华法林的临床应用（页）

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华法林的临床应用来源：作者：发布时间：2008-02-17华法林的临床应用2007-10-2321:14—、作用机制华法林的化学结构为3-苯基丙酮）-4-轻基香豆素。华法林（coumadin）通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型（环氧化物型）维生素K（VK）无法还原为有活性的还原型（氢酿型）VK,阻止VK的循环应用，干扰VK依靠性凝血因子II、VH、IX、X的竣化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原，无活性），而达到抗凝的目的。华法林在抗凝的同时，还同时抑制抗凝物质蛋白C和蛋白S的合成。〈Pclass=MsoNormalstyle二〃TEXT-INDENT:24pt;mso-layout-grid-align:none"〉华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，冇利于机体纤溶系统清除已经形成的血栓。华法林没有溶栓（化栓）的作用，使用华法林后血栓减小甚至消失是华法林在抑制新的血栓形成的同时，机体清除血栓的机制（纤溶）作用的结果。二、药效学和药代动力学华法林口服生物利用度好，起效和作用时间可以猜测，在健康个体，口服90min后血浓度达到高峰。消旋体的华法林半衰期36〜42h,在血浆中主要与口蛋口结合。胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁屮未发现有华法林存在。华法林几乎完全通过肝脏代谢清楚，代谢产物具冇微弱的抗凝作用。主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从床排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。华法林的剂量反应（国际标准化比值）关系变异很大，受许多因素影响，因此需要严密监测。三、华法林的监测损伤释放的组织因子（因子III）与因子VII结合成复合物激活因子X,活化的因子X（因子Xa）激活凝血酶原（因子II）变成凝血酶（因子Ila）,同时因子III/VIIa复合物还激活因子IX,对凝血瀑布反应起放大作用。华法林影响与外源性凝血系统有关的凝血因子Ila、Vila、IXa和Xa的活性,因此口服华法林后通过监测其对外源性凝血系统的影响（凝血酶原时间，PT）來调整剂量。PT的测定是在血浆屮加入外源性的凝血活酶，在体外激活外源性凝血系统，计算血浆发生凝固的时间，PT越心，凝血因子受抑制的程度越明显。临床上使用的凝血活酶试剂有不同的来源，每一个批次的凝血活IW的致凝活性都不同，这样即便同一份血浆，使用不同的试剂测得的PT不同，无法比较和进行标准化,不便于临床诊断和用药监测。临床使用标准化了的PT,即国际标准化比值（INR）来调整华法林的用药剂量。INR二PTR1S1,英屮1S1为国际敏感指数，代表凝血活酶的促凝活性（敏感性）；PTR为受试者PT与正常血浆PT的比值。虽然同 一份血浆使用不同试剂测得的PT不同，但如釆用1NR结果都是一样的。原则上1SI越接近1越好，假如ISI较大，那么PTR较小的误差也会导致1NR很大的变化，即误差被放大了。华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原（因子II）的明显下降，其半衰期约为72h,因此口服华法林真正起作用至少需要3天，此吋体内原冇的因子II水平才会明显减低。曲于因子VII和蛋白C的半衰期短（6、8h）,应用华法林后，因了VII和蛋白C水平很快下降，此时测定的PT（INR）主要反映血浆因子VII的水平，此时的1NR不能反映体内真实的抗栓水平。增加华法林的初始剂量不能快速达到有效的抗栓水平，因为华法林不能加快原来已经合成因子II的清除，高的初始剂量反而会因为蛋白C和蛋白S的合成减少和迅速清除而导致用药初始阶段呈高凝状态，甚至出现皮肤坏死等血栓并发症。急性抗栓应首先使用肝素或者低分了肝素，两者交叉至少4口后才可停用肝素类（最好维持INR于治疗范围两日以上），以便停肝素后华法令能达到冇效抗栓水平。四、华法林的用药和剂量调整屮国人华法林的初始剂量建议为3mg,3mg是使用华法林后1NR维持2.0〜3・0之间，中国人平均或者比平均稍低的华法林维持剂量；大于75岁的老年人和出血的高危患者，应从2〜2.5mg开始，天天一次口服，口标INR可以维持在1.6、2.5。不推荐更大的起始剂量，因为大的起始剂量意味着超过了许多病人的维持剂量，要从大剂量步减达至达到H标INR的较小剂量，这样不但风险增大,还增加了调整剂量的难度，被迫天天测定1NR。也不推荐使用初始冲击量，否则可能使蛋口C活性下降，造成一过性高凝状态，甚至导致血栓合并症。应了解病人的年龄，身体状况，患病史，治疗和用药史，生活习惯，尤其是否有血液病和出血病史，尤其需要了解是否存在出血的高危因索，如未控制的高血压、既往脑外伤或者脑出血病史、近期活动性溃疡病等。用药前应常规检查血常规,尿和便常规和潜血，必耍时进行英他相关检查，如脑CT检查和胃镜检查等。华法林的应用应该严格把握适应症，寻找可能的禁忌症，多数情况应停用阿司匹林。华法林应用得当虽然也很安全，但在医生没有把握用法之前最好不要使用，尤其在不具备监测条件的地方不要用华法林抗凝。变通的办法是固定小剂量不监测使用华法林，试验证实这种方法效杲不好，也不是绝对安全。用药前常规测定INR,第3天也必须测定INR,假如此时1NR在1・5以下，应该增加0.5mg/d；假如INR在1.5以上，可以暂时不增加剂量，等待7天后INR测定的结果；假如INR与基础水平比较变化不大，可以增加lmg/do我们的观察证实，起始剂量2mg过小，会增加达标需要的时间和增加测定TNR的次数。根据TNR值确定下次服用的华法令剂量，第1周至少查3次INR,1周后改为每周1次，直到第4周。INR达到目标值并稳定后（连续两次在治疗的目标范围），每4周查一次INR。如遇INR过高或过低或由于某种原因改变了华法令的剂量，应根据INR值和剂量调整情况确定下次观察INR的吋间。剂量调整应依据INR值，每次增减的量为0.5~lmg/d。每次调整剂量之前，应仔细寻找INR发生变化的原因，并且应该参考先前一段时间测定的INR数值。假如以往INR—直很稳定，偶然出现INR增高的情况,只要INR不超过3.5~4.0,可以暂时不调整剂量,3~7天再查INRoINR测定也不宜过勤。许多因素，包括旅行、膳食、环境、身体状况、患其他疾病和用药，都会使INR发牛变化，因此为保证用药的安全和有效, 必须对病人的生活和用药捉岀指导意见。假如病人认知冇问题，用药必须由身边的监护人或者护理人员把握，应避免发生吃错药的情况。当冇影响用药反应的因素存在时，如感冒病人服用阿司匹林，因故停用约物或者服约不规则时，应额外多做几次INR,以便及吋调整药物剂量，维持INR在治疗的口标范围以内。五、影响INR的部分因素某些药物可通过抑制VK依靠性凝血因子的合成、增加代谢清除和干扰其它止血途径影响华法令的药代动力学，如：（一）广谱抗生素抑制肠道菌群，使体内维生素K含量下降，增强口服抗凝纱物的疗效；（-）抗血小板药物可与口服抗凝药物有协同作用，出血副作用增加；（三）水合氯醛、轻基保泰松、甲磺丁尿、奎尼丁等可因置换血浆蛋白，使血浆华法令的浓度增高，作用增强；（四）水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝呼、西咪替丁等因抑制肝脏药IW减少华法令的肝脏代谢，使口服抗凝药物的作用壇强；（五）巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平、利福平等因诱导肝药酶，增加华法令的代谢，使其作用减弱；（六）口服避孕药物冇可能增加凝血活性，使华法令的作用减弱。食物中VK的摄入和吸收的波动影响华法令的疗效。肝功能不全使VK依靠的凝血因了合成障碍，对华法令的反应增强。高代谢状态，如甲状腺功能亢进，增加凝血因子的代谢，增强华法令的疗效。维生索K能够拮抗华法林的抗凝药效，从而降低抗凝作用。为了维持华法林稳定的抗凝强度，病人有必耍保持饮食的相对平衡，尤其是富含VK的绿色蔬菜的摄入量保持相对平衡。药物对华法林的影响举例如下：老年人对消旋异构体R的清除略低于年青人，而异构体S的清除不受年龄影响。大于60岁的老年人对华法令的抗凝反应比PT/INR显示的要强，适当减量可产生一样的抗凝效果。 六、华法林抗凝治疗的适应症（-）瓣膜病和瓣膜置换：瓣膜病（尤其二尖瓣狭窄）假如合并房颤或者已经发生了脑栓塞，或者超声心动图发现左房直径明显壇大（＞55mm）,应长期口服华法林，维持INR于2.0〜3.0,否则口服阿司匹林就可以了。强烈推荐所有机械瓣换瓣病人接受长期（永久）口服抗凝药物治疗，一般维持INR于2.5~3.5。假如病人同时存在房颤或者口服华法林抗凝过程中仍然发牛了血栓栓塞，应考虑加用阿司匹林。生物瓣置换发生血栓栓塞的风险明显小于机械瓣，一般术后抗凝3个月即可，维持INR于2.0〜3.0。假如生物瓣置换病人同吋合并房颤或者手术吋发现房内血栓，应长期II服华法林治疗；假如既往有血栓栓塞病史，抗凝治疗的时间应在3〜12个月。其他情况长期口服阿司匹林即可。（二）非瓣膜病性房颤：多个随机试验的荟萃分析显示，在非瓣膜病性房颤病人,与安慰剂比较，华法林使脑卒中的危险下降68%,大出血的发生率没有显著性增加，抗凝降低死亡率33%。阿司匹林也有效，总体上缺血性脑卒中的危险下降21%,效杲不及华法林。在房颤已发生了脑栓塞的病人，口服抗凝剂降低年主要心血管事件（血管性死亡、非致命性脑卒中、非致命性心肌梗死或四周血管栓塞）47%,脑卒中危险下降66%,抗凝组没有病人发生脑出血。阿司匹林只降低主要终点事件17%,脑卒屮下降14%,与安慰剂对照组比较无统计学差异。年龄越大，血栓栓塞的风险也越大。年龄大于75岁的持续房颤，应常规口服华法林抗凝治疗，华法林对于这类病人获益明显大于风险。高龄病人对于华法林的敏感性增加，不但体现在出血的风险增加，述表现在同样的INR水平，老年人获得的实际抗栓水平更高，因此可以考虑将华法林剂量调整为INR1.6〜2.5。所有同吋存在其他血栓危险因素的房颤病人都应接受华法林抗栓治疗。这些危险因素包括先前的TIA、四周血管栓塞或脑卒中、高血压、左室功能低下、风湿性二尖瓣病、瓣膜置换。其他包括较高龄、明显的冠状动脉疾病、糖尿病、甲亢，超芦发现左室功能不全、左房增大、左房流速减慢、左房内自发回声。冇脑卒屮或短暂脑缺血发作病史的病人，年脑卒中发生率可以达到12%。年龄65〜75岁之间,假如不存在其他危险因素，口服华法林或者阿司匹林都可以。年龄小于65岁，又不存在引起血栓栓塞的其他危险因索，口服阿司匹林即可。强烈推荐冇适应症的高危病人长期I」服抗凝剂，维持目标INR2.5（2.0〜3.0）,阿司匹林的效杲不如抗凝剂。阵发性房颤发生血栓栓塞的风险也是增加的，是否应用华法林应该主要取决于病人是否存在引起血栓栓塞的其他危险因素。（三）电复律：对于房颤大于48小时电复律的病人，复律前应抗凝3周，维持目标INR2.5（2.（）~3.0）,复律成功后抗凝4周，以免因心耳部位收缩延迟恢复，形成新的血栓栓塞。据报道，口服奎尼丁复律栓塞发生率在400个病人中为1.5%,因此建议•药物复律同电复律一样，需要口服抗凝药物预处理，然后复律,方法同房颤。复律前华法林合并使用肝素或者低分子肝素可能会缩到复律前用药的时间，但需要进一步探讨其效果。以食管超声确定复律前是否需要口服华法林3周并不十分可靠。（四）冠心病：对于冠心病的一级预防和二级预防，中等强度的华法林（INR2.5〜3.5）预防血管事件的效果至少与阿司匹林相当。假如屮等剂量的华法林（INR 2.0〜3.0）加阿司匹林，效果好丁•任何一个药物单独使用，但两者合用冇可能增加出血的风险。（五）肺栓塞和深静脉血栓形成：一般的做法是，在肝索或低分子肝索治疗的基础Z上，24小时内同时给予华法林I」服，待给肝素4〜5日以上或连续2日INR32.0,停用肝素，维持华法林口服6个月以上，维持INR于2.0~3.0。对于某些高危病人，如反复发生深静脉血栓形成或肺栓塞、特发性深静脉血栓形成、遗传因素导致的深静脉血栓形成（如因子VLeiden）和癌症等，用药吋间应相应延长，甚至终身抗凝。七、使用口服抗凝药物出血处理口服抗凝药物（华法林）在有适应证的病人能有效防止血栓栓塞的发生。合理用药和监测，严重出血（尤其脑出血）事件少见，与安慰剂或者不用华法林比较没有显著性增加。使用口服抗凝约物脑出血的发生率非常低总体上年发生率0.5%或更低，与阿司匹林比较无显著性茅别，出血事件与INR增高和年龄相关。75岁以上老年病人发生率稍冇增加，但国际上BAATAF和SPAFIII两个试验显示,抗凝治疗维持国际标准化比值（INR）1.5〜3.0对此人群既安全，乂能有效减少脑卒屮的危险，对此人群建议起始剂量从每日2mg开始，注重加强宣传教育、随访和监测。口服抗凝药物轻度出血的情况多于阿司匹林。常见的出血为口腔（牙龈）出血、鼻出血、皮下瘀斑或者血肿，眼球结膜卜•出血、镜卜•或肉眼血床、呼吸道出血、月经增多或黑便等，绝大多数经短期减量或暂停服药1~2次后出血得以控制并逐渐吸收，出血控制后可恢复治疗剂量的INR水平，这种出血多不影响继续治疗或导致严重后果。在INR控制良好的情况下，口服华法林引起的出血合并症主要与手术、创伤（外伤）以及局部损伤（如溃疡病）有关。华法林引起的出血与INR的高低有相关性，如在INR小于3.0时发生出血，应寻找引起出血的危险因素。主要危险因素包括年龄大于65岁、先前发生过脑卒屮或胃肠道出血、共存的肝、肾功能不全和同时应INR增高或岀血的处理（供参考）:拯观察，INR中度升高（4.0^10.0）,1.0~2・5mg维生素K1口服，可在24小时内使升高的INR迅速下降。1.假如门R大于目标值，但小于5.0,无出血，又不需要快速恢复IR（如手术）,那么可只减少剂量或停谿一次，IX恢复目标值后减量应用；轻度1NR升高其金不用减量。2.如1NR在5.0以上，小于9.0,没有明显出血，有两种处理方法：一种方法是，假如没有其它引起出血的危险因素，停华法林广2次，INR恢复到口标值后，重新减量口服；如病人存在出血的其它的危险因索，应在停一次华法林的同时，口服维生索KIP2.5n）g；假如需要快速逆转INR,如手术或拔牙，可口服维生素KI2~4mg,以期使INR在24小时内明显下降，假如仍然很高，可再口服维生素KIr2mgo3.假如INR超过9.0,临床没有出血,应口服大剂量的维生素KI3^5mg,以期在24~48小时内使INR明显降低，如需要可重复口服维生素K1；假如需要快速逆转INR或出现了严重的出血或TNR超过20,那么应静脉注射维生索KI10mg,适当补充新鲜血浆或凝血酶原浓缩物，维生素K1静注可每12小时重复一次。停华法林（INR2.CT3.0）后，大约需要4天INR才能恢复至正常水平。对于长期抗凝（如机械瓣、慢性房颤）出现出血合并症，一定要考虑血栓发生的风险。处理原则是试图寻找和逆转引起出血的原因（如溃疡病），尝试减低抗凝强度。如机械瓣病人，同吋有持 续的出血风险，应考虑减低1NR至2.0~2.5；在房颤伴持续岀血风险者，考虑减低［NR至1.5~2.0,或改为口服阿司匹林。八、华法令的禁忌症（一）、妊娠华法林可以导致胎儿神经发育畸形和出血，一般情况下，华法令禁用于妊娠或者可能的怀孕的妇女。如确实需要，对此类病人是否应用华法令应根据病情需要和患者的实际情况，慎重权衡利弊。一般早孕6周以内使用华法林对胎儿影响比较小，6~12周禁忌应用华法林，如必须抗凝，应改为肝索或者低分了肝素，12以后可以使用华法林。（二）、近期或打算进行下列手术：1.中枢神经系统2•眼部手术3・大的创伤性手术（三）、出血或者出血倾向1.胃肠道、泌尿生殖道和呼吸道2.血液系统疾病3.视网膜疾病4•脑出血5.颅内动脉瘤6.主动脉瘤或者主动脉夹层7.心包积液8・细菌性心内膜炎（四）、先兆流产、先兆子痫和子痫（五）、缺乏PT/INR监测设备（六）、无监护的老年人、酒精中毒、精神病和病人不配合（七）、经常晕厥或不易控制的癫痫，经常摔倒或步态不稳，易引起外伤（八）、腰椎穿刺、其他不易控制出血的医疗操作（九）、重度高血压或血压不能控制（十）、对华法令或其他双香豆素类过皱九、长期口服抗凝剂的手术问题如病人遇择期或急诊手术，应在手术时将TNR降至1.（T1.5的水平。方法冇4种：（-）术前停华法令4〜5H,术后恢复，并加用低剂量肝素（5000U皮下注射）；（二）术前停华法令4~5日，代Z以术前使用低剂量肝素5000U皮下注射或预防剂量的低分子肝素，术后使用低剂量肝素（或低分子肝素）和华法令；（三）术前停华法令4~5日，代之以全剂量肝素或低分子肝素，如为静脉肝素, 则于术前5小时停用;(四)术前4~5日开始降低华法令剂量至INR1.3^1.5,术后恢复华法令，并可辅以低剂量肝索。假如非瓣膜病性房颤患者预备手术，手术出血的风险又较大，那么停用一段时间的华发林也是可以接受的，但术后应按照要求恢复使用华发林；假如是机械瓣换瓣，尤英伴房颤的患者，不可以出现抗凝的真空，应按照以上(三)执行。http://hi.baidu.com/旋覆花/blog/itern/e08ac2904c2a078ea977a4dd.htmlwaytobeachiefresident--高INR的处理高INR的处理华发林是常用的抗凝药物，但由丁•缺乏有效监测或其他药物相互作用，导致适用华发林的病人在就诊时其INR常偏离其目标范围，如何处理好这类病人？Z前急诊来了个病人，消化道大出血，华发林抗凝屮，INK4.9,询问病史发现患者20年前AMI后开始服用华发林，未监测。按消化道出血同时予Vitkiv,新鲜血浆输注，随后复查INR降至正常水平，消化道出血也随之停止。简单介绍一下华发林一一维生索K抑制剂，导致肝脏合成VitK依靠性凝血因子(II、VII、IX、X)减少起到抗凝作用，同时作用于蛋口S、C系统。正是由于这种作用机制，华发林用药后一般4天开始起效，因为英需待英血屮已经合成的凝血因子消耗完。使用VitK对抗华发林的时候不能马上起效也是这个道理。所以说对于INR高的病人处理方法有以下四种：减量，停药，VitK,血浆。停用华发林口J以使TNR在数天内恢复正常。维生素K能使INR在24小时内明显卜•降。输注FFP后1NR数小时内迅速下降。在使用以上方法的时候同时应该考虑患者原发病，也就是血栓形成的风险，另外一个问题需要考虑的是大剂量的VitK(10mg)的使用可以导致接下来的一周内出现华发林反抗。如何衡量患者出血风险和血栓形成风险，然后选择合适的于段來处理高INR的患者？(1)INR超过治疗范围但〈5者，临床上没有重要部位的出血或需要手术者，可以减量或停用华发林来调整。(2)假如TNR在5-9者，临床上没冇出血风险或需要手术者，可以停用1-2天后复查，如有出血风险的病人，可考虑予小剂量口服维生素K并停用华发林(1~2.5mg)(3)对于INR大于9,不伴有重要部位出血者，可予口服维生素K3-5mg,检测INR变化，如24小吋内下降不满足，可考虑再次给药。(4)假如需要急诊手术或拔牙，需要24内TNR下降至正常水平者，可考虑口服维生素K3-5mg,如24小时内卜•降不满足，可考虑再次给药。(5)假如1NR大于20,或出维生素K能使INR在24小时内明显下降。输注FFP后INR数小时内迅速下降。在使用以上方法的时候同时应该考虑患者原发病，也就是血栓形成的风险，另外一个问题需要考虑的是大剂量的VitK（10mg）的使用可以导致接下来的一周内 出现华发林反抗。（1）INR超过治疗范围但v5者，临床上没有重耍部位的出血或需耍手术者，可以减量或停用华发林来调整。（2）假如INR在5・9者，临床上没有出血风险或需要手术者，可以停用1・2天后复查，如有出血风险的病人，可考虑予小剂量口服维生素K并停用华发林（1〜2.5mg）（3）对于INR大于9,不伴有重耍部位出血者，可予口服维生素K3-5mg,检测INR变化，如24小时内下降不满足，可考虑再次给药。（4）假如需要急诊手术或拔牙，需要24内INR下降至正常水平者，可考虑口服维生索K3-5mg,如24小时内下降不满足，可考虑再次给药。（5）假如INR大于20,或出现严重出血时，首选静脉VitK10mg,根据情况补充FFP或凝血酶原复合物。现严重出血时，首选静脉VitKIOmg,根据情况补充FFP或凝血酶原复合物。