华法林的临床应用.doc

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华法林的临床应用和监测新型抗凝药物研发是近年来心血管疾病治疗中最活跃的部分，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，例如静脉血栓栓塞性疾病、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病和瓣膜置换术后，也包括某些特殊情况下动脉血栓栓塞性疾病的抗凝治疗。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需要维生素K依赖的γ－羧化后才能具有生物活性，华法林通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用。此外，维生素K拮抗剂还能抑制抗凝蛋白C和蛋白S的羧化。（1） 一、华法林剂量和监测   华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关，而剂量-效应关系在不同个体有很大差异，因此必须密切监测用药剂量防止过量或剂量不足。凝血酶原时间（prothrombintime,PT）反映凝血酶原、凝血因子VII、因子X的抑制。在华法林治疗最初几天内，PT主要反映半衰期为6小时的凝血因子VII受到抑制。随后，凝血因子X和因子II受到抑制，PT进一步延长。（2）   随华法林剂量不同大约口服后2-7天出现抗凝作用。ACC/AHA指南中建议华法林初始剂量为5-10mg，（1）但是与西方人比较，亚洲人华法林肝脏代谢酶存在较大差异，因此剂量低于西方人。（3）中国人心房颤动的抗栓研究中华法林的维持剂量大约在3mg。（4）通常不主张给负荷剂量，建议平均初始剂量为3mg，5-7天后INR可达到2.0。曾有报道较高负荷剂量华法林能安全且迅速达到目标INR，但并没有广泛接受，近期文献提示初始负荷剂量过大会增加出血危险。（5）如果需要快速抗凝，则需要肝素和华法林联合应用4天以上，当INR达到目标范围持续2天以上时，停用肝素。抗凝不紧急时可以门诊用药，由于院外监测不方便，为保证安全性初始剂量应该适当降低，通常在1-2周达到目标范围。对华法林敏感者，如老年和高出血危险的患者，初始剂量低于3mg。   住院患者有条件可每天或隔日监测INR直至稳定，以后每周1-2次，根据情况可延长，出院后可每4周监测1次。为了增加用药的依从性，门诊患者可以数天或1周监测一次，某些长期华法林抗凝的患者可因饮食合并用药、饮酒依从性等因素造成INR的波动。长期治疗中如果调整剂量则应增加监测频率。   治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使INR波动。如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而寻找原因。例如以目标为2.0～3.0为例，连续三次INR测定结果为2.0、1.8、1.8时，可以考虑适当加大华法林剂量；而当连续测定结果趋势不一直时，如2.0、2.9、1.8，暂时维持原剂量，继续监测。由于国产华法林的剂量一般在2.5-5mg之间，没有较低剂型，而华法林半衰期较长，华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日的剂量更为精确。INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5-20％，调整剂量后注意加强监测。  二、INR异常的处理   如监测中INR升高超过范围，根据升高程度及患者出血危险采取不同的方法。对于INR刚刚超过治疗范围，可以在华法林每周用量的基础上，将华法林剂量增减5-20％，也可以不改变剂量更频繁的监测以观察INR是否能恢复到治疗水平。同时寻找可能使INR升高的因素，如合并用药等。如患者没有特殊原因INR异常升高，但又没有出血时可以先重复测定，再给予处理，不规范的静脉采血和检验误差导致INR异常并不少见。   INR升高明显（4.0-10.0）时，暂停华法林1天或数天，重新开始用药时减少每周用量并密切监测。如果患者有高危出血倾向或者发生出血，则需要采取更积极的措施迅速降低INR，包括应用维生素K1、输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子VIIa。应用维生素K1，避免剂量过高，应使其能迅速降低INR到安全范围而不应低于治疗水平，即不会使重新应用华法林时产生抵抗，也不会导致患者发生过敏反应。维生素K可以静脉、皮下或口服，静脉内注射维生素K1可能会发生过敏反应，而口服维生素K1的有效性可以预测，安全，但起效较慢。（6）当INR范围在5.0-9.0时，维生素K1剂量1.0-2.5mg有效，当INR在9.0以上时，则需用更大剂量的维生素K1（5mg）。当迫切需要逆转抗凝作用时，也可以静脉内缓慢注射维生素K1。当大剂量应用维生素K1后继续进行华法林治疗时，可以给予肝素直到维生素K1的作用被逆转，患者恢复对华法林治疗的反应。 三、华法林的临床应用1.      预防和治疗静脉血栓栓塞   预防深静脉血栓形成和肺栓塞一般均采用起效快、半衰期短的静脉或皮下注射抗凝药物，便于围术期应用，但有些情况需要长期预防性治疗时可以考虑用华法林与肝素或低分子肝素交替后长期替代。例如，骨科关节置换术后患者需延长预防，脊髓损伤后康复阶段的患者，长期使用口服华发林抗凝应该至少延长到损伤1周后。   同样，已发生深静脉血栓和肺栓塞的患者急性期应用肝素与华法林重叠后长期口服华法林，其最佳治疗期限取决于出血危险和静脉血栓栓塞复发的平衡，如果血栓形成是原发的或者危险因素持续存在，则治疗时间应该延长。长期中等强度抗凝（INR2-3）抗凝至少要3个月，有血栓形成倾向和复发的患者抗凝治疗时间也应该延长，例如原发的近端静脉血栓形成，恶性肿瘤合并血栓，或原发静脉血栓栓塞患者因子5Leiden基因型为纯合子，抗磷脂抗体综合征抗凝血酶3蛋白c或蛋白S缺乏。（7） 2.冠心病    冠心病一级和二级预防均以抗血小板药物为主。1960-1999年发表的31个冠脉疾病患者口服抗凝药物超过3个月研究的汇总分析，根据抗凝强度和分层显示，高强度抗凝INR2.8-4.8和中等强度抗凝减少心梗和卒中的发生率，但使出血危险增加了6-7.7倍。（8）低强度华法林（INR2.0）与阿司匹林合用并不优于单用阿司匹林，但出血更多。如果患者服用阿司匹林禁忌，可以中等强度华法林替代。 3．人工心脏瓣膜置换术   根据不同类型的人工瓣膜以及伴随血栓栓塞的危险来进行抗凝。欧洲指南建议第一代瓣膜抗凝强度为INR3.0－4.5；第二代瓣膜：二尖瓣置换术后建议INR3.0－3.5，而主动脉瓣置换术后INR2.5－3.0。2004年ACCP的指南建议多数人工机械瓣膜抗凝标准为INR2.5－3.5，而对生物瓣和主动脉瓣二叶式机械瓣的低危患者为INR2.0－3.0。（9）芬兰4个抗凝门诊（目标INR3.6－4.8）中机械瓣患者的一项回顾性研究调查发现，当INR<2.5时栓塞事件明显增加，INR>5.0时出血明显增加。（10） 4．心房颤动   房颤患者只要具有下列情况必须抗凝治疗：一项高危因素（血栓栓塞病史、风湿性瓣膜病、人工瓣膜置换、左心房血栓）或两项中危因素[年龄≥75岁、高血压、心力衰竭、左心室收缩功能受损（射血分数≤35％或缩短指数<25％）、糖尿病]。临床研究证实心房颤动预防血栓栓塞的最佳抗凝强度为INR2.0-3.0，低强度疗效差，高强度出血危险增加。（11）但是日本的研究报道，对于年龄大于75岁出血风险增加但没有口服抗凝治疗的禁忌，以及其他具有中等程度危险因素的患者但不能耐受标准强度口服抗凝治疗（INR2.0-3.0）时，可以考虑降低INR的强度（范围1.6-2.5）用于缺血性卒中和系统栓塞的一级预防。（12）低危患者或口服抗凝药物禁忌的患者，阿司匹林81-325mg替代华法林。 5．特殊情况的抗凝治疗（1）围手术期抗凝   长期口服华法林患者需要进行手术、介入等有创治疗时需要中断抗凝。少数患者如手术出血风险很低，术前减少华法林剂量，使INR控制在1.3-1.5。多数患者一般术前4-5日停用华法林，根据血栓栓塞的危险程度可采取以下几种方法。如血栓栓塞风险较低，术前INR可恢复到接近正常范围，术后可采用普通肝素（UFH）或预防剂量低分子肝素（LMWH）皮下注射，并同时开始华法林治疗。中度血栓栓塞风险的患者，术前应用低剂量UFH5000U皮下注射或预防剂量的LMWH 2日，术后再开始低剂量UFH（或LMWH）与华法林重叠。具有高度血栓栓塞风险的患者，当INR下降时（术前2日），开始全剂量UFH或LMWH治疗。术前持续静脉内应用UFH，至术前5小时停药，或皮下注射UFH或LMWH，术前12-24小时停用。进行牙科操作的患者，可以用氨甲环酸，氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝药物。（2）妊娠期间抗凝    口服抗凝药物能通过胎盘并造成胚胎病，尤其在妊娠最初3个月，华法林禁忌。由于肝素不通过胎盘对妊娠女性是较好的抗凝方法。3种治疗选择，妊娠全程应用肝素或低分子肝素；应用华法林，分娩时应用肝素或低分子肝素；在妊娠前期应用肝素，而中期应用华法林，直至分娩在应用肝素和低分子肝素。在分娩前12小时停用肝素和低分子肝素，分娩后与华法林重叠使用4-5天，有证据表明华法林对哺乳婴儿没有抗凝作用。（3）抗凝和抗血小板长期联合   患者同时具有抗凝治疗和抗血小板治疗指征时，可能需要长期联合用药，例如深静脉血栓、肺栓塞、高危房颤患者、心室附壁血栓，因冠心病尤其是植入支架后服用阿司匹林和/或氯吡格雷。没有明确证据支持联合用药的疗效和安全性，但是联合用药必然增加出血风险。此时，应采用抗血小板药物的最低有效剂量，例如阿司匹林75-100mg，并严密监测华法林剂量使INR维持有效范围的低限2.0。   华法林在临床中具有广泛的适应证，但是临床实践中口服抗凝治疗的达标率很低。调查显示中国房颤患者中服用华法林抗凝的患者仅有2-9％。虽然华法林有很多局限性，剂量调整和监测都比较繁琐，但通过专业门诊对病人随访和教育进行系统化管理能够明显增强患者的依从性和用药的安全性。国外已有家庭化的自测INR设备也能明显提高华法林治疗的质量。目前，有大量的Ⅹa或Ⅱa因子抑制剂正在研发中，（13）并且可能在未来取代华法林，这些药物采用固定剂量，无需检测，必将大大改善抗凝治疗的疗效和安全性。 参考文献1．HirshJ,FusterV,AnsellJ,HalperinJL;AmericanHeartAssociation/AmericanCollegeofCardiologyFoundation.AmericanHeartAssociation/AmericanCollegeofCardiologyFoundationguidetowarfarintherapy.JAmCollCardiol.2003May7;41(9):1633-52.2．ZivelinA,RaoLV,RapaportSI.Mechanismoftheanticoagulanteffectofwarfarinasevaluatedinrabbitsbyselectivedepressionofindividualprocoagulantvitamin-Kdependentclottingfactors.JClinInvest1993;92:2131–40.3.ThamLS,GohBC,NafzigerA,etal.Awarfarin-dosingmodelinAsiansthatusessingle-nucleotidepolymorphismsinvitaminKepoxidereductasecomplexandcytochromeP4502C9.ClinPharmacolTher.2006Oct;80(4):346-55. 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