体外受精-胚胎移植治疗中卵巢反应性的影响因素分析

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体外受精-胚胎移植治疗中卵巢反应性的影响因素分析作者：钟依平,沈晓婷,齐诠,周灿权,李单位：中山大学附属第一医院生殖医学中心，广东广州【摘要】【目的】探讨体外受精-胚胎移植（ＩＶＦ-ＥＴ）过程中卵巢对控制性促排卵（ＣＯＳ）反应性的影响因素，寻找合适的预测卵巢反应性的指标。【方法】回顾性分析在中山大学附属第一医院生殖医学中心接受ＩＶＦ-ＥＴ的１３４２名不孕病人ＩＶＦ-ＥＴ第１治疗周期的资料。【结果】采用单因素线性回归分析：女性年龄、基础血清ＦＳＨ、Ｅ２水平、基础血清ＦＳＨ／ＬＨ比值与控制性促排卵的获卵数呈负相关（Ｐ＜０．０１），而月经周期天数、基础血清ＬＨ水平与控制性促排卵的获卵数呈正相关（Ｐ＜０．０１）。经多因素线性回归分析：女性年龄、基础血清ＦＳＨ、Ｅ２水平、基础血清ＦＳＨ／ＬＨ比值与控制性促排卵的获卵数呈负相关（Ｐ＜０．０１），而月经周期天数与控制性促排卵的获卵数呈正相关（Ｐ＜０．０１）。【结论】女性年龄、月经周期天数、基础血清ＦＳＨ、Ｅ２水平、基础血清ＦＳＨ／ＬＨ比值可以预测控制性促排卵的卵巢反应性。 【关键词】卵巢储备；排卵诱导；卵巢反应性　　ＦａｃｔｏｒｓＩｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇＯｖａｒｉａｎＲｅｓｐｏｎｓｅｄｕｒｉｎｇＩｎＶｉｔｒｏＦｅｒｔｉｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄＥｍｂｒｙｏＴｒａｎｓｆｅｒ∥　　ＺＨＯＮＧＹｉ-ｐｉｎｇ，ＳＨＥＮＸｉａｏ-ｔｉｎｇ，ＱＩＱｕａｎ，ＺＨＯＵＣａｎ-ｑｕａｎ，ＬＩＪｉｅ，ＦＡＮＧＣｏｎｇ，ＬＩＡＮＧＸｉａｏ-ｙａｎ　　（ＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅＣｅｎｔｅｒ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＳＵＮＹａｔ-ｓｅｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１００８０，Ｃｈｉｎａ）　　Ａｂｓｔｒａｃｔ：【Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ】ＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｆａｃｔｏｒｓａｆｆｅｃｔｉｎｇｏｖａｒｉａｎｒｅｓｐｏｎｓｅｄｕｒｉｎｇＩＶＦ-ＥＴａｎｄｔｒｙｔｏｆｉｎｄｓｏｍｅａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅｍａｒｋｅｒｓｔｏｐｒｅｄｉｃｔｔｈｅｏｖａｒｉａｎｒｅｓｐｏｎｓｅ．【Ｍｅｔｈｏｄｓ】Ａｔｏｔａｌｏｆ１３４２ｆｉｒｓｔｃｙｃｌｅｓｏｆＩＶＦ-ＥＴｐｅｒｆｏｒｍｅｄｉｎＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅＭｅｄｉｃａｌＣｅｎｔｅｒｏｆｔｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳＵＮＹａｔ-ＳｅｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｗｅｒｅａｎａｌｙｚｅｄ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．【Ｒｅｓｕｌｔｓ】Ｔｈｅｒｅｗａｓａｄｅｃｒｅａｓｉｎｇｔｅｎｄｅｎｃｙｉｎｔｈｅｎｕｍｂｅｒｏｆｏｏｃｙｔｅｓｒｅｔｒｉｅｖｅｄａｆｔｅｒｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｏｖａｒｉａｎｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（ＣＯＳ）ｗｉｔｈｔｈｅｉｎｃｒｅａｓｅｏｆｗｏｍｅｎａｇｅ，ｂａｓａｌＦＳＨ，Ｅ２ｌｅｖｅｌｓａｎｄｂａｓａｌＦＳＨ／ＬＨ．ＷｈｉｌｅｔｈｅｒｅｗａｓａｎｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｔｅｎｄｅｎｃｙｉｎｔｈｅｎｕｍｂｅｒｏｆｏｏｃｙｔｅｓｒｅｔｒｉｅｖｅｄａｆｔｅｒＣＯＳｗｉｔｈｔｈｅｉｎｃｒｅａｓｅｏｆｍｅｎｓｔｒｕａｌｃｙｃｌｅａｎｄｂａｓａｌＬＨｌｅｖｅｌ．Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｗｅｒｅｃｏｎｃｌｕｄｅｄｂｙｓｉｎｇｌｅ-ｖａｒｉａｔｅａｎａｌｙｓｉｓ．Ａｆｔｅｒａｍｕｌｔｉ-ｖａｒｉａｔｅｌｉｎｅａｒｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ，ｔｈｅｒｅｗａｓｓｔｉｌｌａｄｅｃｒｅａｓｉｎｇｔｅｎｄｅｎｃｙｉｎｔｈｅｎｕｍｂｅｒｏｆｏｏｃｙｔｅｓｒｅｔｒｉｅｖｅｄａｆｔｅｒＣＯＳｗｉｔｈｔｈｅｉｎｃｒｅａｓｅｏｆｗｏｍｅｎａｇｅ，ｂａｓａｌＦＳＨ，Ｅ２ｌｅｖｅｌｓａｎｄｂａｓａｌＦＳＨ／ＬＨ．ＷｈｉｌｅｔｈｅｒｅｗａｓａｎｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｔｅｎｄｅｎｃｙｉｎｔｈｅｎｕｍｂｅｒｏｆｏｏｃｙｔｅｓｒｅｔｒｉｅｖｅｄａｆｔｅｒＣＯＳｗｉｔｈｔｈｅ ｉｎｃｒｅａｓｅｏｆｍｅｎｓｔｒｕａｌｃｙｃｌｅ．【Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ】Ｗｏｍｅｎａｇｅ，ｍｅｎｓｔｒｕａｌｃｙｃｌｅ，ｂａｓａｌＦＳＨ，Ｅ２ｌｅｖｅｌｓａｎｄｂａｓａｌＦＳＨ／ＬＨｃａｎｐｒｅｄｉｃｔｏｖａｒｉａｎｒｅｓｐｏｎｓｅｄｕｒｉｎｇｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｏｖａｒｉａｎｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．　　Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｏｖａｒｉａｎｒｅｓｅｒｖｅ；ｏｖｕｌａｔｉｏｎ-ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ；ｏｖａｒｉａｎｒｅｓｐｏｎｓｅ　　体外受精与胚胎移植术（ｉｎｖｉｔｒｏｆｅｒｔｉｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄｅｍｂｒｙｏｔｒａｎｓｆｅｒ，ＩＶＦ-ＥＴ）的妊娠成功需要培养出高质量的胚胎供移植，这与获取适量数目的成熟卵母细胞有关，目前主要通过控制性促排卵（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｏｖａｒｉａｎｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ，ＣＯＳ）技术来实现。而并非所有不孕症患者都对控制性促排卵有良好反应，如何准确地预测卵巢储备功能是目前生殖医学领域亟待解决的问题［１，２］。　　１材料与方法　　１．１研究对象 　　研究对象为２００３年４月至２００５年２月在中山大学附属第一医院生殖医学中心接受ＩＶＦ-ＥＴ的不孕病人。其不孕原因包括男方因素、女性输卵管因素、盆腔粘连、子宫内膜异位症及其它（多次人工受精失败及不明原因等）。共有１３４２例患者进行ＩＶＦ-ＥＴ第１治疗周期列入研究。　　１．２方法　　１．２．１ＩＶＦ-ＥＴ治疗按本中心常规方案进行［３］。即应用垂体降调节长方案［促性腺激素释放激素类似物／促性腺激素／绒毛膜促性腺激素（ｈｕｍａｎｃｈｏｒｉｏｎｉｃｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈｉｎ，ＨＣＧ）序贯方案］进行促排卵，至卵泡成熟（超声实时显像见双卵巢内有１个以上卵泡直径大于１８ｍｍ时），当天使用ＨＣＧ１００００ＩＵ，３６ｈ左右回收卵母细胞，培养４～６ｈ进行体外受精，４２～４５ｈ后根据本中心采用的胚胎评分系统选择优质胚胎进行胚胎移植。　　１．２．２临床资料收集在治疗前月经周期第２～３天采血分离血清，测定血清促卵泡素（ｆｏｌｌｉｃｌｅ-ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ，ＦＳＨ）、促黄体生成素（ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ，ＬＨ）和雌二醇（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ，Ｅ２）水平。在ＩＶＦ-ＥＴ治疗周期收集以下资料：病人年龄、月经周期天数、不孕原因、不孕年限、ＨＣＧ注射日当天上午采血测定血清ＦＳＨ、ＬＨ、Ｅ２水平、获卵数、受精数、卵裂数、移植胚胎数。血清ＦＳＨ、ＬＨ、Ｅ２水平的测定采用微粒酶标免疫分析法（ＡｂｂｏｔｔＡｘｓｙｍＳｙｓｔｅｍ，美国）进行。 　　ＦＳＨ测定的灵敏度为０．３７ＩＵ／Ｌ，批内变异３．６５％～７．６４％，批间变异２．１３％～５．９３％；ＬＨ测定的灵敏度为０．５ＩＵ／Ｌ，批内变异４．２８％～４．５７％，批间变异０．００％～２．４９％；Ｅ２测定的灵敏度为２０ｐｇ／ｍＬ，批内变异４．０％～１０．９％，批间变异０．００％～６．４０％。　　１．３统计学处理　　　　线性回归分析采用ＳＰＳＳ１１ｆｏｒｗｉｎｄｏｗｓ，组间均数差别检验采用方差分析，组间率差别检验采用卡方检验。　　２结果　　２．１一般资料　　一共观察１３４２例病人。观察对象的年龄平均３２．０（Ｓ＝４．２）岁。月经周期平均３０．３（Ｓ＝５．６４）ｄ。基础血清ＦＳＨ平均６．９１（Ｓ＝２．７１）ＩＵ／Ｌ。基础血清ＬＨ平均５．２（Ｓ＝２．９）ＩＵ／Ｌ。基础血清ＦＳＨ／ＬＨ比值平均１．６２（Ｓ＝０．８９）。基础血清Ｅ２平均６０．２（Ｓ＝３０．９）ｐｇ／ｍＬ。获卵数平均１３．５（Ｓ＝７．９）。　　２．２影响获卵数的单因素分析 　　采用单因素线性回归分析方法，以获卵数为因变量，对所收集资料中可能影响获卵数的因素包括年龄，月经周期，基础血清ＦＳＨ、ＬＨ、Ｅ２水平，基础血清ＦＳＨ／ＬＨ比值等为自变量，分别进行分析。结果显示：女性年龄、基础血清ＦＳＨ／ＬＨ、基础血清ＦＳＨ、Ｅ２水平与获卵数呈负相关（Ｐ＜０．０１），而月经周期天数、基础血清ＬＨ水平与获卵数呈正相关（Ｐ＜０．０１，表１）。　　２．３影响获卵数的多因素分析　　采用多重线性回归方法，对单因素分析结果中显示有相关性关系的因素进行分析，结果显示：获卵数与女性年龄、基础血清ＦＳＨ／ＬＨ比值、基础血清ＦＳＨ、Ｅ２水平呈负相关（Ｐ＜０．０１），获卵数与月经周期天数呈正相关（Ｐ＜０．０１，表２）。　　回归方程为■＝２５．３７８－１．４９２Ｘ１－０．３０４Ｘ２－０．４４３Ｘ３＋０．１４１Ｘ４－０．０１９Ｘ５（■：获卵数，Ｘ１：ＦＳＨ／ＬＨ，Ｘ２：年龄，Ｘ３：ＦＳＨ，Ｘ４：周期，Ｘ５：Ｅ２）　　２．４影响获卵数的各因素间的相关性　　采用线性相关方法，对以上多重线性回归方法分析结果中有统计学意义的因素进行分析。结果显示：女性年龄与月经周期呈负相关关系，女性年龄与基础血清ＦＳＨ、Ｅ２水平、 基础血清ＦＳＨ／ＬＨ呈正相关关系。月经周期与基础血清ＦＳＨ、Ｅ２水平、基础血清ＦＳＨ／ＬＨ比值呈负相关关系。基础血清ＦＳＨ水平与基础血清ＦＳＨ／ＬＨ比值呈正相关关系，基础血清ＦＳＨ水平与基础血清Ｅ２水平呈负相关关系。基础血清ＦＳＨ／ＬＨ与基础血清Ｅ２水平呈负相关关系（表３）。　　３讨论　　３．１基础血清内分泌激素与获卵数的关系　　３．１．１基础血清ＦＳＨ水平与获卵数的关系月经周期第２～３天血清卵泡刺激素（基础ＦＳＨ）水平测定是预测卵巢储备功能的一项常用指标［１，２］，卵巢储备功能下降常伴有卵泡期早期血清ＦＳＨ水平升高，这是由于下丘脑对卵巢内分泌功能不良的适应性反应—促性腺激素释放激素（ＧｎＲＨ）代偿增高，ＧｎＲＨ作用于垂体引起ＦＳＨ增高。这些患者在ＩＶＦ-ＥＴ控制性促排卵时，对外源性腺激素反应不良，需要使用的促性腺激素（Ｇｎ）数量增加，而发育的卵泡数少，获卵数少及Ｅ２水平低。因此，测定基础ＦＳＨ可预测卵巢的反应性，当基础ＦＳＨ≥１５ＩＵ／Ｌ，在ＣＯＳ中大多数为低反应者或无反应者而多数取消周期［１，２］。Ｔｏｎｅｒ等［４］研究了１４７８个连续ＩＶＦ周期的周期第３天ＦＳＨ水平与ＩＶＦ-ＥＴ妊娠率的关系，认为基础ＦＳＨ水平可以预测妊娠结局，基础ＦＳＨ≥１５ｍＩＵ／ｍＬ，尤其是≥２５ｍＩＵ／ｍＬ妊娠率明显降低。Ｂａｎｃｓｉ等［５］报道基础ＦＳＨ水平升高，妇女ＩＶＦ的周期取消率显著增加，获卵数减少、妊娠率明显下降。我们的研究也证实了随着基础ＦＳＨ水平升高，在ＣＯＳ中卵巢的反应性下降，获卵数减少。 　　３．１．２基础ＦＳＨ／ＬＨ与获卵数的关系月经周期第２～３天血清卵泡刺激素／黄体生成素（基础ＦＳＨ／ＬＨ）是预测卵巢储备功能的又一项指标［１，２］，基础血清ＦＳＨ／ＬＨ比值升高提示卵巢储备功能下降。Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ等［６］在基础血清ＦＳＨ水平正常（基础血清ＦＳＨ＜１５ｍＩＵ／ｍＬ）者行ＩＶＦ的７４例患者的研究发现，基础血清ＦＳＨ／ＬＨ比值≥３．６组的妊娠率明显低于基础血清ＦＳＨ／ＬＨ比值＜３．６组，周期取消率前者比后者高，同时证实在基础血清ＦＳＨ水平正常情况下，基础血清ＦＳＨ／ＬＨ＞３．６预测超排卵反应不良的敏感性达８５％、特异性达９５％。Ｌｉｕ［７］等分析了进行首次ＩＶＦ-ＥＴ治疗的卵巢反应情况，共２９７妇女，年龄在４０岁以下，月经第３天血清ＦＳＨ水平≤１０ＩＵ／Ｌ，按月经第３天血清ＦＳＨ／ＬＨ＜２（２００例），与血清ＦＳＨ／ＬＨ≥２（９７例）比较。血清ＦＳＨ／ＬＨ≥２组，应用Ｇｎ启动量及Ｇｎ总量较大，但ＨＣＧ日血清Ｅ２水平较低，获卵数较少，ＩＶＦ-ＥＴ周期取消率较高，优质胚胎数及冷冻胚胎数较少。提示月经周期第２～３天血清ＦＳＨ／ＬＨ比值可反映卵巢储备情况。本研究显示：随着基础血清ＦＳＨ／ＬＨ比值升高，ＣＯＳ后获卵数减少。　　３．１．３基础Ｅ２与获卵数的关系月经周期第２～３天血清Ｅ２（基础Ｅ２）水平是卵巢储备的另一项指标［１，２］。Ｓｍｏｔｒｉｃｈ等［８］报道月经周期第３天血清Ｅ２水平＞ ２９３．６ｐｍｏｌ／Ｌ（８０ｐｇ／ｍＬ）患者周期取消率高而妊娠率低，当血清Ｅ２≥３６７ｐｍｏｌ／Ｌ（１００ｐｇ／ｍＬ）时无一例妊娠，Ｋｌｉｇｍａｎ等［９］认为基础血清Ｅ２值升高是由于卵巢功能下降，卵泡池储备下降，抑制素分泌减少，故黄体晚期血清ＦＳＨ升高导致了过早的卵泡募集，而血清Ｅ２升高。本研究显示：基础血清Ｅ２水平与获卵数呈负相关（Ｐ＜０．０１），其机理可能为：在月经周期的黄体晚期开始下一周期的卵泡募集，当卵巢储备减少时，抑制素分泌减少，首先在黄体晚期出现ＦＳＨ升高，导致了过早的卵泡募集，卵泡期缩短，卵泡主导化的提前，促进颗粒细胞生成Ｅ２，月经周期第２～３天血清Ｅ２水平升高，部分患者血清Ｅ２水平升高负反馈抑制ＦＳＨ而使月经第２－３天的血清ＦＳＨ为正常水平，可表现为基础血清Ｅ２升高，而基础血清ＦＳＨ在正常范围。随着卵巢储备的进一步减少，颗粒细胞产生的Ｅ２水平不足以抑制升高的ＦＳＨ时开始出现基础ＦＳＨ升高。　　３．２年龄与获卵数的关系　　ＲｏｗｅＴ ［１０］认为妇女进入生育年龄后，女性随年龄上升而呈现生育能力迅速下降的过程，包括卵子的质量，排卵的频率，性功能，子宫的情况及妊娠并发症。女性３５岁以后卵巢内卵泡的数量急剧下降，卵子染色体异常发生率增加，颗粒细胞对促性腺激素敏感性降低，卵巢的储备能力急剧下降［１１］。ＩＶＦ-ＥＴ的成功率在３０岁以后开始逐渐下降，３５岁以后下降更加显著。年龄≥４０岁进行ＩＶＦ-ＥＴ治疗的患者大多数考虑为卵巢反应不良的对象。本研究显示，随着年龄增长，获卵数减少。　　３．３月经周期天数与获卵数的关系　　女性的正常月经周期在２８～３０ｄ左右，随着年龄增长，卵巢功能下降，可发育的窦卵泡数目减少，卵巢分泌的抑制素减少，黄体期卵巢分泌的Ｅ２、Ｐ水平减少，对下丘脑-垂体的负反馈减弱，ＦＳＨ升高。这一现象在上一月经周期的黄体后期即出现，异常升高的ＦＳＨ提前刺激卵巢内剩余不多的小卵泡的发育，使下一月经周期的卵泡期相对缩短，即表现为月经周期缩短，反映卵巢储备能力的下降，一般情况下，女性随年龄上升而月经周期天数逐渐缩短。本研究显示，患者的月经周期天数与ＣＯＳ的获卵数呈正相关关系。但是月经周期天数有很大的个体差异性，因此需要结合其他指标进行评价。　　３．４年龄与月经周期，基础ＦＳＨ、Ｅ２ＦＳＨ／ＬＨ之间的关系 　　随女性年龄增长，卵巢功能下降，在３５岁后尤为明显，卵巢内剩余的窦卵泡数明显下降，颗粒细胞对促性腺激素的反应性下降，月经周期发育的卵泡数目减少，分泌的Ｅ２和抑制素下降，对下丘脑—垂体的负反馈作用减弱，下丘脑分泌ＧｎＲＨ增多，刺激垂体分泌更多的ＦＳＨ，在卵巢功能下降的早期，血清ＦＳＨ水平上升而ＬＨ水平变化不大，则血清ＦＳＨ／ＬＨ水平上升，可以在ＦＳＨ水平明显上升前反映出卵巢储备功能的下降。在上一月经周期的黄体晚期，增高的ＦＳＨ刺激卵巢内处于募集阶段的窦前卵泡提前发育，相对缩短了下一月经周期的卵泡期，可有一过性的基础血清Ｅ２水平上升。本研究结果显示，综合女性年龄、月经周期天数、基础ＦＳＨ／ＬＨ比值、基础ＦＳＨ和Ｅ２水平可以更好地评价卵巢储备功能及预测卵巢的反应性。【参考文献】　　ＭａｈｅｓｈｗａｒｉＡ，ＦｏｗｌｅｒＰ，ＢｈａｔｔａｃｈａｒｙａＳ．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｏｖａｒｉａｎｒｅｓｅｒｖｅ＿ｓｈｏｕｌｄｗｅｐｅｒｆｏｒｍｔｅｓｔｓｏｆｏｖａｒｉａｎｒｅｓｅｒｖｅｒｏｕｔｉｎｅｌｙ？［Ｊ］．ＨｕｍａｎＲｅｐｒｏｄ，２００６，２１（１１）：２７２９-２７３５．

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