肺间质疾病及肺间质纤维化的诊断和治疗

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弥散性肺间质疾病及肺间质纤维化的诊断和治疗北京协和医院呼吸科许文兵 间质性肺疾病的概念以肺泡壁为主要病变所引起的众多异质性疾病组成的疾病谱。临床症状、影像、肺功能等都具有某些相似之处，发病机制、病理特征也具有某些共性特点大部分原因不明，发病机制不清发病隐匿，呈慢性过程ILD的间质，并非仅指肺的间质本身而言，还要包含肺泡上皮细胞、血管内皮细胞等的实质 间质性肺疾病的概念其病变部位不仅限于肺泡壁也可以涉及细支气管领域由于细支气管领域和肺泡壁纤维化使肺的顺应性降低导致肺容量的减少和限制性的通气障碍细支气管的炎症以及肺小血管的闭塞引起通气血流比例的失调和弥散能力的降低，最终发生低氧血症及呼吸衰竭 间质性肺疾病的分类－病因明确ILD职业/环境相关的ILD无机粉尘（矽肺、石棉肺、煤工尘肺及慢性铍肺有机粉尘/外源性性过敏性肺泡炎、空调-湿化器肺有害气体/烟雾（二氧化硫、氮氧化物、金属氧化物、硬质合金熔炼烟雾氧化物、二异氰甲苯和热原树脂等） 间质性肺疾病的分类－病因明确药物/治疗相关的ILD抗肿瘤药物（博莱霉素、丝裂霉素、氨甲碟呤）心血管药物（胺磺酮、肼苯达嗪等）抗生素及化疗药物相关的ILD口服避孕药违林药物（海洛因、阿片）非甾体类抗炎制剂口服降糖药物抗痉挛药（大仑丁、酰胺咪嗪） 间质性肺疾病的分类－病因明确高浓度氧疗放射照射误服百草枯其它（青霉胺、秋水仙碱、金制剂、三环类抗抑郁药、美散痛、中药柴胡） 间质性肺疾病的分类－病因明确肺感染相关的ILD血行播散性肺结核，卡氏肺囊虫病，病毒性肺炎慢性心脏疾病相关的ILD左心室功能不全左至右异常分流ARDS恢复期癌性淋巴管炎慢性肾功能不全相关ILD移植物排斥反应相关的ILD 间质性肺疾病的分类－病因未明确淋巴增殖性疾病相关的ILD淋巴细胞间质性肺炎（LIP）淋巴瘤样肉芽肿遗传性疾病ILD家族性肺纤维化姐姐性硬化病神经纤维瘤Hermansky-pudiak综合征Nieman-Pick病 间质性肺疾病的分类－病因明确结节病肺淋巴脉管平滑肌瘤病（IAM）胶原血管病相关的ILDRA、PSS、SLE、PM/DM、Siogren综合征、MCTD、AS（强直性性脊柱炎）肺血管炎相关性ILDWegener肉芽肿Churg-Strauss综合征微小多血管炎坏死性结节样肉芽肿病（NSG） 间质性肺疾病的分类－病因未明确原发性肺疾病的ILD特发性间质性肺炎特发性肺纤维化/普通型间质性肺炎（IPF/UIP）急性间质性肺炎（AIP）非特异性间质性肺炎（INSIP）脱屑型间质性肺炎/呼吸性细支气管炎间质性肺病（DIP/RBILD）闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP） 弥散性肺间质病-发病机制弥散性肺间质疾病确切的发病机制尚未完全阐明不同病种的肺间质纤维化改变都从肺泡炎开始，在发展和修复过程中导致肺纤维化的倾向有共同之处 弥散性肺间质病-发病机制正常肺泡表面覆盖,散布各种免疫效应细胞:肺泡巨噬细胞、间质内的单核细胞、淋巴细胞炎症细胞，如中性粒细胞和嗜酸性细胞非吸烟健康人支气管肺泡灌洗液细胞总数:每毫升（0.2～0.5）×104个其中肺泡巨噬细胞占85％～90％，淋巴细胞占10％～15％，中性粒细胞和嗜酸性粒细胞仅占1％以下 弥散性肺间质病-发病机制间质性肺泡炎可按肺泡内炎性和免疫效应细胞的比例不同分为两种类型:巨噬细胞－淋巴细胞－中性粒细胞型，可称为中性粒细胞型肺泡炎中性粒细胞增多，巨噬细胞稍减少，但仍占多数 弥散性肺间质病-发病机制属本型的病变有特发性肺纤维化、家族性肺纤维化、胶原血管性疾病伴肺间质纤维化、石棉肺和组织细胞增多症X等。肺实质细胞受某种致病因素的直接作用，或通过炎性和免疫细胞系统的间接作用而发生急性肺泡炎。在特发性肺纤维化，活化的巨噬细胞释出中性粒细胞趋化因子，吸引中性粒细胞至下呼吸道 弥散性肺间质病-发病机制同时还释放纤维结合蛋白，吸引成纤维细胞至肺泡壁的发炎部位，促使成纤维细胞增生；在结节病，活化T淋巴细胞分泌白细胞介素－Ⅱ，使淋巴细胞数量增加，释出单核细胞趋化因子，吸引和激活单核细胞，引起肉芽肿形成。 胸部影像学检查-肺泡炎胸片表现早期：磨玻璃样阴影，常易忽略进一步发展，广泛散在斑点、结节状阴影，部分网状或网状结节状阴影严重者出现蜂窝肺近来高分辨和放大CT影像，对于早期的肺纤维化以及蜂窝肺的诊断很有价值 呼吸功能检查-限制性通气功能障碍肺活量和肺总量减少，残气量随病情进展而减低第一秒用力肺活量之比值升高，流量容积曲线呈限制性描图，说明无气道阻塞间质纤维组织增生，弥散距离增加，弥散功能降低，肺顺应性差 呼吸功能检查-中晚期通气/血流比例失调低氧血症，并引起通气代偿性增加所致的低碳酸血症多数学者证实间质性肺病在X线未出现异常之前，即有弥散功能降低和运动负荷时发生低氧血症肺功能检查对评价呼吸功能损害的性质和程度，以及治疗效果有帮助 血液检查血沉增快、血清免疫球蛋白增高，与肺纤维化病变无密切关联对血清免疫负荷体的检查，如血清血管紧张素转化酶的检查对某些疾病诊断可提供参考 支气管肺泡灌洗灌洗部位:右肺中叶或左肺舌叶收集下呼吸道及肺泡表面液层及内含效应细胞总数可达正常的2～3倍细胞类型的比例亦根据病种不同而异:结节病时T淋巴细胞增加特发性肺纤维化则中性粒细胞占多数液性成份变化：研究局部炎症发生机理及纤维化 肺活检经纤支镜肺活检法摘取肺组织标本进行病理检查，可获取诊断不能确诊时，可作局部性开胸在直视下有选择地摘取较大的肺组织，对病理诊断更有帮助有淋巴结或其他脏器受累，亦可进行淋巴结活检，以验证肺活检的诊断或提供病因诊断 【治疗】糖皮质激素治疗效果显著，常可恢复正常，因停药较易复发，故全疗程需在一年以上 药物性肺纤维化引起弥散性间质性肺炎和肺纤维化药物日益增多，最常见的是细胞毒素药物。肺纤维化可因使用麦角新碱、肼肽嗪（hydrralazine）、胺碘酮、甲氨蝶呤、博来霉素等而引起。用药到发病间隔的时间不一，可为急性型或慢性型。患者感气促或X线胸片肺间质性炎变，停服药后大多可恢复，但发展到纤维化则呼吸困难。至今对发生肺纤维化的机理还不清楚 药物性肺纤维化如博来霉素对肺脏上皮细胞和内皮细胞具有直接的细胞毒性，能引起Ⅱ型上皮细胞增生及中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞的肺泡炎肺泡巨噬细胞等炎症细胞可释放肿瘤坏死因子、血小板衍生长因子等细胞因子,均对肺纤维化的形成产生作用，最后导致广泛肺纤维化糖皮质激素治疗可有一定效果 胶原性疾病所导致肺间质性疾病可累及肺的胶原性疾病：类风湿性关节炎、进行性系统性硬皮症、系统性红斑性狼疮、结节性多动脉炎、Wegener坏死性肉芽肿等，产生肺间质纤维化和呼吸功能障碍等病理、病理生理和临床表现 CTD中ILD发生率、严重度和死亡率*指5年内因呼吸衰竭死亡**国外无相应资料***均为DM患者 肺CTD的主要胸部X线表现n 62例MCTD患者ILD的临床特点 特发性肺纤维化（IPF）指原因不明以肺实质炎症（肺泡炎）和进行性肺间质纤维化为特征的肺病IPF这一概念自70年代以后在北美得到广泛接受，我国亦使用这一名称欧洲更常用的是隐原性致纤维化性肺泡炎（CFA），与IPF指的是同样的疾病 特发性肺纤维化亦称隐源性纤维化肺泡炎或特发性间质性肺炎等。本病因未明，弥散性肺间质纤维化局限于肺部Hamman和Rich分别于1935年和1944年首先报道数例，均属急性型，进展急剧，在6周至半年内死亡，故又名Hamman-Rich综合征 特发性肺纤维化本病多在40～50岁发病，男性稍多于女性，是遍及全世界的疾病，近10年来发病率及病死率皆升高，绝大多数为慢性型发病年龄越高，病程越长急性型罕见近年多数学者认为系自身免疫性疾病，可能与遗传因素有关 特发性肺纤维化-临床表现隐袭性，进行性呼吸困难体力衰弱，可有盗汗、食欲减退、体重减轻、消瘦、无力等,轻度干咳、偶有痰血体检：呼吸浅速，两肺底吸气期罗音似Velcro音50％患者有杵状指和紫绀晚期病例右心受累，显示肺心病症状和体征最后多死于呼吸、循环衰竭 特发性肺纤维化-临床表现早期：呼吸困难症状，胸片可能基本正常；中后期：可出现两肺中下肺野弥散性网状或结节阴影，偶见胸膜腔积液、增厚或钙化肺功能：进行性限制性通气功能障碍和弥散量减少实验室检查：血乳酸脱氢酶增高；类风湿因子、抗核抗体和丙种球蛋白可增高 IPF的临床特征隐袭性，进行性呼吸困难双肺底吸气相爆裂音胸片上双肺间质浸润影肺功能呈限制性通气功能障碍,气体交换（弥散）障碍这些特点构成IPF的临床诊断标准 特发性肺纤维化-治疗老年病人，发绀、杵状指、低氧血症，胸片示广泛肺纤维化，蜂窝肺者，只对症治疗，吸氧，不宜用糖皮质激素。皮质激素无效或不能接受者，可应用免疫抑制剂如小剂量硫唑嘌呤继发感染常是病情恶化、死亡的因素，故预防和及时控制呼吸道感染是治疗中不可忽视的环节 IPF的临床特征IPF起初是一个临床概念即使90年代，大多数IPF仍靠临床标准诊断英国97年发表的588例CFA病人研究表明：60%病人无组织学资料,28%病人接受了经支气管肺活检,仅12%患者行开胸肺活检在美国,调查表明开胸肺活检病例只占11%在我国，开胸肺活检的比例更少 IPF的诊断步骤IPF:原因不明间质性肺疾病中最常见肺间质病诊断和鉴别诊断从病史和查体开始结合血清学抗体检查,胸片逐步深入排除职业或环境相关性肺病、药物所致间质性及结缔组织病相关性肺间质病 组织病理学分型1975年，Liebow首次对IPF进行了组织形态学分类，共分为五个类型：寻常型（UIP）脱屑型（DIP）闭塞性细支气管炎伴间质性肺炎型（BIP）淋巴样型（LIP）巨细胞型（GIP） 组织病理学分型此后发现LIP与免疫缺陷有关GIP是硬金属尘肺的表现BIP即现所称的闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP），也被称为隐原性机化性肺炎（COP）近十余年又提出:急性间质性肺炎（AIP）呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）非特异性间质性肺炎(NSIP)。 间质性肺炎的病理组织学分类 组织病理学分型根据Bjoraker等对104例经开胸肺活检诊断的IPF病人的回顾性统计：UIP62%DIP/RBILD10%AIP2%NSIP14%BOOP4%其余部分为支气管炎、过敏性肺炎、慢性嗜酸性肺炎 UIP病理学特点病变在空间分布和时间（新旧程度）上都存在明显异质性：正常与病变肺组织互相错杂，不同部位病变新旧参差。低倍镜下，不同视野病变可能截然不同：有些病灶处于活动性炎症期，有些处于明显纤维化期，一些则已呈蜂窝样改变，其间还夹杂着正常肺组织 UIP病理学特点梭形的细胞位于淡染的粘液样基质中，长轴通常与肺泡间隔走向平行由于淡染的基质与邻近染色较深的肺实质形成明显对比，这些病灶即使在低倍镜下也很容易被发现成纤维细胞灶和胶原沉积的瘢痕或蜂窝样变同时存在是判断时间异质性的必要条件，也是诊断UIP的关键 UIP的临床表现UIP的临床表现符合人们对IPF的一般理解UIP多发生于中年人群，一般年龄在50~70岁，男女比接近2：1如将更多数未行肺活检的病例计算在内，则平均年龄接近70岁UIP多为隐袭性，就诊时通常已有1~3年病史临床表现上杵状指很常见发热等全身性症状较少见 UIP的临床表现病程呈慢性进行性发展，仅10~15%病人对糖皮质激素治疗有反应，UIP常需用免疫抑制剂治疗，但效果不佳UIP是慢性间质性肺炎中预后最差的一种类型，死亡率达65~75%，平均存活时间3~6年。 DIP病理学特点1965年由Liebow等提出病理学特点；肺泡腔内均匀散布大量的巨噬细胞，肺泡间隔的炎症或纤维化相对较轻肺泡结构通常无明显破坏，蜂窝样改变或成纤维细胞灶极少见肺泡腔内的巨噬细胞过去被误认为是从肺泡壁脱落的上皮细胞，故称之为脱屑性 DIP病理学特点病变呈弥漫分布镜下各视野所见大致相同，但常以细支气管周围更显著若肺泡腔内巨噬细胞聚集现象仅限于细支气管旁区域，而较远的肺泡未被累及时，则称为呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD） DIP与RBILD临床特点DIP与RBILD的病人基本上都是吸烟者从临床表现到病理学都很相似Katzenstein认为这两者实际上是同一疾病的不同表现而已，由于DIP是一个错误命名，改称RBILD更为合适DIP/RBILD病人多在30~50岁，男女比约2：1发病较隐袭，确诊时通常已有6~12个月的病史60%以上的病人对糖皮质激素治疗有反应，部分病人能自行缓解DIP的5年死亡率只有5% AIP的临床特点AIP临床表现如同ARDS起病急骤，病程凶险，死亡率50~88%，多发生于1~2月内如病程能持续足够时间（一个月以上），则可演变成为蜂窝肺对AIP尚无有效的干预手段 NSIP临床特点KatzensteinFiorelli于1994年提出的一个IPF的病理学类型,有一部分病人病理学上并不能按UIP、DIP或AIP这三种类型划分,将其另分为一组，称为非特异性间质性肺炎，含不能分类意思越来越多研究表明NSIP并非垃圾桶式的杂乱组合,这些病例许多临床共性足以与其他类型IPF相区别作为一个独立临床-病理学实体看待，病理学上最需要与UIP相鉴别，早期研究，NSIP就可能包括在UIP之内 NSIP病理特点：在增厚的肺泡壁内含有不同程度的炎症和纤维化，病灶可呈斑片状分布在时间上基本一致：不同部位的病变似乎都是由发生于一个狭窄的时间段内的损伤引起，并且共处于炎症-纤维化进程中的同一阶段；同一标本上见不到UIP的新老病灶共存的现象 NSIP的特点：不同病例间，纤维化程度可有很大差异,根据炎症与纤维化比例将病人分三组:第一组：只有细胞性炎症而几乎没有纤维化者，约占NSIP一半；肺泡间隔内有明显的慢性炎症细胞浸润，细胞密集程度超过其他各型IPF。浸润细胞以淋巴细胞和浆细胞为主，肺泡结构变形不明显 NSIP的病理特点：第二组：炎症与纤维化并存，约占40%该组可见胶原束和淋巴细胞及浆细胞互混杂，偶有成纤维细胞灶，但为数甚少各视野病变较均匀，见不到象蜂窝样变明显的结构重建第三组：以致密的间质胶原沉积为主缺乏炎症及活动性纤维化表现者，占10%左右病变给人的印象为陈旧的瘢痕组织而无疾病活动的表现 NSIP的临床特点发病以中老年为主，平均52岁，多数病人>40岁，也有20岁以下发病起病方式呈亚急性，从出现症状到诊断很少超过1年，最近报道的一组31例NSIP病人就诊时平均病程只有60天NSIP的临床表现：咳嗽、呼吸困难和双下肺爆裂音，22~33%的病人有发热，杵状指少见，仅13%，与UIP正好相反 NSIP的特点：Nagai等报道64例UIP无一发热，66%有杵状指部分NSIP病人伴有可能与病因相关的因素如结缔组织病、有机灰尘吸入及过去急性肺损伤史合并结缔组织病的病例，肺部表现可先于其他系统的症状NSIP对糖皮质激素的反应良好绝大部分病人症状能改善甚至完全缓解目前报道NSIP的死亡<6.5~11%死亡的都是伴有纤维化的病例 IPF的病理学类型的意义对IPF的病理学类型的划分在很大程度上解释了长期以来观察到的IPF在临床表现和治疗反应及预后等方面的异质性 高分辨CTHRCT能发现胸片上尚未表现出来的早期病变判断肺组织是否正常方面也优于胸片HRCT的敏感性和特异性均明显高于普通胸片HRCT图像更易解读，具更高的可信度某些间质性肺病，HRCT表现比较特异，因而能据此做出诊断：结节病、外源性过敏性肺泡炎、朗罕细胞性组织细胞增多症、淋巴管肌瘤病以及淋巴管炎样癌 IPF在HRCT的基本改变磨玻璃样改变、不规则线状或网格状影、牵引性支气管或细支气管扩张、斑片状实变影、小结节影以及蜂窝样改变磨玻璃样变:均匀薄雾状的透光减低区，在此区域内的血管和支气管纹理并不被掩盖磨玻璃样改变体现肺泡间隔的增厚或气腔的部分充盈，其原因可是炎症细胞的浸润，亦可能由间质纤维化所致 IPF在HRCT的基本改变当磨玻璃样改变区域内同时存在不规则线状影及牵引性支气管扩张时，肺泡壁的增厚含有纤维化的成分当磨玻璃样改变不伴牵引性支气管扩张时，所对应的病理改变通常就是细胞性炎症 IPF在HRCT的基本改变牵引性支气管扩张为外周性支气管分支的不规则扩张，较少累及中心性支气管后者的软骨完整，受纤维疤痕组织牵拉外周支气管分支的管壁内岛状分布的软骨则难以抵抗外力的牵拉不规则线状影或网格状影反映小叶间隔的增厚、水肿或纤维化至于它是否提示病变的不可逆性尚有争议 IPF在HRCT的基本改变片状实变影：原有气腔被细胞性或非细胞性物质占据所致，肺泡腔内泡沫细胞的积聚，或肺泡腔、肺泡管被肉芽组织充盈，以及显微镜下蜂窝样变的肺组织被粘液栓填均可产生片状实变影小结节状影：由局部肺泡间隔明显增厚或肺泡腔被填塞的结果 IPF在HRCT的基本改变蜂窝样改变:晚期纤维化表现，是肺泡结构严重破坏的结果，胸膜下区最明显病变不断进展，肺泡上皮与基底膜破坏，肺泡腔被炎症组织占据，肺泡间隔增厚纤维化并融合肺泡腔内纤维化组织又被增殖的Ⅱ型肺泡上皮重新覆盖，形成新的气腔结构这一肺泡反复塌陷-再组合过程的最终结果就是肉眼观察到的蜂窝样结构 UIP在HRCT的特征双肺网格状影及胸膜下蜂窝样改变，在肺外周部和下叶肺组织更显著牵引性支气管扩张常见，也可见到磨玻璃样改变，但不是主要病变随诊HRCT可发现磨玻璃样变在糖皮质激素治疗下并不消失，并在原先磨玻璃样区域内出现新的蜂窝样改变无胸膜下蜂窝样变，很不利于UIP诊断 UIP在HRCT的特征以双侧磨玻璃样影为主要特征病变在分布上与UIP相似，60%的病人以胸膜下分布为主半数病人有不规则线状影30%病人可见类似蜂窝样变的小囊状影分布于磨玻璃样变区内，占总体病变的10%不引起支气管合肺血管纹理走行的改变 NSIP在HRCT的特征双肺磨玻璃样影，呈片状分布，多见于胸膜下区域，常伴小片实变影可见不规则线状影及牵引性支气管扩张蜂窝样变报道很不一致，发生率0~25.8%不等即使蜂窝样变，其所占总体病变的比例也很小伴蜂窝样变的患者在组织学上以第三组（纤维化型）病人为主 IPF在HRCT的特征结合适当的临床表现，凭HRCT诊断UIP的准确率可达85~90%其他各型IPF一般不难与UIP相鉴别DIP、NSI和BOOP这些类型之间有时互相难以区分，需要组织学证据方能诊断 IPF的HRCT特征（判断预后）能比较准确地反映病变的炎症-纤维化的程度，故能用来判断治疗反应和预后磨玻璃样变或片状实变为主而无牵引性支气管扩张时，相当组织学的活动性或细胞性病变，糖皮质激素疗效良好以不规则线状网状影和蜂窝样变为主时，病变以纤维化为主，通常糖皮质激素治疗无效，预后较差 IPF：支气管肺泡灌洗的价值BALF中淋巴细胞、嗜中性细胞及嗜酸细胞计数并不能反映疾病活动度不同类型IPF病人BALF中T细胞亚群也有差异NSIP患者通常CD4:CD8比例倒置，平均为0.63炎症为主患者倒置更为明显，可达0.3；UIP患者CD4:CD8平均为1.65 IPF：肺组织活检经支气管肺活检（TBLB）外科开胸肺活检（OLB）经胸腔镜肺活检尤其电视引导下的胸腔镜肺活检开展，使外科肺活检便于进行与开胸肺活检相比，VATS肺活检窥视范围广，损伤小易于接受并能缩短术后住院时间