多囊卵巢综合症（pcos）课件

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多囊卵巢综合症的诊治体会——从发病机制到治疗思路河南省人民医院内分泌科张菱 多囊卵巢综合症（PCOS）多囊卵巢综合症(Polycysticovarsyndrome)是育龄妇女较常见的内分泌症侯群。其病因涉及中枢神经系统、垂体、卵巢、肾上腺、胰岛及遗传等方面。临床特征主要为月经紊乱、不育、多毛、肥胖、胰岛素抵抗及B超显示卵巢多囊改变等。 PCOS的临床表现主要临床表现：月经失调、多毛、肥胖及不育。长期不排卵：表现为月经失调及不育。月经稀发多数，闭经次之，功能性出血偶见，排卵或流产史偶见。雄激素征象：多毛、痤疮、极少数有男性化征象。代谢失调：肥胖、脂代谢紊乱、IGT、DM。卵巢增大 PCOS诊断PCOS诊断结合临床表现、内分泌异常及卵巢形态而定。 PCOS诊断—临床表现典型临床特征：月经失调、多毛、痤疮、肥胖及不育。初潮后多年月经仍不规律、月经稀少和/或闭经，同时伴肥胖与多毛、不孕等，应疑及PCOS。非典型病例：①单纯闭经不伴肥胖、多毛及卵巢肿大，排除其他疾病，孕酮试验阳性者，仍应考虑PCOS；②排卵型功能失调性出血；③月经异常伴多毛；④月经异常伴男性化症状，无明显肥胖；⑤功能失调性子宫出血伴不孕。 PCOS诊断—内分泌及代谢异常雄激素升高：血中T、雄稀二酮、DHEA、DHEA-S均可增高。LH/FSHLH与FSH比值及浓度失常，呈非周期分泌，LH高，FSH相当于早卵泡期水平，LH/FSH≧2（正常≦1）。E1与E2失常：恒定的雌激素水平，E2波动小，无正常月经周期性变化；E1升高，E1/E2>1糖脂代谢异常、高胰岛素血症、胰岛素抵抗。 PCOS诊断—卵巢形态异常PCO特征为卵巢表面平滑，白膜增厚，白膜下见许多不同发育程度的卵泡及闭锁卵泡。不同程度泡膜细胞黄体化，间质细胞增生。B超：卵巢大，一侧或双侧每平面至少有≥8个以上直径≤8mm卵泡。腹腔镜或手术：形态饱满，表面苍白平滑，包膜厚。表面可见多个突出囊状卵泡。 PCOS的诊断标准 多囊卵巢综合症病因PCOS的病因至今尚未定论，认为与H-P-O轴功能失调、肾上腺功能紊乱、遗传、代谢等因素有关。少数患者有性染色体或常染色体异常，有些有家族史。近年发现某些基因（CYP11A、胰岛素基因的VNTR）与PC0S有关。 多囊卵巢综合症发病机制PCOS的发病机制复杂。已被公认的事实是：LH伴正常或低水平的FSH；雄激素过多；恒定的雌激素水平（E1比E2高）；高胰岛素血症-胰岛素抵抗； 下丘脑-垂体LH↑FSH↓慢性无排卵卵泡成熟↓卵泡间质及卵泡细胞增生脂肪组织芳香化酶活性↑雄激素过量肾上腺雄激素↑肥胖与胰岛素抵抗雌酮(E1)血FSH↓血LH↑▲循环E2↓卵巢雄激素↑PCOS的发病机制 下丘脑-垂体LH↑FSH↓慢性无排卵卵泡成熟↓卵泡间质及卵泡细胞增生脂肪组织芳香化酶活性↑雄激素过量雌酮(E1)血FSH↓血LH↑▲循环E2↓卵巢雄激素↑PCOS的发病机制 LH↑FSH↓慢性无排卵卵泡成熟↓卵泡间质及卵泡细胞增生脂肪组织芳香化酶活性↑雄激素过量肥胖与胰岛素抵抗雌酮(E1)血FSH↓血LH↑▲循环E2↓卵巢雄激素↑PCOS的发病机制 LH↑FSH↓慢性无排卵卵泡成熟↓卵泡间质及卵泡细胞增生脂肪组织芳香化酶活性↑雄激素过量肾上腺雄激素↑雌酮(E1)血FSH↓血LH↑▲循环E2↓卵巢雄激素↑PCOS的发病机制 PCOS的治疗根据患者突出临床表现、年龄、有否生育要求等而分别给予药物、手术或其他治疗。近期治疗：调整月经，治疗不孕、多毛与痤疮，保持或减轻体重。远期治疗：预防DM、子宫内膜增生、肥胖及心血管疾病。治疗PCOS不仅是为了解决近期问题，长远的意义是提高患者的生命质量。 谈PCOS药物治疗的思路（一）针对发病机制的不同环节用药 下丘脑-垂体LH↑FSH↓慢性无排卵卵泡成熟↓卵泡间质及卵泡细胞增生脂肪组织芳香化酶活性↑雄激素过量肾上腺雄激素↑肥胖与胰岛素抵抗雌酮(E1)血FSH↓血LH↑▲循环E2↓卵巢雄激素↑PCOS的发病机制 反馈性抑制垂体分泌LH抗卵巢雄激素生成妈富隆达英-35 妈富隆（去氧孕烯0.15mg、炔雌醇30ug）方法：妈富隆于月经第5天起1#qd×21d。可连用3-6周期。优点：对月经失调及抗雄激素作用显著。缺点：不能改善甚至削弱胰岛素敏感性。增加体重。 醋酸环丙孕酮（CPA）强而有力的孕激素及抗雄激素作用，与E2周期性应用使子宫内膜剥脱并抑制高雄激素血症阻止5a还原酶活性降低DHT水平阻止DHT与受体结合减少DHT活性抑制雄激素受体方法：达英-35（CPA2mg、炔雌醇35mg）于月经第5天起1#qd×21d。可连用3-6周期。优点：对月经失调、多毛及抗雄激素作用显著。缺点：不能改善甚至削弱胰岛素敏感性。增加体重。 改善胰岛素抵抗格列酮类二甲双胍 降低肾上腺性雄激素氟他胺地塞米松 谈PCOS药物治疗的思路（二）强调个体化治疗临床观察及相关资料：PCOS者50%-70%伴超重或肥胖肥胖者发病机制以RI为主非肥胖者以内分泌异常为主 谈PCOS药物治疗的思路（三）根据患者的临床特征治疗控制饮食—二甲双胍—罗格列酮、匹格列酮药物诱导排卵—氯米芬—氯米芬+糖皮质激素—氯米芬+绒毛膜促性腺激素（HCG）—人绝经期促性腺激素 谈PCOS药物治疗的思路（三）药物诱导排卵—促性腺激素释放激素（GnRH）—FSH—溴隐亭：适用于伴有PRL高者。多毛症治疗：口服避孕药、孕激素、地塞米松、螺内酯、GnRH–A。人工月经周期 PCOS发病机制—高LH伴低水平的FSH由于缺乏月经中期的LH峰值，排卵障碍。由于FSH分泌减少，影响卵泡发育成熟。 对多囊卵巢综合症认识的转变1845年，Chereau描述一种硬化囊性变卵巢；1940年，Frindley称之为囊性退化卵巢，而对其治疗是切除病变多卵巢。不久采用双侧卵巢楔形切除术；1935年，Stein-Leventhal首次归纳其症候群为闭经、多毛、肥胖、不育和双卵巢增大。并称为Stein-Leventhal综合症；1962年，Goldzieher和Green总结187篇1079例，认识到许多非典型病例。从而取消用人名命名，称之为多囊卵巢疾病，或多囊卵巢综合症。1991年，Lobo认为较为恰当是称之为高雄激素长期无排卵症。其诊断为含义更灵活更广泛。 PCOS发病机制—高LH伴低水平的FSHGnH释放异常下丘脑中多巴胺能、阿片肽能神经对GnRH神经元的抑制作用失控，使LH对GnRH的反应增加，导致LH升高。认为下丘脑-垂体功能失调是本症的启始发病因素。非周期性的腺外转化而来的E1导致对LH分泌的正反馈和对FSH分泌的负反馈抑制。LH卵泡细胞增生雄激素↑腺外芳香化酶E1LH↑FSH↓卵巢分泌“抑制素”抑制FSH分泌，FSH↓高胰岛素血症及高IGF引起LH↑INS↑垂体INSRLH↑INS↑SHBG↓F雄激素↑E1↑LH↑ PCOS发病机制—雄激素过多正常月经的女性雄激素来源：卵巢—睾酮（T），0.1mg/d—雄稀二酮（△4A）,1-2mg/d—脱氢表雄酮（DHEA），<1mg/d卵巢中雄激素的合成主要受LH调控，LH与泡膜细胞上的受体结合，激活酶活性，合成雄激素。T和△4A主要来源于卵巢，分泌随月经周期规律性波动，中期达高峰，约为肾上腺分泌T的2倍。DHEA不受卵巢周期影响。 PCOS发病机制—雄激素过多肾上腺—脱氢表雄酮，1mg/d—硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S），6-24mg/d—雄稀二酮，1mg/d—睾酮，生理情况下仅分泌少许肾上腺中的雄激素合成主要受ACTH调节。DHEA-S和DHEA几乎全部来源于肾上腺，其分泌的波动规律随肾上腺皮质素的昼夜差别，晨起分泌量约为总量80%。 PCOS发病机制—雄激素过多腺外合成（腺外转移）主要为雄激素之间转移或雄激素与雌激素之间转移。转移部位有肝、肺、肌肉、脂肪、毛囊和皮脂腺。脂肪和肌肉为主要部位。E1、DHEA△4A△4A、DHEATT、△4A5-ɑ还原酶DHT（双氢睾酮）DHT不受卵巢周期影响。 PCOS发病机制—雄激素过多PCOS时，几乎所有雄激素显著升高。同时，性激素结合球蛋白（SHBG）减少，致游离雄激素增加。高胰岛素血症INS↑垂体INSRLH↑卵泡膜细胞受体雄激素↑INS↑SHBG↓F雄激素↑INS↑+IGF卵泡膜细胞IGF受体雄激素↑ PCOS发病机制—雄激素过多高LH血症（前已述）肾上腺分泌雄激素增多：肾上腺皮质P450C17酶的复合物调节失常，使甾体激素在生物合成途中从17羟孕酮至雌酮缺乏酶的阻断。过多雄激素促使卵泡闭锁，卵巢粒层细胞早期黄体化，生长停止，不排卵，形成PCOS。 PCOS发病机制—雌酮过多（E1比E2高）正常月经的女性活性雌激素（E1、E2）来源：E1E2E3卵巢肾上腺腺外转移卵巢 PCOS发病机制—雌酮过多（E1比E2高）PCOS的E2来源于多个不同成熟期的卵泡，一般维持在早-中卵泡水平。E1则明显升高，形成E1与E2比率高—E2的正常转化；—△4A的腺外转化，肥胖者更多；—腺外转化E1不受垂体促激素的调控，无周期性变化，处于持续高水平。 PCOS发病机制—雌酮过多（E1比E2高）高雌激素产生使垂体对GnRH敏感性增加，LH水平升高；高雌激素与多个不同生长阶段的卵泡所产生的抑制素对FSH有选择性抑制作用，形成LH>FSH。 PCOS发病机制—高胰岛素血症PCOS患者的发病与胰岛素受体丝氨酸化缺陷有关，此缺陷可抑制胰岛素受体活性，促进P450C17A的11，20-链裂解酶活性。 PCOS鉴别诊断—卵巢形态学1、多卵泡卵巢：多属下丘脑功能不足性闭经。主特征为卵泡多，间质不增生。患者体重偏低。用GnRH脉冲治疗或增加体重可诱发排卵，卵巢形态恢复正常。2、泡膜细胞增生症：为一种男性化综合症。卵巢间质中于远离卵泡处弥漫散在黄体化的增生的泡膜或间质细胞。与PCOS区别在于PCOS黄体化泡膜细胞一般局限于卵泡周围。比PC0S更肥胖、更另性化，T水平高于PCOS，DHEA-S正常3、卵巢雄激素肿瘤 PCOS鉴别诊断—类PCOS（一）肾上腺疾病—肾上腺皮质功能亢进—柯兴综合症—肾上腺腺瘤或癌—肾上腺酶缺乏症—21-羟化酶缺陷—3B-羟类固醇脱氢酶—异构体缺乏症—11-羟化酶轻度减少症（二）高PRL血症、甲亢或甲低 PCOS的治疗根据患者突出临床表现、年龄、有否生育要求等而分别给予药物、手术或其他治疗。改善肥胖及胰岛素抵抗；—控制饮食—二甲双胍—罗格列酮、匹格列酮药物诱导排卵—氯米芬—氯米芬+糖皮质激素—氯米芬+绒毛膜促性腺激素（HCG）—人绝经期促性腺激素 PCOS的治疗药物诱导排卵—促性腺激素释放激素（GnRH）—FSH—溴隐亭：适用于伴有PRL高者。双侧卵巢楔形切除：适用于血T高双侧卵巢大，DHEA及PRL正常者。腹腔镜下手术：卵泡激光、穿刺及电凝多毛症治疗：口服避孕药、孕激素、地塞米松、螺内酯、GnRH–A。人工月经周期