真菌药精品医学ppt课件

《真菌药精品医学ppt课件》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

真菌感染的危险因素粒细胞减少免疫抑制化疗放疗癌症（尤其血液恶性肿瘤）皮质类固醇使用糖尿病念珠菌定植2处念珠菌尿(>105/ml) 侵袭性肺曲霉感染：Air-CrescentSign 肺孢子菌病伴有低氧血症的弥漫性肺间质浸润 密度高、界限相对清、支气管充气征阳性、以胸膜为基底肺念珠菌病 深部真菌感染的常见病原菌曲霉菌属毛霉菌念珠菌属隐球菌属 抗真菌药简介临床药师张静 抗真菌药物的研发速度1950196019802000AmBisomefluconazoleAmphocilAbelcetitraconazoleketoconazolemiconazole5-flucytosineterbinafineAmphotericinBNystatinGriseofulvinisavuconazolecaspofunginanidulafunginmicafunginvoriconazoleposaconazole 分类—结构氟嘧啶类棘白菌素类氮唑类丙烯胺类多烯类两性霉素B制霉菌素萘替芬、特比萘芬、布替萘芬5-氟胞嘧啶卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑植物中的抗真菌成分：醛类、酮类、萜类、生物碱类咪唑类：益康唑、咪康唑、酮康唑等 抗真菌药物分类—按作用机理分类作用机理分类代表类别代表品种杀菌性抗真菌药物作用于细胞膜麦角固醇结合剂多烯类两性霉素B作用于细胞壁β-1,3葡聚糖合成酶抑制剂棘白菌素类卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净抑菌性抗真菌药物作用于细胞膜P450-14α-去甲基酶抑制剂唑类氟康唑伏立康唑伊曲康唑作用于细胞核抑制RNA、DNA合成氟胞嘧啶类5-氟胞嘧啶 选抗真菌药物的作用位点核苷类似物氟胞嘧啶类-(1,3)-D-葡聚糖麦角甾醇多烯氮唑类真菌细胞膜磷脂双分子层真菌细胞壁-(1,6)-葡聚糖-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制剂棘白菌素细胞核 抗深部真菌感染药物 两性霉素BAmB属多烯类药物,可与真菌细胞膜上的麦角固醇结合,在膜上形成微孔,改变膜的通透性,从而引起细胞内小分子和离子,如钾、钠等外渗;随着其浓度的增高,大分子也可通过细胞膜外渗,导致细胞内成分不可逆地丢失而致真菌死亡作用机制 两性霉素B抗菌谱广：念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、酵母菌、皮炎芽生菌、球孢子菌属等有效；部分曲霉属耐药；皮肤和毛发癣菌通常耐药。尚可作为美洲利什曼原虫病的替代治疗药物。对细菌、立克次体、病毒等无抗菌活性。 口服后自胃肠道吸收少而不稳定,静脉给药较为理想。本药在体液(除血液外)中浓度很低，在脑脊液中渗透能力有限，本药在肾组织中浓度最高。本药半衰期约为24小时,蛋白结合率为91%－95%。可通过胎盘屏障肾脏排泄缓慢。不易被透析清除，在碱性尿液中药物排泄增多。两性霉素B-药动学 1－5mg根据全身反应0.6－0.7（0.02－0.1mg/kg）mg/kg每日或隔日增加5mg鞘内注射0.25~0.5mg5mlGS最高单次剂量不超过1mg/kg。一个疗程的总剂量大于5g时可引起永久性的肾功能损害两性霉素B-用法与用量 两性霉素B—不良反应寒颤、高热、严重头痛、食欲不振、恶心、呕吐肾功能损害肾小管性酸中毒低钾血症血液系统正常红细胞性贫血，偶可有白细胞或血小板减少肝毒性少见心血管系统快速输液可能出现心律失常。静滴易发生血栓性静脉炎神经系统毒性过敏性休克、皮疹等心脏 两性霉素B—用药须知■本药不可用NS稀释，应用5%GS稀释，浓度不超过1mg/ml■避免与其他肾毒性药物合用■与洋地黄类药物合用时警惕洋地黄毒性反应■静脉滴注前或静脉滴注时可给予小剂量（2至5mg）肾上腺皮质激素以减轻反应。■静脉滴注时可在输液内加入肝素或间隔1至2日给药一次，以减少局部血栓性静脉炎的发生；同时应避免药液外漏导致局部刺激。 使用氮唑类抗真菌药抑制麦角甾醇的生物合成，能导致细胞膜中缺乏两性霉素B的结合位点，可使真菌对两性霉素B产生耐药性，因此一般不主张氮唑类与两性霉素B合用。可使一些药物（如氟胞嘧啶）容易进入真菌细胞内，产生协同抗真菌作用。 两性霉素B剂型改进两性霉素B脂质体—L-AmB两性霉素B脂质复合物—ABLC两性霉素B胶体分散体—ABCD适应症：（1）IFI的经验及确诊治疗。（2）无法耐受两性霉素的患者。（3）肾功能严重损害不能使用两性霉素B常规制剂的患者。 两性霉素B脂质体特点AmB与脂质体结合以后,由于脂质体具有趋向真菌感染灶的特性,以及其本身对真菌细胞膜有亲和力,因此增强了L-AmB对真菌细胞膜的亲和力脂质体还有定向靶向性释药的特性,而吞噬细胞是脂质体的主要靶细胞,因此药物在富含吞噬细胞的肝、脾等组织中浓度较高,而在肾脏中浓度较低抗真菌活性增强肾毒性降低 注意事项：（1）清除半衰期为100—150h（2）L-AmB急性输液反应常见（20-40%）（患者表现为用药后胸痛、呼吸困难、低氧血症；腹痛、肢体痛、面部潮红、发作荨麻疹等） AmphotericinB不同制剂差异AmB-dFungizone®L-AmBAmBisome®ABLCAbelcet®ABCDAmphotec®Mol%AmB34%10%35%50%LipidConfig.MicellesSUVsRibbon-likeDisklikeDiameter(µm)<0.40.081.6-11.00.12-0.14Dosage0.5-1mg/kg3-5mg/kg5mg/kg3-4mg/kgCmax(vs.AmB-d)-IncreasedDecreasedDecreasedAUC(vs.AmB-d)-IncreasedDecreasedDecreasedVd(vs.AmB-d)-DecreasedSimilarIncreasedCl(vs.AmB-d)-DecreasedIncreasedSimilarNephrotox.++++++InfusionTox.HighMildModerateModerate 唑类抗真菌药 三唑类药物 抑制细胞色素P450依赖的14α-去甲基化酶，阻止细胞膜重要成分麦角甾醇的生物合成从而发挥抗真菌作用。氮唑环中的氮原子上的孤对电子与P450血红素辅基铁原子形成配位键结合，使血红蛋白失去了与氧原子结合的机会，阻断了底物羟基化反应，导致真菌细胞内羊毛甾醇或其他14α-甲基化的甾醇大量蓄积，麦角甾醇合成缺乏，膜通透性和膜上许多酶活性改变，从而抑制了真菌的生长。作用机制 三唑类药物抗菌活性比较菌种氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑白色念珠菌SSSS热带念珠菌SSSS近平滑念珠菌SSSS光滑念珠菌S-DDtoRS-DDtoRS-DDtoRS-DDtoR克柔念珠菌RS-DDtoRSS葡萄牙念珠菌SSSS烟曲霉RSSS黄曲霉RSSS土曲霉RSSS隐球菌SSSS毛霉RRRS 三唑类药物药代动力学比较药物氟康唑伊曲康唑伏立康唑口服生物利用度90%胶囊：20%左右口服溶液：50-60%96%蛋白结合率11-12%99.8%58%血脑屏障54-85%不可透过透过良好半衰期（h）27-3720-306-9代谢少量于肝脏绝大部分绝大部分排泄肾脏（原型80%）粪便（54%）肾脏（35%）多途径排泄肾脏（＜2%）血液透析可被清除不可被清除可被清除FDA妊娠分级C级C级C级 唑类抗真菌药的不良反应胃肠道：可见恶心、呕吐、腹痛或腹泻等。肝脏损害血液：可见血小板、中性粒细胞减少精神神经系统：头痛、头昏（伏立康唑特有：可逆性视觉干扰）过敏反应：皮疹、瘙痒、光敏反应2001年FDA报告中指出A使用伊曲康唑治疗肝移植患者出现严重肝衰竭，包括死亡B伊曲康唑可导致患者发生充血性心力衰竭（CHF） 伊曲康唑注意事项脑脊液和尿液中不能达到有效抗菌浓度，不适用于中枢及泌尿道感染。伊曲康唑胶囊餐后立即给药，口服溶液禁食状态比餐后吸收好注射剂不可用于肾功能减退、肌酐清除率小于30ml/min的患者不宜与H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂合用。不适宜用胶囊剂序贯治疗 伏立康唑注意事项口服药物应至少在餐前1小时或餐后2小时服用伏立康唑可引起视觉障碍，用药期间应避免驾驶与机器操作用药期间应避免强烈的、直接的阳光照射肌酐清除率＜50mL/min不宜使用静脉制剂。 唑类抗真菌药常用剂量药物常用剂量氟康唑侵袭性念珠菌病：200—400mg／d念珠菌病的预防：50—400mg／d伊曲康唑第1—2天:200mg,Bid;第3—14天:200mg,Qd;输注时间不得少于1h;之后序贯使用口服液,200mg,Bid预防治疗:每天5mg/kg伏立康唑负荷剂量:静脉给予6mg/kg,Q12h,连用2次维持剂量:静脉给予4mg/kg,Q12h。 三唑类药物代谢酶氟康唑CPY4502C9伊曲康唑CYP4503A4伏立康唑CYP4503A4；2C9；2C19 磺胺异恶唑、利托那韦、红霉素、奥美拉唑等肝药酶抑制剂血药浓度上升三唑类药物相互作用利福平、利福布丁、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥等肝药酶诱导剂血药浓度下降 其他需要注意的药物口服降糖药磺脲类二甲双胍等调脂药辛伐他汀、洛伐他汀阿托伐他汀等CCB类氨氯地平非洛地平、硝苯地平等Q-T间期延长特非那定、阿司咪唑奎尼丁、西沙必利免疫抑制剂环孢素他克莫司其他华法林地高辛茶碱 棘白菌素类卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净 棘白菌素类化合物是β-（1、3）-D葡聚糖合成酶的非竞争性抑制剂，能够抑制葡聚糖的合成，导致细胞壁的缺损，使真菌细胞内渗透压不稳定，最终导致真菌细胞溶解。由于哺乳动物不存在β-（1、3）-D葡聚糖，故棘白菌素类药物对机体的影响小，患者的耐受性好。作用机制 药动学比较卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净口服吸收较差仅有静脉剂型较差仅有静脉剂型较差仅有静脉剂型蛋白结合率97%99%以上99%以上半衰期9-11h14-15h24h代谢肝中缓慢代谢（水解和N-乙酰化）肝脏代谢（不经CYP450酶系）血浆中进行生物转化排泄基本不经肾脏排泄多从胆汁和尿液排泄肾脏：＜1%粪便：30%FDA妊娠分级C级C级C级 棘白菌素类药物—不良反应相对安全，不良反应较轻微1、静脉炎最常见不良反应（＞10%）2、中枢神经系统可见头晕、头痛（＞10%）3、代谢/内分泌可见低钾、低钙、低镁4、呼吸系统有罕见肺水肿、肺栓塞的报道5、胃肠道6、肝脏7、皮疹等 棘白菌素类—用药须知脑脊液和尿液中没有药物卡泊芬净与环孢素合用时，卡泊芬净药物浓度升高，曲线下面积增加约35%卡泊芬净与他克莫司合用时，卡泊芬净血药浓度下降26%卡泊芬净在葡萄糖溶液中不稳定，故不能用葡萄糖注射液稀释 棘白霉素类抗真菌药常用剂量药物常用剂量卡泊芬净首日给予单次70mg的负荷剂量，之后给予一日50mg的维持剂量米卡芬净曲霉病：50-150mgq.d念珠菌病：50mgq.d 5-氟胞嘧啶抗菌谱对念珠菌、球拟酵母菌、隐球菌及地丝菌具有较高的抗菌活性，对部分曲菌、着色真菌、芽生菌、分枝芽孢菌等也有一定抗菌活性。对其它真菌和细菌作用较差。阻断核酸合成，低浓度抑菌，高浓度杀菌。单用易耐药，通常与其他药物联合使用。与两性霉素B具有协同作用FDA妊娠分级：C级 5-氟胞嘧啶口服吸收迅速、完全蛋白结合率为2.9%-4%，广泛分布在肝、肾、脾、心和肺组织中，其浓度与血药浓度大致相仿。脑脊液中药物浓度约为血药浓度的60%-90%。T1/23-6h，90%以原型经肾排泄透析可清除 5-氟胞嘧啶—不良反应骨髓抑制可见白细胞或血小板减少肝损害可见AST、ALT升高肾损害胃肠道反应恶心、呕吐等中枢神经系统可见一过性神经、精神异常 用法用量常规用量50-150mg/kg/d分3-4次给药 非粒缺念珠菌血症非粒缺念珠菌病经验性抗真菌治疗慢性播散性念珠菌病病情稳定者首选氟康唑泌尿系统、骨关节念珠菌感染皮肤粘膜念珠菌感染两性霉素B或棘白菌素治疗稳定后的序贯用药IDSA2009念珠菌病治疗指南 2009IDSA指南念珠菌病的推荐治疗念珠菌血症首选治疗备选治疗评论念珠菌血症(非中性粒细胞缺乏)(1)氟康唑(A-I)800mg(12mg/kg)+400mg(6mg/kg)Qd(2)棘白菌素*(A-I)(1)两性霉素B脂质体(A-I)3–5mg/kgQd(2)两性霉素B(A-I)0.5–1mg/kgQd(3)伏立康唑(A-I)400mg(6mg/kg)X2+200mg(3mg/kg)Bid(1)对于近期使用过唑类药物的中重度患者推荐选择棘白菌素(2)棘白菌素初始治疗的患者,如症状稳定且对氟康唑敏感建议转换为氟康唑治疗(3)尽可能拔去所有静脉内导管(4)疗程：至初次血培养阴性且相关症状体征消失后14天念珠菌血症(中性粒细胞缺乏)(1)棘白菌素(A-II)(2)两性霉素B脂质体(A-II)3–5mg/kgQd(1)氟康唑(B-III)800mg(12mg/kg)+400mg(6mg/kg)Qd(2)伏立康唑(B-III)400mg(6mg/kg)X2+200mg(3mg/kg)Bid(1)对于多数患者推荐棘白菌素或两性霉素B脂质体(2)氟康唑推荐用于近期未使用过唑类药物且病情较轻的患者(3)当需要覆盖霉菌时,推荐使用伏立康唑(4)可考虑拔去静脉内导管(5)疗程：至初次血培养阴性、相关症状体征消失且中性粒细胞计数恢复后14天*棘白菌素成人治疗剂量:阿尼芬净200mg+100mgQd;卡泊芬净70mg+50mgQd;米卡芬净100mgQd 2009IDSA指南念珠菌病的推荐治疗疑似为念珠菌病的经验性抗真菌治疗首选治疗备选治疗评论疑似为念珠菌病的经验性抗真菌治疗(非中性粒细胞缺乏)(1)氟康唑(B-III)800mg(12mg/kg)+400mg(6mg/kg)Qd(2)棘白菌素(B-III)(1)两性霉素B脂质体(B-III)3–5mg/kgQd(2)两性霉素B(B-III)0.5–1mg/kgQd(1)对于中重度患者和/或近期使用过唑类药物者推荐选择棘白菌素(2)患者选择需基于临床高危因素、血清学试验和培养结果(3)疗程尚无定论，但当培养和/或血清学试验结果阴性时应停止治疗疑似为念珠菌病的经验性抗真菌治疗(中性粒细胞缺乏)(1)两性霉素B脂质体(A-I)3–5mg/kgQd(2)卡泊芬净(A-I)70mg+50mgQd(3)伏立康唑(B-I)400mg(6mg/kg)X2+200mg(3mg/kg)Q12h(1)氟康唑(B-I)800mg(12mg/kg)+400mg(6mg/kg)Qd(2)伊曲康唑(B-I)200mg(3mg/kg)Bid(1)对于多数中性粒细胞缺乏患者,建议在持续发热4天且抗生素治疗无效时开始经验性抗真菌治疗(2)血清学诊断试验和CT有助于诊断(3)若先前已使用唑类药物进行预防治疗,则不推荐使用唑类药物进行经验治疗 IDSA2010隐球菌病治疗指南 感染类型治疗a首选备选b侵袭性肺曲霉病伏立康唑（第一天6mg/kgIVq12h,随后4mg/kgIVq12h；口服剂量为200mgq12h一次）L-AMB(3-5mg/kg/dIV),ABLC(5mg/kg/dIV),卡泊芬净（第一天70mgIV,随后50mg/dIV),米卡芬净（100－150mg/dIV；尚未确定标准剂量c),泊沙康唑（初始剂量200mgQID,病情稳定后改为400mgBIDpo.d)伊曲康唑（剂量根据不同的剂型来确定)ea大部分类型曲霉病的最佳疗程尚未确定。治疗肺部曲霉感染时，治疗至所有的临床和影像学表现消失或稳定。b备选（补救）治疗用于首选治疗无效或不能耐受的患者c已评价了米卡芬净作为侵袭性曲霉病补救治疗的疗效，但这一适应症尚需进一步研究，而且剂量尚未确定。d泊沙康唑已得到欧盟批准可用于侵袭性曲霉病的补救治疗，但对其是否可作为曲霉病的首选治疗尚未进行评价。e伊曲康唑治疗侵袭性肺曲霉病的剂量决定于其剂型。片剂剂量为600mg/dX3天，随后400mg/d。虽然有一些病例报道中应用了伊曲康唑口服液，但其实口服液尚未被批准用于侵袭性曲霉病。2008侵袭性肺曲霉病治疗指南 小结作用机理分类代表类别代表品种杀菌性抗真菌药物作用于细胞膜麦角固醇结合剂多烯类两性霉素B作用于细胞壁β-1,3葡聚糖合成酶抑制剂棘白菌素类卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净抑菌性抗真菌药物作用于细胞膜P450-14α-去甲基酶抑制剂唑类氟康唑伏立康唑伊曲康唑作用于细胞核抑制RNA、DNA合成氟胞嘧啶类5-氟胞嘧啶 药物名称念珠菌属曲霉菌双相真菌白色念珠菌杜氏念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌新型隐球菌烟曲霉黄曲霉土曲霉镰刀菌尖端赛多孢子菌毛孢子菌属接合菌暗色霉菌皮炎芽生菌粗球孢子菌荚膜组织胞浆菌申克孢子丝菌氟康唑++++++±++++++-+++++++-----±--+++++-伊曲康唑++++++±++++++++++++++++++±-+-++++++++++++伏立康唑+++++++++++++++++++++++++++++++++++++++-+++++++++-泊沙康唑++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++棘白菌素+++++++++++++++++++++-++++++----+----多烯类++++++++++++++++++-+++++++-++（脂质）-++++（脂质）+++++++++++++桑德福抗微生物治疗指南41版-无活性；±可能有活性；+有活性，三线治疗（至少临床有效）；++有活性，二线用药（临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效） 医院药房现有的抗真菌药商品名通用名规格价格（元）分线两性霉素B25mg57/支三线大扶康氟康唑注射液50ml：100mg151/瓶二线斯皮仁诺注射用伊曲康唑250mg：25ml987/瓶三线斯皮仁诺伊曲康唑胶囊100mg*4粒11/粒二线注射用伏立康唑（国产）100mg290/支特殊伏立康唑片（国产）50mg*2片128/盒特殊威凡注射用伏立康唑200mg1264/支特殊威凡伏立康唑片200mg*10片4058/盒特殊 ThankYou!