫定、去羟肌苷：适合于不能耐受齐多夫定或齐多夫定治疗无效者的AIDS2.非核苷反转录酶抑制剂：因易产生耐药性，不单独使用；如奈韦拉平3.蛋白酶抑制剂：沙喹那韦抑制HIV复制过程中产生成熟感染性病毒所必需的蛋白酶，作用选择性高，可单用也可与其它药物合用，对齐多夫定耐药者也有活性。 由于HIV病毒的不断变异，而且复制很快，所以目前采用鸡尾酒疗法：就是同时使用两种核苷类药和一种非核苷类药，以控制病人体内的HIV病毒；恢复病人的免疫系统功能；延缓病毒感染者的发病时间和延长生命；提高病人生活质量。有多种配方：如齐多夫定、拉米夫定、依非韦伦（最佳配方）；司他夫定、去羟肌苷、奈韦拉平。 1.阿昔洛韦(ACV,无环鸟苷):抗DNA病毒药对疱疹病毒（HSV、VZV、EB）作用强，治疗HSV感染的首选药。2.碘苷（疱疹净）：抗DNA病毒药HSV、牛痘病毒；本药毒性大，仅限于局部(眼部或皮肤)使用。（二）抗疱疹病毒药 单纯疱疹水痘带状疱疹 防治A、B型流感病毒，单纯疱疹病毒性口腔炎及小儿腺病毒性肺炎，呼吸道合胞病毒肺炎及支气管炎(最佳)，甲型、丙型肝炎。1.利巴韦林（病毒唑）：广谱（三）抗流感病毒药2.金刚烷胺：抗RNA病毒，用于A型流感的预防;具有抗震颤麻痹、非特异性退热作用。 1.拉米夫定（3TC）：广谱与齐多夫定合用于AIDS；治疗HBV感染（最有效）（四）抗肝炎病毒药2.免疫增强药：干扰素具有广谱抗病毒活性。 注射用炎琥宁成分：系穿心莲提取物经酯化、脱水、成盐而制成。作用：具有灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒的作用。用途：病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。 二、抗真菌药浅部真菌感染：首选两性霉素B、伊曲康唑、氟康唑（AIDS隐球菌脑膜炎的首选药）、伏立康唑；氟胞嘧啶。深部真菌感染：灰黄霉素;制霉菌素和局部使用的克霉唑;酮康唑(首选药)阴道、肠道粘膜白色念珠菌感染：制霉菌素、克霉唑、酮康唑 抗结核病药第一线抗结核药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺；疗效好，毒性低。第二线抗结核药：对氨基水杨酸、氨硫脲、乙硫异烟胺、环丝氨酸、卷曲霉素、卡那霉素；疗效较差，毒性大。新一代抗结核药：司帕沙星、氧氟沙星；疗效较好，毒性相对较低。 一、异烟肼（INH,雷米封）:窄谱杀菌药1.体内过程：口服或注射,分布广,穿透力强，脑膜炎时脑脊液浓度可与血浆浓度相近；肝脏乙酰代谢失效（快代谢/慢代谢型），肾。肝药酶抑制剂。2.抗菌作用及机制：对结核杆菌高度选择性(繁殖期)抑制胞壁分枝菌酸合成抑制TB杆菌中DNA合成或引起代谢紊乱 4.不良反应神经损害：周围神经炎；中毒性脑病、中毒性精神病；视神经炎——维生素B6肝损害胃肠反应、变态反应单用易产生抗药性，与其它抗结核药联用，延缓耐药性的产生。3.临床应用：防治肺内外各种结核病的首选药 二、利福平（RFP）1.体内过程：口服、分布广，脑脊液可达有效浓度;穿透力强;肝（诱导肝药酶）、胆汁。2.抗菌作用及机制：广谱杀菌药：结核杆菌(繁殖期和静止期)、麻风杆菌、G+球菌（耐药性金葡菌）、G-、沙眼衣原体、某些病毒有效。抑制细菌依赖于DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成 3.临床应用：各种结核病及重症者（与其他抗结核病药合用)麻风病耐药金葡菌的感染及其它敏感菌所致的感染,特别是胆道感染局部用于沙眼、结膜炎、病毒性角膜炎4.不良反应胃肠道反应、过敏反应、“流感综合征”、肝肾损害 三、乙胺丁醇：毒性小，抗药性产生慢霉素或INH耐药的结核杆菌仍有效。细胞内外均有抗菌作用。与Mg2+结合，干扰细菌RNA的合成窄谱抑菌药（繁殖期的结核杆菌）,对链取代PAS，与RFP或INH等合用球后视神经炎(停药,给予大剂量维生素B6) 四、链霉素:抑菌作用穿透力弱，但能促进渗出成分吸收，使病灶局限化结核病急性期五、吡嗪酰胺(PZA)：窄谱杀菌药在酸性条件下，抗菌活性增强（细胞内）与其他抗结核药合用（无交叉耐药性）肝损害、诱发痛风 六、对氨基水杨酸钠：二线药窄谱抑菌作用，只对细胞外的结核杆菌有作用,作用弱于一线药耐药性产生较慢机制：与磺胺类相似与链霉素，INH等合用，增强疗效，延缓抗药性产生，与RFP不宜同时使用（因其片剂中的赋形剂可吸附利福平，应间隔8-12h使用）。 七、卷曲霉素：二线药抑制细菌蛋白质的合成用于复治的结核病人八、新一代抗结核药：司帕沙星、氧氟沙星、利福定、利福喷汀 抗结核病药的用药原则早期用药联合用药坚持全疗程规律用药：有计划有规律地确定调整用药剂量、品种和疗程。适宜的剂量 结核病化疗方案1.分2个阶段：第1阶段为强化期，一般为2个月，常以异烟肼(H)、利福平或利福喷汀(R或L)、吡嗪酰胺(Z)3种药物及乙胺丁醇(E)或链霉素(S)等3-4种药物联合，简称2HRZE(S)方案。第2阶段为持续期，一般为4个月，常联用异烟肼、利福平、乙胺丁醇3药，简称4HRE方案。全方案的简称为2HRZE(S)/4HRE。2.链霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇具有不同程度的PAE，可根据病情和减少不良反应，采用适当增加日剂量，一周3次或2次的间歇治疗。如H3R3E3方案。 合理应用原则一、根据致病菌和药物的特点，严格按照适应证选用抗菌药。二、预防用药：预防性应用抗菌药物应严格掌握适应证，仅限于少数情况，否则可引起病原菌高度耐药。1.风湿热的急性发作2.具有季节性发病特点（流脑）的感染性疾病3.进入疫区的人群（如疟疾）4.术前术后5.各种严重创伤 三、联合用药：1.目的：延缓或减少耐药性的产生发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效可减少个别药物剂量，而减少毒副反应对混合感染或不能作细菌学诊断的病例联合用药可扩大抗菌范围。 2.适应证病因未明的严重感染，如败血症、骨髓炎单一抗菌药不能有效控制的严重或混合感染长期用药有可能产生耐药的细菌感染降低药物毒性为更好控制CNS或骨组织的感染，可合用易掺入这些组织的抗菌药 3.效果I类繁殖期杀菌药II类静止期杀菌药III类快效抑菌药IV类慢效抑菌药I+III+IIIIII+IVI+IVII+III注意：作用靶点相同的抗菌药应避免合用；以上联合用药的结果是在特定条件下产生的，其作用可因不同的菌种和菌株而异，另外药物剂量和给药顺序也会影响结果。协同（增强）拮抗（序贯）相加无关或相加相加或协同 3.局部感染4.应用时剂量应适当，疗程应足够（体温恢复正常后的3-4天）5.不应滥用广谱抗菌药或新上市的药物五、根据患者的具体情况选择用药1.肝、肾功能2.年龄、妊娠期及哺乳期四、防止不合理应用1.病毒感染2.病因或发热原因不明：除严重情况外 抗疟药一、疟原虫生活史和抗疟药的作用环节：1.无性生殖阶段：人体2.有性生殖阶段：按蚊 疟原虫卵囊合子子孢子裂殖子配子体配子雄性雌性卵囊合子子孢子裂殖子配子体配子雄性雌性 蚊体人体子孢子肝继红外原红外囊合子合子裂殖子裂殖子血液红内期配子体控制症状的药物病因预防药（间日疟）控制复发的药物控制传播的药物 二、常用抗疟药（一）主要用于控制症状的抗疟药：红内期1.氯喹：浓度>血浆，被疟原虫侵入的RBC中浓度>正常RBC,药物在体内消除慢，组织分布量大，作用较持久。体内过程：口服吸收快、完全，RBC内药物作用及临床应用抗疟作用：作用快、强、持久，用药后1-2d症状消退，2-3d血中疟原虫消失。 机制：氯喹插入到DNA双螺旋链之间，影响DNA复制，RNA的转录弱碱性药物，使PH↑，抑制蛋白分解酶活性，致原虫必需氨基酸缺乏抑制血红素聚合酶活性，造成血红素堆积，细胞膜溶解破裂疟原虫有浓集氯喹的机制 用途：控制良性疟、恶性疟的急性发作；用三日疗法根治恶性疟；预防性抑制疟疾症状发作（进入疫区前1w或离开疫区后4w内）。抗肠外阿米巴作用免疫抑制作用：大剂量不良反应胃肠道反应、视网膜病变、肝肾损害Adams-Stokes综合征溶血、精神症状 2.奎宁抗疟作用与临床应用：与氯喹相似，但较弱。用于抗药性疟疾，尤其是脑型恶性疟的治疗不良反应金鸡纳反应抑制心肌特异质反应子宫兴奋CNS紊乱：谵妄、昏迷其他：低血糖、超敏反应 3.青蒿素：高效、速效、低毒、易穿透血脑屏障用于抗药性疟原虫感染（耐氯喹虫株），和脑型恶性疟的治疗。药物在血浆中受血红素-铁的作用，产生自由基，破坏疟原虫表膜和线粒体结构。复发率高，与伯氨喹合用，可降低复发率 （二）用于控制复发及传播的抗疟药：伯氨喹1.作用及用途：杀灭间日疟继红外期裂殖体—控制复发杀灭各型原虫配子体——控制传播用于根治良性疟和扑灭恶性疟的流行（需要与红内期药物合用)2.不良反应：毒性大治疗量：头晕、恶心、呕吐、腹痛、紫绀特异质反应:G-6-PD缺乏者(GSH、NADPH) （三）主要用于预防的抗疟药：乙胺嘧啶1.药理作用与临床应用杀灭原红外裂殖体，用作病因性预防对红内期未成熟裂殖体有效对配子体无直接作用，但阻止在蚊体内孢子增殖，控制传播与周效磺胺或砜类合用，预防效果更好机理：抑制疟原虫二氢叶酸还原酶2.不良反应：误服；巨幼贫；致畸 抗阿米巴病药一、治疗肠内外阿米巴病药（一）甲硝唑（灭滴灵）1.体内过程口服易吸收，体内各组织分布均匀，穿透力强，大剂量可达脑脊液。起效快，作用持久。t1/2为8h。肝、肾。 溶组织内阿米巴原虫微小阿米巴包囊（CystE.Minuta）溶组织内阿米巴滋养体微小阿米巴包囊溶组织内阿米巴滋养体 2.药理作用及临床应用抗阿米巴作用：直接杀灭大滋养体→急性阿米巴痢疾，肠外阿米巴病；对肠腔内小滋养体和包囊无作用。单用，复发率高（需与二氯尼特合用）。不宜用于排包囊者；抗阴道滴虫作用：首选抗贾第鞭毛虫作用抗厌氧菌作用（G+、G—厌氧球/杆菌） 3.不良反应：少、安全胃肠反应：口中金属味、舌炎、口腔炎神经症状：头痛、头晕、麻木、共济失调等少数出现荨麻疹、红斑、瘙痒、WBC减少注意：重复治疗之前，应做WBC计数用药期间应禁酒致癌、突变作用：妊娠期禁用CNS疾病、血液病禁用 二、治疗肠内阿米巴病药目前最有效的清除包囊药，肃清肠腔内小滋养体，杀灭阿米巴原虫的囊前体，用于无症状或有轻症的排包囊者；与甲硝唑合用于急性阿米巴痢疾。（一）二氯尼特（二）巴龙霉素：氨基糖苷类抗生素通过直接或间接作用，治疗急性阿米巴痢疾 三、治疗肠外阿米巴病药：氯喹仅用于甲硝唑无效或禁忌的阿米巴肝脓肿，并与肠内抗阿米巴药合用，以防止复发。抗滴虫病药甲硝唑、乙酰砷胺 毛滴虫肠道毛滴虫阴道毛滴虫肠道毛滴虫阴道毛滴虫 抗肠蠕虫药 蛔虫鞭毛虫十二指肠钩虫猪带绦虫牛带绦虫蛲虫 首选药物次选药物蛔虫甲苯达唑、阿苯达唑哌嗪、噻嘧啶、左旋咪唑蛲虫甲苯达唑、阿苯达唑哌嗪、噻嘧啶、恩波维铵钩虫甲苯达唑、阿苯达唑噻嘧啶鞭虫甲苯达唑绦虫吡喹酮氯硝柳胺囊虫吡喹酮、阿苯达唑包虫阿苯达唑吡喹酮、甲苯达唑 抗恶性肿瘤药肿瘤化疗存在的关键问题：1.抗恶性肿瘤药物的毒性反应——化疗时药物用量受限的关键因素。2.肿瘤细胞产生耐药性——肿瘤化疗失败的重要原因。 1.根据抗肿瘤作用的细胞生物学机制增殖细胞群：处于增殖周期中，按指数分裂增殖，与肿瘤增大有关。一、抗肿瘤药的作用机制及分类生长比率（GF）：增殖细胞群在肿瘤全细胞中的比率。GF较大，接近1，增长迅速，对药物敏感，疗效好;GF较小，0.5-0.01,增长慢，对药物不敏感，疗效差。 非增殖细胞群：G0期（静止期）、无增殖能力细胞、死亡细胞，对药物不敏感。按药物对细胞周期作用不同，分二类：周期非特异性药：主要杀灭增殖各期细胞周期特异性药：仅杀灭某一期增殖细胞G1（DNA合成前）期S（DNA合成）期G2（DNA合成后）期M（有丝分裂）期 0.010.010.10.1111010100100剂量细胞数（%）细胞数（%）剂量周期非特异性药浓度依赖性周期特异性药时间依赖性 2.根据抗肿瘤药的生化机制影响核酸合成的药物(抗代谢药)：S(除5-FU)二氢叶酸还原酶抑制剂：MTX胸苷酸合成酶抑制剂：5-FU嘌呤核苷酸互变酶抑制剂：6-MP核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲(HU)DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷(Ara-C) 直接破坏DNA结构和功能：周期非特异性药DNA交联剂：烷化剂破坏DNA的铂类配合物：顺铂破坏DNA的抗生素：博来霉素、丝裂霉素拓扑异构酶抑制剂：喜树碱 干扰转录过程，阻止RNA合成：放线菌素D、多柔比星；周期非特异性药干扰蛋白质合成与功能微管蛋白活性抑制剂：长春碱类(M)干扰核蛋白体功能：三尖杉生物碱(周非)影响氨基酸供应：L—门冬酰胺酶影响激素平衡：雌/雄激素，肾上腺皮质激素或相应的拮抗剂 二、耐药性肿瘤细胞膜转运能力↓，药物进入↓药物活化障碍药物作用的靶酶含量↑药物靶酶/受体部位改变代谢途径改变肿瘤细胞的DNA修复增加多药耐药性： 三、抗肿瘤药主要不良反应骨髓抑制：激素、BLM、VCR较少胃肠反应：呕吐、腹泻、便血致死抑制免疫功能：诱发感染皮肤粘膜反应：粘膜炎症、皮肤炎症、脱发，药物外渗—疼痛，肿胀，坏死过敏反应 1.肝/肾毒性:环磷酰胺,疏嘌呤,更生,丝裂霉素合用保肝药及巯乙基磺酸钠预防。2.外周神经炎:长春新碱3.心肌：柔红霉素；右雷佐生可预防心脏毒性；辅酶Q10、维生素C、E可清除自由基，降低心脏毒性。4.出血性膀胱炎：尿频、尿急、血尿和蛋白尿；环磷酰胺5.肺纤维化：白消安、博来霉素6.耳毒性：顺铂器官特异的毒性（近期毒性，但出现较晚）： 四、抗肿瘤药的应用原则：根据细胞动力学规律1.增长缓慢,G0期细胞多,先用周期非特异药2.增长快，先用周期特异性药从抗肿瘤药的作用机制考虑从药物的毒性考虑从抗瘤谱考虑给药方法:大剂量间歇给药,小剂量连续疗法诱变性、致畸性、致癌性(远期毒性，见于长期生存者） THANKS