华法林的临床应用

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华法林的临床应用1 主要内容一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用2 一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林的剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用主要内容3 口服静脉XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原AdaptedfromWeitz&Bates.JThrombHaemost2005华法林直接凝血酶抑制剂普通肝素/低分子肝素抗凝血酶抗凝治疗药物4 “住手！我能再试试华法林吗？”华法林—曾经的“毒药”5 凝血因子ⅡⅦⅨⅩ药理作用机制活性结合于磷脂表面1.KO-reductase-warfarin敏感2.K-reductase-warfarin相对抵抗蛋白S蛋白C6 药物代谢动力学经胃肠道迅速吸收，生物利用度高口服90分钟后达血药浓度峰值半衰期36-42小时与血浆蛋白结合（主要是白蛋白）量效关系受遗传和环境因素影响7 主要内容一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用8 肝脏保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苯啶－磺胺二甲氧基嘧啶胺碘酮SR西咪替丁奥美拉唑胺碘酮巴比土酸盐利福平卡马西平饮酒基因P450CYP2C9凝血因子Ⅸ前肽（1.5％）因子Ⅸ叶绿醌中草药9 与华法林相互作用的食物和药物证据类型增强抑制无作用I类酒精（如合并肝脏疾病），胺碘酮，促进合成代谢的类固醇，西米替丁，安妥明，磺胺甲基异恶唑，红霉素，氟康唑，异烟肼（600mg/d）,甲硝唑,咪康唑,奥美拉唑,保泰松,炎痛喜康,普罗帕酮,普萘洛尔,苯磺唑酮巴比妥酸盐，立痛定，利眠宁，消胆胺，灰黄霉素，乙氧萘(胺)青霉素，利福平，硫糖铝，富含维生素K的食物，大量食用鳄梨酒精，制酸剂，阿替洛尔，丁尿胺，依诺沙星，氟西汀，痛力克，美托洛尔II类扑热息痛，水合氯醛,环丙沙星，右丙氧芬，双硫醒，依曲康唑，奎尼丁，苯妥英，它莫西芬，四环素，流感疫苗双氯青霉素布洛芬，酮康唑III类阿司匹林，丙吡胺，5-氟尿嘧啶，酮基布洛芬，洛伐他汀，莫雷西嗪，萘啶酸，氟哌酸，氧氟沙星，丙氧酚，奇诺力，甲苯酰吡酸钠，局部用的水杨酸盐类硫唑嘌呤，环孢霉素A，芳香维甲酸，曲唑酮Ⅳ类头孢菌素，先锋霉素Ⅴ，吉非罗齐，肝素，消炎痛，磺胺异恶唑地尔硫卓，烟草，万古霉素10 华法林的个体差异基因多态性已经商品化的CYP2C9和VKORC1药物和食物不是禁忌证需调整剂量和加强监测11 主要内容一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用12 初始剂量首次给药后2-7天出现抗凝作用中国人初始剂量为1-3mg不建议负荷剂量不需迅速抗凝时，小剂量开始逐渐调整通常2-4周达到目标范围下列情况初始剂量应该适当降低门诊使用，监测不方便老年和具有出血危险患者13 治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使INR波动如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低不急于改变剂量，而应寻找原因剂量调整幅度较小时，可计算每周剂量，比调整每日剂量更精确。如INR超过目标范围，可升高或降低原剂量的5%-20%，调整剂量后加强监测。剂量调整14 长期服用华法林（3mg/天），剂量和INR稳定（每月一次），目标INR为2.0-3.0。最近3次连续测定的INR为2.11.82.5是否需要调整剂量？华法林的剂量调整15 初始剂量1.5mg/天，用药1周后测INR为1.5，计划增加剂量为原剂量的20%，如何给药？华法林的剂量调整16 患者初始华法林剂量为1.5mg/天，用药1周后测定INR为1.5，计划增加剂量为原剂量的20%，如何给药？计算周剂量原剂量（10.5mg/周）新剂量（15mg/周）单日1.5mg双日3mg华法林的剂量调整17 主要内容一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用18 抗凝强度的监测INR=[病人PT值（积）/正常PT均值（积）]ISI经ISI校正后，不同实验室的结果可比ISI代表当地实验室凝血活酶的国际敏感指数，ISI反应某一凝血活酶对维生素K依赖蛋白凝血因子降低的反应性。反应越高，ISI越低。19 INR最佳范围INR临床事件抗凝出血↑药物↓药物2.0to3.0治疗窗20 临床情况INR检测频率在INR达到治疗范围2天内1次/天之后2周内1次/2天INR值持续稳定1次/2周或1次/4周如需调节剂量仍需重新密切监测INR长期接受华法林治疗的患者由于饮食变化，合并用药，治疗依从性差或酗酒根据实际情况决定检测频率ACCP华法林治疗和管理指南华法林的监测频率21 华法林严重出血的发生率平均每年1.2%严重出血发生率（%每年）22 华法林治疗的房颤病人发生严重出血的危险因素：HEMORR2HAGESAmHeartJ2006;151:713-719肝、肾疾病1酒精滥用1恶性肿瘤1老年1血小板计数减少1再次出血危险2高血压1贫血1遗传因素--额外的跌倒危险1卒中123 HAS-BLED出血风险积分字母临床特点计分H高血压1A肝肾功能异常（各1分）1或2S卒中1B出血1LINR值波动1E老年（如年龄＞65岁）1D药物或嗜酒（各1分）1或2最高值9分24 华法林禁忌证下列情况暂不宜用华法林：围手术期（含眼科与口腔科手术）或外伤明显肝肾功能损害中重度高血压（血压≥160/100mmHg）凝血功能障碍伴有出血倾向活动性消化性溃疡妊娠其他出血性疾病25 如何处理出血？较轻出血:如牙龈出血、皮肤淤点：根据化验结果减少剂量1/4-1/8明显出血：如鼻衄、血尿可停用华法林1一2天严重出血：如咯血、呕血、颅内出血、眼底出血，必须停药并立即静注维生素K1，出血停止后观察，选择时机重新抗凝危重病例使用新鲜冰冻血浆或凝血因子浓缩剂，补充凝血因子26 INR异常升高的处理建议INR5920减量或停用一次停用1-2次VK11-2.5mg#VK12-5mg停用VK13-5mg严重出血/严重过量静脉VK1（10mg）新鲜血浆或浓缩凝血酶原VK1/12小时*出血危险因素：近期出血病史，酗酒，肝肾功能不全，应用阿司匹林或其他非甾体抗炎药#急诊手术或拔牙，快速逆转27 抗凝治疗的管理抗凝门诊[1]患者便携式自我监测仪[2,3]计算机辅助[4,5]提高抗凝治疗质量减少出血[1]ArchInternMed1998;158:1641-7[2]ThrombHaemost2000;839:661-5[3]Lancet2000;356:97-102[4]Lancet1998;352:1505-9[5]ThrombHaemost2000;83:849-5228 抗凝门诊vs家庭医生p=0.034p=0.005WilsonJA.CMAJ2003:29329 主要内容一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用30 长期口服抗凝治疗的心血管疾病心房颤动人工心脏瓣膜置换心室附壁血栓深静脉血栓肺栓塞其他31 静脉血栓和心腔内血栓的机制相似动脉血栓静脉血栓血流速快血流速慢32 如何预防房颤相关的卒中？有效治疗心律失常药物治疗控制心室率或节律控制电复律射频消融或外科迷宫手术抗栓治疗预防心腔内血栓形成抗凝药物：华法林，肝素抗血小板药物：阿司匹林，氯吡格雷治疗卒中的危险因素高血压和糖尿病戒烟33 华法林预防房颤卒中的研究荟萃分析与安慰剂比较，卒中危险下降64%与阿司匹林比较，卒中危险下降38%与双重抗血小板治疗的对比卒中危险下降72%严重出血风险相似高龄老年人与阿司匹林比较，卒中危险下降54%与阿司匹林比较，不增加严重出血风险34 根据CHADS2评分选择抗栓治疗充血性心力衰竭/左心室功能障碍（CHF/LVdysfunction）+1高血压（Hypertension）+1年龄≥75years（Age）+2糖尿病（Diabetesmellitus）+1既往卒中/TIA/外周动脉栓塞（PriorStroke/TIA/TE）+2Cammetal.2010CHADS2评分预防策略≥2口服抗凝药物1阿司匹林或口服抗凝药物(更好)0无需治疗35 2%华法林60%无抗凝阿司匹林38%中国心房颤动抗栓治疗现状胡大一等。中华内科杂志，2004；孙艺红等。中华内科杂志，2004；43：258-2609.64%华法林90.36%非抗凝人群流调住院患者36 静脉血栓栓塞防治高危住院患者的预防性抗凝骨科等高危外科手术内科危重患者DVT/PE长期治疗37 VTE预防急性期首选肝素（UFH/LMWH/Ⅹa抑制剂）；需要重叠高危患者（THR或TKA、脊髓损伤）术后需延长预防时间者，可用华法林（INR目标值2.5；INR2.0-3.0）。VTE长期治疗首选调整剂量使INR维持在2.5（2.0~3.0）接受无限期抗凝治疗患者应定期评价继续治疗带来的风险－获益采用加压超声反复探查有无残留血栓形成，或反复监测血浆D-二聚体水平静脉血栓栓塞防治38 VTE长期抗凝治疗策略可逆性VTE首发首次特发性VTE癌症患者VTE3个月6个月12个月长期*可能需要长期治疗3个月6～12个月长期*3～6个月VTE复发具有血栓倾向长期*12个月长期*39 D-二聚体预测VTE复发Eichinger,JAMA2003,290:1071-4.40 人工心脏瓣膜多数机械瓣膜INR2.5－3.5生物瓣INR2.0－3.0主动脉瓣二叶式机械瓣INR2.0－3.0瓣膜类型ESC第一代INR3.0－4.5第二代二尖瓣INR3.0－3.5主动脉瓣INR2.5－3.0ACCP41 主要内容一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用42 ACCP指南：应用任何抗凝药物前，均应经CT或MRI扫描证实确定没有颅内出血并评价缺血范围梗死面积大，临床症状恶化，不明原因头痛，常规复查头部CT没有颅内出血并且梗塞范围较小的房颤患者，只要血压正常，可用华法林，INR维持在2-3。2周后可考虑给药。卒中急性期何时开始华法林？43 围手术期抗凝肝素15000Ubid低分子肝素100U/kg术前24小时停用静脉滴注（1300U/h）至术前5小时停用术前术后*术后12小时同时给予肝素与华法林持续4－5天直至INR达标*术后出血高危，肝素和低分子肝素推迟24小时或更长的时间。对牙科操作，可以用氨甲环酸、氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝药物。术前4－5天停用华法林使INR<1.3－1.5维持剂量华法林低剂量肝素（5000U）/低分子肝素皮下肝素5000U低分子肝素皮下注射每日两次高危中危低危44 妊娠期间的抗凝如所需剂量不大，可用肝素/低分子肝素早期*中期晚期38周华法林华法林肝素/低分子肝素分娩前12小时停用，后与华法林重叠使用4-5天*胚胎病中枢神经系统病变和出血肝素/低分子肝素45 急性冠状动脉综合征或植入支架的患者，同时需要口服抗凝药物阿司匹林+氯吡格雷阿司匹林+华法林氯吡格雷+华法林华法林冠心病伴房颤的抗凝46 严重出血脑卒中支架内血栓心肌梗死47 冠心病伴房颤出血评估PCI类型支架种类华法林+双联抗血小板华法林+单一抗血小板华法林高危急诊裸金属支架1个月2-12个月长期择期裸金属支架2-4周不需长期低中危择期裸金属支架1个月不需长期择期药物支架3-6个月12个月长期急诊任何6个月12个月长期出血危险评估采用HAS-BLED,≧3分为高出血风险，双联抗血小板为阿司匹林75-100mg/d+氯吡格雷75mg/d48 新型抗凝药物TFPI(tifacogin)FondaparinuxIdraparinux利伐沙班LY517717YM150DU-176bXimelagatran达吡加群口服静脉DX-9065aXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogenATAPC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)TTP88949 华法林ApixabanDabigatranRivaroxaban新型抗凝药物费用瓣膜病特异性拮抗剂肾功能不全合并用药和药物转换50 总结华法林通过抑制凝血因子的活化发挥抗凝作用小剂量起始，逐渐增加剂量规律监测INR保证抗凝治疗有效且安全抗凝治疗同时应避免出血并发症华法林是静脉系统或心腔内血栓栓塞性疾病长期治疗的首选新型口服抗凝药物可以部分替代华法林51 华法林的作用机制华法林的适应证和抗凝强度华法林的剂量调整和监测出血或INR过高时的处理特殊情况下的治疗要点52 谢谢53 低危因素中危因素高危因素年龄65-75岁女性甲亢冠心病卒中、TIA动脉栓塞风湿性瓣膜病人工瓣膜置换年龄≥75岁高血压糖尿病心力衰竭LVEF≤35%或FS<25%ACC/AHA心房颤动指南200654 GregoryY.H.LipandManasKarphaChest2006;130;1823-1827接受PCI治疗的房颤患者的抗栓治疗55