iga肾病合并肾小球基底膜变薄的临床及病理特点

《iga肾病合并肾小球基底膜变薄的临床及病理特点》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

中图分类号R692．6UDC610硕士学位论文学校代码!Q5三3密级公珏IgA肾病合并肾小球基底膜变薄的临床及病理特点ClinicalandpathologicalcharacteristicsofIgAnephropathywiththinglomerularbasementmeIiIbrane作者姓名：李芳华学科专业：临床医学研究方向：内科学学院(系、所)：湘雅二医院指导教师：张新民教授论文答辩日期凌!≥。皇。!≥答辩委员会主席中南大学二O一三年五月 原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：童蓦肇日期：亟13年』月丑日学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。作者签名：—墼导师签名!坠至i2日期：尘年—翔旦日 硕士学位论文中文摘要IgA肾病合并肾小球基底膜变薄的临床及病理特点摘要目的：分析IgA肾病患者中肾小球出现弥漫性基底膜变薄患者(TGBM．IgAN)所占比例，比较IgA肾病患者中基底膜变薄组与基底膜正常组(NGBM．IgAN)在临床及病理特征方面的差异，为指导临床治疗提供理论依据。方法：收集我院自2012年1月至2013年1月住院经肾活检确诊为原发性IgA肾病的患者共120例，在透射电镜-FN-量肾小球基底膜(GBM)厚度，以GBM的平均厚度<250nm及GBM变薄范围兰50％为诊断GBM变薄的标准，分析GBM弥漫性变薄在原发性IgA肾病患者中所占的比例。并将120例原发性IgA肾病患者分成基底膜变薄(TGBM．IgAN)组与基底膜正常(NGBM—IgAN)组两组，比较TGBM．IgAN与NGBM—IgAN两组的临床及病理特征，并根据临床及病理特征推测两组预后情况。结果：在我们的研究中，IgA肾病患者中TGBM—IgAN组基底膜厚度为(210．89-4-17．47)nn．1，NGBM—IgAN组基底膜厚度为(324．57+34．60)nin。TGBM—IgAN组的患者占整个IgA肾病患者的23．3％(28／120)，两组IgA肾病患者发病年龄均以20-30岁多见，其中TGBM．IgAN组女性发病率较男性高，男女发病率之比为0．27：1(6／22)，且家族史阳性率较NGBM—IgAN组高。在临床表现方面，TGBM。IgAN组患者血尿发生率为96．43％，较NGBM—IgAN组高； 硕士学位论文中文摘要尿蛋白定量>lg／24h者比例为21．43％、高血压发生率为7．14％、肌酐升高者比例为3．57％，这三项指标均较NGBM．IgAN组低，差异均有统计学意义(P16万)。(3)年龄段划分：我们将患者按年龄分段，每增加10岁为一年龄段，分成三20岁、21．30岁、31．40岁、41．50岁、>51岁五个年龄段。(4)蛋白尿等级划分：我们将蛋白尿依据24小时尿蛋白定量结果分四类：三0．59／24h，0．5-1．09／24h，1．0-3．59／24h，>3．59／24h。(5)肾小球硬化比例定义：光镜下所见到的肾小球全球或节段硬化的肾小3 硕士学位论文第二章正文球数／穿刺所得标本中的肾小球总数×100％。(6)。肾小球硬化比例划分：我们将肾小球硬化比例划分成六个等级：正常、0．5％、5．10％、10．20％、20．30％、>30％。(7)肾小球基底膜变薄标准：GBM变薄的毛细血管袢至50％，每个毛细血管袢中GBM变薄范围兰50％，GBM平均厚度<250nm(据WHO提议)。(8)高血压诊断标准为：收缩压至140mmHg和(或)舒张压兰90mmHg。(9)肾功能损害：我们将血清肌酐>133ummol／L的患者划分为肾功能损害之列。(10)低蛋白血症定义：我们将血清白蛋白低于35∥L的患者划分为低蛋白血症之列。(11)高尿酸血症定义：我们将血清尿酸值高于430mmol／L的患者划分为高尿酸血症之列。(12)家族史阳性标准：一家系中至少两个有血缘关系的家庭成员经肾活检病理证实为IgA肾病。1．2．3肾脏病理类型定义(1)轻微病变型：光镜下肾小球无明显病变，或仅见PASM染色下基底膜空泡变性，或局灶节段性的轻微的系膜细胞和基质增生，毛细血管腔不受影响；肾小管上皮细胞可见轻重不等的颗粒变性、滴状变性、空泡变性或脂肪变性，有时候可见肾小管上皮细胞刷状缘脱落，肾小管上皮细胞扁平，管腔扩大，肾间质常可见水肿，肾血管无明显病变。老年患者偶见血管壁随年龄性增厚，肾小球相应出现缺血性皱缩和缺血性硬化，并可见肾小管灶状萎缩以及肾间质灶状纤维化。电镜下肾小球足突融合消失或微绒毛样变，系膜细胞和系膜基质可见轻微增生。(2)系膜增生型：光镜下肾小球病变呈弥漫性，系膜细胞伴或不伴系膜基质不同程度的弥漫性增生，增生的系膜细胞和／或系膜基质未超过毛细血管直径，毛细血管腔未受挤压，为轻度系膜增生；增生的系膜细胞和／或系膜基质超过毛细血管直径，毛细血管腔受到挤压，为中度系膜增生；增生的系膜细胞和系膜基质破坏毛细血管袢，使相邻毛细血管消失，呈阶段性硬化状态，为重度增生。中至重度系膜增生可出现肾小管灶状萎缩以及肾间质灶状淋巴细胞、单核细胞浸润伴或不伴纤维化。电镜下肾小球系膜细胞和基质增生，伴有低密度或云絮状电子致密物沉积，足细胞足突节段性融合，肾小管及间质病变与肾小球病变程度相关。(3)局灶硬化型：光镜下增生性或硬化性肾小球数占肾活检标本中所有。肾小球的50％以下，且球性硬化的肾小球数量超过正常人随年龄增长而废弃的数量4 硕士学位论文第二章正文[即>(年龄／2．10)％]或一个以上肾小球呈系膜增宽伴球囊黏连的球性肾小球硬化(即所谓炎症性肾小球硬化)，伴或不伴弥漫性或局灶性节段性系膜细胞及基质增生。电镜下肾小球系膜细胞和系膜基质增生，系膜区和／或内皮下可见电子致密物沉积。(4)局灶节段硬化型：光镜下见呈局灶分布的节段性硬化的肾小球，并可见多少不等的球性硬化的肾小球，可伴节段性毛细血管闭塞及球囊粘连；节段性血管内或血管外泡沫细胞浸润；肾小管灶状萎缩，肾间质灶状淋巴细胞及单核细胞浸润及纤维化，常伴小动脉管壁增厚。电镜下见病变肾小球的硬化节段的基底膜皱缩，毛细血管腔闭塞，系膜基质增生，系膜区块状电子致密物沉积，足突广泛融合或微绒毛样变；肾小管灶状萎缩，肾间质灶性淋巴和单核细胞浸润和纤维化；小动脉管壁可见增厚。未硬化的。肾小球可见足突广泛融合，与微小病变性肾小球病相似。(5)增生硬化型：光镜下可见病变严重的肾小球，系膜基质重度增生，肾小球基本结构破坏，全部肾小球的50％．75％的呈球性硬化，相应的肾小管严重萎缩和消失，肾间质单核细胞浸润和纤维化；病变较轻的肾小球代偿性肥大，血管腔扩张，系膜细胞和系膜基质不同程度的增生，肾小球旁器增生肥大，相应的肾小管代偿性肥大。电镜下球性硬化的肾小球仅见系膜基质大量增生，病变较轻的肾小球可见电子致密物沉积。(6)硬化型：光镜下可见病变严重的肾小球，系膜基质重度增生，肾小球基本结构破坏，全部肾小球的75％以上均呈球性硬化，相应的肾小管严重萎缩和消失，肾间质单核细胞浸润和纤维化；病变较轻的肾小球代偿性肥大，血管腔扩张，系膜细胞和系膜基质程度不同的增生，肾小球旁器增生肥大，相应的肾小管代偿性肥大。电镜下球性硬化的肾小球仅见系膜基质大量增生，病变较轻的。肾小球可见电子致密物沉积。[16】1．2．4病理资料1．2．4．1病理活组织取样采用自动Tru．cut穿刺枪及穿刺针(16．18F)在B超引导下行经皮肾一次性快速穿刺，取肾脏皮质或皮髓质组织1．2条。1．2．4．2病理组织检查(1)光镜检查：所有穿刺所获得的肾脏组织以10％的中性福尔马林液固定，室温或4℃保存。固定的组织依次于逐级升高浓度的酒精中浸泡脱水，经二甲苯脱水透明后，浸蜡并用石蜡包埋，将蜡块置于切片机上连续切片，组织切片厚5 硕士学位论文第二章正文2岬，4张以上，分别作HE、PAS、PASM+Massn套染、Masson染色。对疑似特殊成分造成肾脏损害的患者，行特殊染色如刚果红及苏丹III等染色，观察其病理改变情况。光镜标本均含6个以上肾小球。(2)免疫荧光：取一部分穿刺所得的新鲜肾组织标本行冰冻切片，一般厚约4～69m，行直接免疫荧光检查，包括IgA、IgG、IgM及Clq、C3和纤维蛋白相关产物片段Fib，观察其在肾脏中的沉积部位、荧光强度以及分布特点；疑似乙肝相关性肾炎者行间接免疫荧光检查乙肝HBsAg、HBeAg和HBcAg。(3)电镜检查：取一小部分穿刺所得的新鲜肾组织标本(一般不超过1mm3)放入预冷的2．5％的戊二醛液中固定，在4℃环境下，PH7．3．7．4，固定时间2．4h，0．1．0．2mol／L的磷酸氢二钠溶液漂洗0．5．2h，1％锇酸固定液进行后固定1．2h，仍在4"C环境下，PH7．3—7．4，固定时间1．2h，固定完毕后，磷酸氢二钠溶液漂洗，乙醇和丙酮脱水浸透，环氧树脂包埋，60℃烤箱内加温聚合硬化24—36h，形成包埋块。制作好的包埋块在解剖显微镜下进行修块，于超薄切片机上切成半薄切片(O．5．2．O“m)，甲苯胺蓝染色后在光学显微镜下观察定位，随后置于超薄切片机上切成30．100nm的超薄切片，于H7500透射电镜下观察。电镜标本均含1．2个肾小球。1．2．4．3病理组织学观察(1)肾脏基本病理改变：包括肾小球系膜细胞和系膜基质增生、球囊粘连、新月体形成、节段硬化、球性硬化，肾小管萎缩，肾间质纤维化、炎性细胞浸润，肾血管管壁增厚、玻璃样变等。(2)病理诊断和分型标准：主要参照WHO(1995年)原发性。肾小球疾病分类法，分为轻微病变型(ML)、局灶／节段硬化型(FSGS，包括局灶性肾小球肾炎和局灶节段性肾小球硬化症)、系膜增生性肾小球。肾炎型(MsPGN)、膜性。肾小球肾炎型(MN)、毛细血管内增生性肾小球肾炎型(EPGN)、膜增生性肾小球肾炎型(MPGN)、新月体性肾小球肾炎型(CreGN)、增生硬化性肾小球肾炎型(PSGN)、硬化性肾小球肾炎型(SGN)。因我们所搜集的标本数量有限，所表现的病理类型只有轻微病变型(ML)、系膜增生型(MsPGN)、局灶／节段硬化型(FSGS)、增生硬化性肾小球肾炎型(PMGS)。(3)IgA肾病牛津分级：根据国际IgA肾病网络和肾脏病理学会工作组提出的IgA肾病牛津分级标准【17】，120例病理报告用如下对临床结局具有独立预测价值的指标表示：i系膜细胞增多评分(M)，ii节段肾小球硬化(S)，iii毛细血管内增生(E)，iv肾小管萎缩／间质纤维化程度(T)，此4项病理指标的简单定义见表1．1。6 硕士学位论文第二章正文注：a系膜评分应在PAS染色切片上进行，如果有超过一半的肾小球系膜区细胞超过3个，则归为MI，因此，系膜评分并非总是需要正规的系膜细胞计数。(4)免疫球蛋白类型：根据肾小球内沉积的免疫球蛋白的不同，分为4型：单纯性IgA沉积型、IgA+IgG共沉积型、lgA+IgM共沉积型以及IgA+IgG+IgM共沉积型。(5)免疫补体类型：根据肾小球内沉积的补体成分不同分为4型：(i)单纯性补体C3沉积，(ii)单纯性补体Clq沉积，(iii)C3和Clq共沉积，(iv)无补体沉积。(6)IgA免疫荧光强度分级：根据IgA免疫荧光显示的强弱不同，可分为+、++、+++、++++四个等级。1．3统计学分析所有统计学分析均在SPSS17．0软件中进行。计量资料采用X+S表示，计数资料采用例数及构成比表示。计数资料两组间比较采用行宰列表资料的x：检验。统计结果均采用双侧检验结果，P值精确到小数点后两位。a=0．05。7 硕士学位论文第二章正文第二节结果2．1临床资料比较2．1．1IgA肾病患者GBM厚度测量IgA肾病患者中NGBM—IgAN组GBM厚度为(324．57+34．60)nln，IgA肾病合并TGBM患者GBM厚度为(210．89+17．47)nlrl。其中，IgA肾病合并TGBM者占23．3％(28／120)。2．1．2性别及年龄比较在我们研究的120例IgA肾病患者中，男59例，女61例，平均年龄(32．82+12．79)岁；其中TGBM．IgAN组28例，男6例，女22例，男女比例为0．27：1；NGBM—IgAN组92例，男53例，女39例，男女比例为1．36：1。总的IgA肾病发病率无明显性别差异，NGBM．IgAN组男性发病率比例稍高于女性，TGBM．IgAN组中，女性发病率明显高于男性，见表2．1，说明女性IgA。肾病患者更容易出现基底膜变薄；两组患者发病的性别比较见图2．1所示。表2-1TGBM—IgAN与NGBM-IgAN患者性别构成(n)女图2．1TGBM．IgAN与NGBM—IgAN患者性别比较暨 硕士学位论文第二章正文TGBM．IgAN组患者平均年龄为(32．37+12．63)岁，NGBM—IgAN组患者平均年龄为(34．29+13．45)岁；我们再将两组患者分成5个年龄段，发现两组在各年龄段间发病率比较无统计学差异(P>O．05)，两组患者均以21．30岁之间发病例数最多。结果见表2．2，图2．2。表2-2TGBM．IgAN与NGBM-IgAN患者年龄构成图2．2TGBM．IgAN与NGBM—IgAN患者年龄构成比较2．1．3家族史比较TGBM．IgAN组家族史阳性者6例，占21．43％；NGBM-IgAN组家族史阳性者5例，占5．43％。TGBM．IgAN组家族史阳性率高于NGBM．IgAN组，两组间比较差别有统计学意义(P<0．05)。如表2．3。表2-3TGBM-IgAN与NGBM—IgAY患者家族史比较(n)组别阳性阴性合计阳性率(％)TGBM—IgANNGBM-IgAN652287289221．435．43注：x2=4．814，P<0．059 硕士学位论文第二章正文2．1．4血尿比较TGBM．IgAN组镜下血尿阳性者27例，占96．43％；NGBM—IgAN组镜下血尿阳性者70例，占76．09％；TGBM．IgAN组血尿阳性率较NGBM-IgAN组高，两组间比较差异有统计学意义(P<0．05)，如表2．4所示。表2—4TGBM．IgAN与NGBM-IgAN患者血尿阳性率比较(n)注：x2：4．495，P<0．05我们再根据尿沉渣手工红细胞计数，将血尿结果分类：阴性、极轻微(8000兰红细胞计数<2万)、轻度(2万兰红细胞计数“万)、中度(4万三红细胞计数<8万)、重度(8万三红细胞计数<16万)、极重度(红细胞计数≥16万)。TGBM-IgAN与NGBM-IgAN组患者不同等级的血尿分布情况如图2-3，两组患者均以2．4万多见，两组间比较差异无统计学意义(P>0．05)。见图2．3及表2．5。图2．3TGBM．IgAN与NGBM-IgAN患者不同等级血尿分布情况比较10 硕士学位论文第二章正文表2-5TGBM—IgAN与NGBM．IgAN患者不同等级血尿分布情况比较(n)血尿TBMN构成比(％)NGBM构成比(％)2．1．5血压比较TGBM．IgAN组高血压2例，占7．14％，平均动脉压(88．67+8．39)mmHg，平均收缩压(119．36+12．00)mmHg，平均舒张压(73．32+8．45)mmHg；NGBM—IgAN组高血压26例，占28．26％，平均动脉压(95．30+12．12)mmHg，平均收缩压(126．22+15．75)mmHg，平均舒张压(79．84+12．06)mmHg；TGBM—IgAN组患者高血压发生率低于NGBM．IgAN组，组间比较差异有统计学意义(P<0．05)，如表2-6所示。两组平均动脉压、平均收缩压及平均舒张压均在正常范围。见表2．7。表2．6TGBM．[e,AN与NGBM-IgAN组高血压发生率比较(n)注：xZ=4。236，P<0．05表2．7TGBM-IgAN与NGBM—IgAN患者血压值比较(mmHg)2．1．6尿蛋白定量比较TGBM—IgAN组平均尿蛋白定量为1642．77mg／24h，NGBM．IgAN组平均尿蛋白定量为1713．87mg／24h；我们再将尿蛋白分为4个等级：极轻微(尿蛋白<--0．59／24h)、轻度(O．5g／24h<)R蛋白兰19／24h)、中度(19／24h<,尿蛋三3．59／24h)、 硕士学位论文第二章正文重度(尿蛋1兰t>3．59／24h)。两组患者不同程度尿蛋白定量Lt,较情况如表2-8，其中TGBM．IgAN组尿蛋白定量>lg／24h者有6例，占21．43％；NGBM—IgAN组尿蛋白定量>19／24h者有41例，占44．57％；两组间比较，差异有统计学意义(P0．05)。如表2．8及图2．4所示。表2．8TGBM．IgAN与NGBM．IgAN患者尿蛋白定量比较注：x2=3．901，P<0．05图2—4TGBM-IgAN与NGBM-19AY患者尿蛋白定量比较2．1．7血清肌酐比较TGBM．IgAN组血清肌酐平均值为(67．60a：25．95)ummol／L，肌酐升高者1例，占3．57％；NGBM．IgAN组血清肌酐平均值为(101．29+97．23)ummol／L，肌酐升高者14例，占15．21％；TGBM-IgAN组患者肌酐升高者比例低于NGBM．IgAN组，但组间差异无统计学意义(P>0．05)，见表2-9。12 硕士学位论文第二章正文表2．9TGBM．tgnN与NGBM—IgAN患者血清肌酐比较2．1．8血清IgA浓度比较TGBM．IgAN组患者血清IgA平均值为(2．38士1．00)g／L，NGBM-IgAN组患者血清IgA平均值为(2．65+1．22)g／L，两组IgA值均在正常范围，组间比较无明显差异。2．1．9血清白蛋白水平比较TGBM．IgAN组患者血清自蛋白平均值为(36。71士7．46)g／L，低蛋白血症者8例，占28．57％；NGBM—IgAN组患者血清白蛋白平均值为(36．38-4-8．69)g／L，低蛋白血症者28例，占30．43％；两组白蛋白平均值均在正常范围，TGBM—IgAN组患者低蛋白血症发生率稍低，但两组间比较差异无统计学意义(P>0．05)。如表2．10所示。表2．10TGBM—IgAN与NGBM-IgAN患者低蛋白血症发生率比较2．2。10血清尿酸浓度比较TGBM—IgAN组患者血清尿酸平均值为(311．42士18．67)g／L，高尿酸血症者4例，占14．29％；NGBM．IgAN组患者血清尿酸平均值为(361．01士11．41)g／L，高尿酸血症者18例，占19．57％；两组尿酸平均值均在正常范围，TGBM．IgAN组患者高尿酸血症发生率稍低，但两组间比较差异无统计学意义(P>0．05)，见表2．11。表2．11TGBM．IgAN与NGBM—IgAN患者高尿酸血症发生率比较 硕士学位论文第二章正文2．2病理资料比较2．2．1病理类型分布比较我们所收集的120例IgA肾病患者均行肾组织活检术，进行光镜及电镜病理检查，其中TGBM—IgAN病理类型分布为：轻微病变型7例(25．oo％)、系膜增生型4例(14．29％)、局灶和(或)节段硬化型14例(50．00％)、局灶硬化型3例(7．14％)、增生硬化型1例(3．57％)，以局灶和(或)节段硬化型多见，如图2．5；NGBM．IgAN组病理类型分布为：轻微病变型16例(17．39％)、系膜增生型5例(5．43％)、局灶和(或)节段硬化型57例(61．96％)、局灶硬化型7例(7．61％)，增生硬化型6例(6．52％)，硬化型1例(1．09％)，也以局灶和(或)节段硬化型多见，如图2-6；TGBM．IgAN组与NGBM．IgAN两组病理类型相比较，TGBM．IgAN组轻微病变型及系膜增生型比例较NGBM．IgAN组高，而病理损伤较重的类型如局灶和(或)节段硬化型、增生硬化及硬化型较NGBM．IgAN低。如表2．12所示。图2．5TGBM．igAy组患者病理类型构成比图2—6NGBM．IgAN组患者病理类型构成比14 硕士学位论文第二章正文表2—12TGBM-IgAN-bNGBM．IgAN患者病理类型分布2．2．2肾小球硬化类型及硬化比例分布比较在我们所分析的28例TGBM．IgAN患者中，出现肾小球全球和／或节段硬化者19例，占65．52％；肾小球全球硬化者7例，占25．00％：节段硬化者3例，占10．71％：全球硬化合并节段硬化者9例，占32．14％。在92例NGBM．IgAN患者中，出现肾小球全球和／或节段硬化者76例，占82．61％；肾小球全球硬化者16例，占17．39％；节段硬化者12例，占13．04％；全球硬化合并节段硬化者48例，占52．17％。两组患者硬化类型均以全球合并节段硬化为主；TGBM．IgAN组出现全球和／或节段硬化者比例较NGBM—IgAN组低，但组间差异无统计学意义(P>0．05)。见表2．13。表2．13TGBM．IgAN与NGBM—IgAN患者肾小球硬化类型比较注a’g-小球全球硬化数定义为球性硬化的肾小球数量超过正常人随年龄增长而废弃的数量【ee>(年龄／2—1o)】。在TGBM．IgAN组与NGBM．IgAN组中，我们将肾小球硬化比例分为6个等级：正常、0．5％、5．10％、10．20％、20—30％、>30％。两组患者硬化比例详见表2．14、图2．7。其中，硬化比例在10％以内者20例，占71．43％；而NGBM．IgAN组硬化比例在10％以内者44例，占47．83％。TGBM．IgAN组硬化比例主要集中在10％以内，NGBM-IgAN组硬化比例以大于10％为主，两组间差异有统计学意义(P<0．05)。15 硕士学位论文第二章正文图2-7TGBM-IgAN与NGBM-IgAN患者肾小球硬化比例比较2．2．3肾小球新月体发生率比较TGBM—IgAN组新月体形成者2例，占7．14％；NGBM．IgAN组新月体形成者27例，占29．35％。TGBM—IgAN组新月体发生率较NGBM—IgAN组低，组间比较差异有统计学意义(P<0．05)。见表2．15。表2．15TGBM-IgAN与NGBM—IgAN患者肾小球新月体发生率比较注：X2=4．627，P<0．052．2．4肾小球免疫荧光分布比较在我们所研究的120例IgA肾病患者中，TGBM-IgAN组患者免疫荧光以单16 硕士学位论文第二章正文纯IgA沉积者9例，占32．14％；以IgA及IgM共沉积者7例，占25．oo％；以IgA及IgG共沉积者4例，占14．29％；以IgA"、IgM及IgG共沉积者8例，占28．57％；如图2．8所示，TGBM．IgAN组患者免疫荧光以单纯IgA多见。NGBM．IgAN组患者免疫荧光以单纯IgA沉积者42例，占45．65％；以lea及IgM共沉积者29例，占31．52％；以IgA及IgG共沉积者8例，占8．70％；以IgA、IgM及IgG共沉积者13例，占14．13％；如图2-9所示，NGBM．IgAN组患者免疫荧光沉积也以单纯IgA为主。两组之间比较，差异无统计学意义(P>O．05)，如图2．10所示。图2．8TGBM．IVaN组患者肾小球免疫荧光分类构成比图2．9NGBM-IgAN组患者肾小球免疫荧光分类构成比17 硕士学位论文第二章正文图2—10TGBM-IgAN与NGBM—IeAN患者肾小球免疫荧光分类比较在TGBM．IgAN组患者中，IgA荧光强度为+者9例，占32．14％；2+者12例，占42．86％；3+者5例，占17．86％；4+者2例，占7．14％；TGBM．IgAN组患者IgA荧光强度以2+为主。NGBM．IgAN组中IgA荧光强度为+者20例，占21．74％；2+者49例，占53．26％；3+者19例，占20．65％；4+者4例，占4．35％；NGBM-IgAN组患者IgA荧光强度也以2+为主。组间比较，差异无统计学意义(P>0．05)。见图2．11。图2．11TGBM．IeAN与NGBM-leAN患者肾小球免疫荧光强度比较TGBM．IgAN组患者中出现荧光补体沉积者6例，占21．43％，且均为C3：NGBM．IgAN组患者出现荧光补体者共32例，其中C3沉积者27例，占29．35％，18 硕士学位论文第二章正文Clq沉积者3例，占3．26％，C3及Clq共沉积者2例，占2．17％；两组间无明显差异。比较两组荧光补体沉积情况，差异无统计学意义(P>O．05)。2．2．5肾脏病理牛津分级比较我们根据国际IgA肾病网络和肾脏病理协会工作组提出的分级标准——IgA肾病牛津分级标准，对120例IgA肾病患者进行分级，结果如图2．12所示，TGBM—IgAN组患者以M1SoEoTo为主，而NGBM-IgAN组以MISoEoTo及MISIEoTo多见．。图2—12TGBM-IgAN与NGBM-IgAN患者肾脏病理牛津分级比较在TGBM．IgAN组中，系膜细胞增生病理改变(M)的发生率为100％，另外S、E、Tl、T2病理改变的发生率分别为39．29％、21．43％、10．71％、7．14％，合并两种病理改变者7例，占25．00％。而NGBM．IgAN组中，系膜细胞增生病理改变(M)的发生率为100％，S、E、T1、T2病理改变的发生率分别为67．39％、31．52％、29．34％、10．87％，合并两种病理改变者25例，占27．13％；见图2．13。TGBM．IgAN组两种以内病理改变者21例，占75％，NGBM．IgAN组两种以内病理改变者47例，占51．09％，组间比较，差异有统计学意义(P>0．05)，如图2．13所示，说明NGBM．IgAN组病理改变较TGBM．IgAN组重。19 硕士学位论文第二章正文图2-13TGBM-IgAN与NGBM-IgAN患者肾脏病理MSET各项病理改变发生率比较第三节讨论自1968年Berger和Hinglais首次描述免疫球蛋白A。肾病(IgA肾病)[1】以来，经过几十年的努力，人们对IgA肾病已有深入了解，将其定义为一组以’肾小球系膜区弥漫性IgA颗粒状沉积、同时伴系膜细胞增生和系膜基质扩张为主要病理改变的原发性肾小球肾炎。其临床表现多种多样，从孤立性血尿到肾病综合征、急性肾功能衰竭、高血压及。肾功能不全等，部分IgA肾病患者肾功能持续进展，约15—40％的IgA肾病最终进展至终末期肾脏疾病[t8】，远非Berger当年所理解的“预后良好”。从上个世纪八九十年代，随着电子显微镜的出现，超微病理研究有了新进展，人们对IgA肾病的研究深入到对肾小球基底膜的研究，Taguchi等人[8】发现IgA肾病患者基底膜出现部分变薄、分层、致密层断裂等现象。Berthoux等人[7】进一步研究发现IgA肾病患者合并出现基底膜变薄者约40％，但也有学者认为此现象为薄基底膜肾病基础上合并出现IgA肾病的缘故，在Monga等人【10]发表了一例成人薄基底膜肾病患者合并IgA肾病个案报道之后，相继出现了对薄基底膜肾病合并IgA肾病患者发病率及临床特征的研究，如Lanteri等人[191研究发现约2％(2／110)薄基底膜肾病患者合并IgA肾病，其临床特征更接近IgA肾病，但预后没有单纯IgA肾病患者那般差。Berthoux[7]的研究结果则表明IgA肾病伴弥漫性基底膜变薄(TGBM．IgAN)组患者女性发病率、血尿发生率及家族史阳性率较IgA肾病非基底膜变薄(NGBM-IgAN)组高，而与肾病进展相关的指标如蛋白尿、高血压、肾功能不全等临床特征无显著性差异。Norby等人[201也认为TGBM．IgAN组患者与NGBM—IgAN组患者临床表现及预后均无明显差异。但国内研究发现TGBM—IgAN组患者的临床表现更接近薄基底膜‘肾病患者，20 硕士学位论文第二章正文即临床表现及病理特征较NGBM．IgAN组轻微【15]。由于我们诊断薄基底膜肾病时已排除了具有电子致密物沉积的肾小球疾病，所以我们没有发现薄基底膜肾病合并IgA肾病的患者，但在透射电镜下观察到部分Iga肾病具有基底膜变薄的现象，所以我们的文章旨在分析比较IgA肾病患者中TGBM-IgAN组和NGBM．IgAN组患者的临床及肾脏病理特征。我们采用直接测量法对120例IgA肾病患者进行测量，按照WHO成人标准即基底膜厚度<250nm对所测基底膜厚度进行判断，发现其中28例IgA肾病患者基底膜出现弥漫性变薄归为TGBM．IgAN组，其基底膜平均厚度为(210．89+17．47)nnl，将另92例非基底膜变薄者归为NGBM—IgAN组，其基底膜平均厚度为(324．57+34．60)nln，IgA肾病合并基底膜变薄的发生率为23．3％(28／120)，于冀洋等人[15】统计的发生率为22．9％，而Berthoux等人【7】发表的数据为40％，由此看来，IgA肾病合并基底膜变薄的发生率并不低。因此，我们应重视电镜对IgA肾病患者基底膜的测量。我们研究发现TGBM—IgmN组患者镜下血尿发生率为96．43％，明显高于NGBM．IgAN组。在血尿阳性患者中，我们再根据尿沉渣手工红细胞计数细分为6个等级即：阴性、0．8．2万、2．4万、4．8万、8—16万及16万以上，发现TGBM．IgAN组患者血尿等级分布与NGBM．IgAN组无明显差别，均以2．4万为多见。TGBM．IgAN组患者中女性发病率显著高于男性，而整个IgA肾病患者中男女发病率无显著差异。在TGBM．IgAN与NGBM．IgAN两组患者中，发病年龄无明显差别，均以21．30岁为主。而TGBM．IgAN组患者的血尿发生率高、女性发病率高及家族史阳性率高这三大特点，与薄基底膜肾病极为相似，所以有学者认为是在薄基底膜肾病基础上合并出现IgA肾病[10，19]。根据家族史阳性率高这一特点，我们推测IgA肾病家系和薄基底膜肾病家系可能在某种情况下出现基因链锁，从而导致这类IgA肾病患者出现基底膜变薄，所以对这部分患者应追踪其家族史情况，必要时也可以进一步对其进行基因遗传方面的研究，了解其与家族性薄基底膜肾病的关系。在我们研究的TGBM．IgAN与NGBM—IgAN两组患者中，TGBM．IgAN组高血压者2例，占7．14％，NGBM．IgAN组高血压者19例，占28．26％；TGBM．IgAN组尿蛋白>lg／24h者有6例，占21．43％，NGBM-IgAN组尿蛋白>19／24h者有41例，占44．57％；两组间比较，差异有统计学意义(Plg／24h者风险为尿蛋白0．05)。我们将肾小球硬化比例分为6个等级：正常、墨5％、5．10％、10．20％、20．30％、>30％，其中，硬化比例在10％以内者占71．43％；而NGBM．IgAN组硬化比例在10％以内者占47．83％。TGBM．IgAN组硬化比例主要集中在10％以内，NGBM．IgAN组硬化比例以大于10％为主，两组间差异有统计学意义(P<0．05)。说明TGBM．IgAN组病理改变较NGBM．IgAN组轻，对于NGBM．IgAN组患者，我们应多注意其病情变化。我们的实验结果显示IgA肾病患者中基底膜变薄患者的临床及病理特征较基底膜正常者轻微，根据相关临床及病理指标推测IgA肾病患者中基底膜正常者较基底膜变薄者预后差，间接说明肾组织活检中电镜检查的重要性，利用电镜测23 硕士学位论文第二章正文量基底膜的厚度，对基底膜变薄的患者应追踪其家族史情况，必要时还可以进一步对其进行基因遗传方面的研究，了解其与家族性薄基底膜。肾病的关系：对基底膜正常的患者应密切随访观察病情变化，及时积极治疗，防止和延缓病变继续恶化。第三章结论1．IgA肾病患者中TGBM—IgAN组患者平均GBM厚度为(210．89-4-17．47)nm，NGBM．IgAN组平均GBM厚度为(324．57+34．60)am。IgA肾病合并TGBM者占23．3％。2．TGBM．IgAN组女性发病率高于男性，家族史阳性率及血尿发生率均高于NGBM．IgAN组，提示TGBM．IgAN组患者与薄基底膜肾病相似，所以对这部分患者应追踪其家族史情况，了解其与家族性薄基底膜肾病的关系。3．TGBM．IgAN组患者高血压发生率、尿蛋Et>lg／24h者比例、肌酐升高者比例低于NGBM．IgAN组，推测TGBM．IgAN组患者预后较NGBM—IgAN组好，对NGBM．IgAN组患者应密切观察病情变化，及时治疗，保护肾脏。4．TGBM—IgAN组轻微病变型及系膜增生型比例高于NGBM—IgAN组，肾小球硬化比例低于NGBM．IgAN组，牛津分级中病理改变较NGBM．IgAN组轻。5．总之，TGBM．IgAN组患者的临床及病理特征较NGBM．IgAN组轻微，根据相关文献资料推测TGBM．IgAN组患者的预后较NGBM—IgAN组好，这就间接说明肾组织活检中电镜检查的重要性，利用电镜测量基底膜的厚度，对基底膜变薄的患者应追踪其家族史情况，了解其与家族性薄基底膜肾病的关系；对基底膜正常的患者应密切随访观察病情变化，及时予以积极治疗，防止和延缓病变继续恶化。24 硕士学位论文参考文献[1]BergerJ．HinglaisN．[IntercapillarydepositsofIgA—IgG]．JUrolNephrol(Pads)．1968．(9)．74．694-5【2】LiL．S．LiuZ．H．EpidemiologicdataofrenaldiseasesfromasingleunitinChina：analysisbasedon13．519renalbiopsies．KidneyInt．2004．(3)．66．920—3[3]RychlikIJancovaE．TesarV．TheCzechregistryofrenalbiopsies．Occurrencesofrenaldiseasesintheyears1994-2000．NephrolDialTransplant．2004．3040—9【4]XieYChenX．Epidemiology，majoroutcomes，riskfactors，preventionandmanagementofchronickidneydiseaseinChina．AmJNephr01．2008．28．1—7[5]LeW，LiangS．HuY．eta1．Long-termrenalsurvivalandrelatedriskfactorsinpatients、ⅣitllIgAnephropathy：resultsfromacohortof155casesinaChineseadultpopulmion．NephrolDialTransplant．2012．4．27．1479—85[6]BarrattJFeehallyJSmithAc．pathogenesisofIgAnephropathy．seminnephr01．2004．24．197—217[7]F．C．BerthouXB．LaurentE．Alamartine．Nephr01．Dial．Transplant．一1996一Berthoux-558-9．NephrolDialTransplant．1996．11．558-561[8]TaguchiT．，vonBassewitzD．B．GrundmannE．eta1．UltrastructuralchangesofglomerularbasementmembraneinIgAnephritis：relationshiptohematuria．UltrastructPath01．1988．(1)．12．17．26[9】DanilewiczMWagrowska-DanilewiczM．GlomerularbasementmembranethicknessinprimarydiffuseIgAnephropathy：ultrastructuralmorphometricanalysis．IntUrolNephr01．1998．4．30．513—9[10]MongaG．，MazzuccoG．RoccatelloD．TheassociationofIgAglomerulonephritisandthinglomemlarbasementmembranediseaseinahematuricpatient：lightandelectronmicroscopicandimmunofluorescenceinvestigation．AmJKidneyDis．1991．(3)．18．409—12【11]vanPaassenP．，vanBredaVriesmanPj．VanRieH．eta1．Signsandsymptomsofthinbasementmembranenephropathy：aprospectiveregionalstudyonprimaryglomerulardisease-TheLimburgRenalRegistry．KidneyInt．2004．3．66．909-13[12]NorbyS．M．CosioF．G．Thinbasementmembranenephropathyassociatedwithotherglomerulardiseases．SeminNephr01．2005．3．25．176-9[13]HaasM．Thinglomerularbasementmembranenephropathy：incidencein3471consecutiverenalbiopsiesexaminedbyelectronmicroscopy．ArchPatholLab25 硕士学位论文参考文献Med．2006．(5)．130．699．706[14]LanteriM．，WilsonD．SavigeJ．ClinicalfeaturesintwopatientswithIgAglomerulonephritisandthin-basement-membranedisease．NephrolDialTransplant．1996．(5)．11．791-3[15]于冀洋，朱光华，何威逊．儿童IgA肾病合并薄基底膜病的临床及病理分析．临床儿科杂志．2008．(4)．26．295．297[16】邹万忠王海燕．肾活检病理学．2006．第1版第1次印刷．58．85[17]CattranD．C．，CoppoR．CookH．T．eta1．TheOxfordclassificationofIgAnephropathy：rationale，clinicopathologicalcorrelations，andclassification．KidneyInt．2009．(5)．76．534．45【18]DonadioJvGrandeJp．IgAnephropathy．NEnglJMed．2002．10．738—48[19]M．LanteriD．WilsonJ．Savige．Nephr01．Dial．Transplant．一1996一Lanteri一791-3．NephrolDialTransplant．1996．11．791-793[20]NorbyS．M．CosioF．G．Thinbasementmembranenephropathyassociated砸thotherglomerulardiseases．SeminNephr01．2005．3．25．176-9[21]HaasM。HistologyandimmunohistologyofIgAnephropathy．JNephr01．2005．6．18．676．80【22]NovakJ．,TomanaM．MatousovicK．eta1．IgAl-containingimmunecomplexesinIgAnephropathydifferentiallyaffectproliferationofmesangialcells．KidneyInt．2005．(2)．67．504．13[23]RjGlassock．ThepathogenesisofIgAnephropathy．CurtOpinNephrolHypertens．2011．(2)．20．【24]GharaviA．G．，KirylukK．ChoiM．eta1．Genome-wideassociationstudyidentifiessusceptibilitylociforIgAnephropathy．NatGenet．2011．(4)．43．321-7[25]LeeS．M．，RaoV．M．FranklinW．A．eta1．IgAnephropathy：morphologicpredictorsofprogressiverenaldisease．HumPath01．1982．(4)．13．3l4-22[26]HaasM．HistologicsubclassificationofIgAnephropathy：aclinicopathologicstudyof244cases．AmJKidneyDis．1997．(6)．29．829-42[27]KatafuchiR．，KiyoshiY．OhY．eta1．GlomerularscoreasaprognosticatorinIgAnephropathy：itsusefulnessandlimitation．ClinNephr01．1998．(1)．49．1-8[28]KatafuchiR．,NinomiyaT．NagataM．eta1．ValidationstudyofoxfordclassificationofIgAnephropathy：thesignificanceofextracapillaryproliferation．ClinJAmSocNephr01．2011．(5)．6．2806．1326 硕士学位论文综述IgA肾病的发病机制及治疗进展李芳华张新民自1968年Berger首次描述免疫球蛋白A肾病(IgAN)以来，IgAN被认为是一种世界范围内最常见的肾小球肾炎【1】，但是发病率在不同国家之间有明显差异，欧洲捷克肾活检研究报道发病率占原发性肾小球肾炎的34．5％121，印度报道发病率则较低为14．2％13】，而我国黎磊石等人[1】对13，519例肾活检病例进行分析，发现IgAN占45．26％，造成发病率差异的原因仍不清楚，或许与种族基因差异有关。14％．39％的IgAN患者在20年内进入终末期肾脏疾病阶段【4]。迄今，很多研究揭示了该疾病的不同方面，特别是在阐释IgAN的复杂发病机制方面取得了重大进步，目前公认血清中出现过量糖基化的免疫球蛋白IgAl激发产生多糖特异性的IgG和IgA自身抗体，并形成IgA循环免疫复合物，而在肾病发展中起关键作用。由于缺乏对糖基化IgAl清楚的认识及对免疫复合物的形成机制不完全理解，使得目前仍没有针对清除IgA沉积的治疗方法。导致临床上只能对患者进行一般治疗，如控制血压及抑制肾素血管紧张素系统。对包括激素在内的免疫抑制治疗仍存在争议，尚有待高质量的临床试验评估验证。1IgA肾病的发病机制IgAN诊断特征是在活检组织肾小球系膜区发现多聚IgA或以IgA为主的免疫沉积物。导致肾小球IgA沉积的几种可能性机制包括骨髓中IgA产量增多，IgA清除减少，IgA连接于系膜细胞，但确切的发病机理仍然不清楚。研究发现沉积于系膜区的IgA仅限于IgAl亚型【5]，所以我们主要关注IgAl与IgAN的确切关系。1．1异常糖基化的lgAlIgAl与IgA2及其他免疫球蛋白不同，IgAl铰链区由13个氨基酸延伸而成，其长度较IgA2铰链区长，只有人类和高等灵长类有此区域。铰链区具有独特的O．糖基化位点，虽然铰链区O．连接多糖在正常个体由N．乙酰半乳糖胺及B1，3连接的半乳糖组成，有研究发现IgAN患者血清IgAl0．多糖中糖类成分较正常对照组明显减少，即IgAl是半乳糖缺陷的，这种异常糖基化的IgAl也可以在IgAN患者的血清及循环免疫复合物中检测到，而在正常对照组中很少出现，且包含了27 硕士学位论文综述异常糖基化的IgAl免疫复合物在离体实验中促使系膜明显增生，从而认为铰链区异常糖基化的IgAl是IgAN发病的关键因素[6]。在IgAN患者中，分泌半乳糖缺陷IgAl的细胞出处仍不确定，循环中IgAl主要由骨髓产生，据推测，这种异常糖基化的IgAl分子产生于异位的粘膜B细胞，该细胞从粘膜感应区异位到了系统区域，并分泌多聚糖基化的IgAl直接到循环血液中而不是在粘膜表面。研究发现约47％的IgAN患者的一级亲属血清异常糖基化IgAl水平升高，推测具有常染色体显性遗传性[7】。半乳糖缺陷IgAl遗传可能性在很多种族中均被报道过，且不能由血清IgA水平变异来解释，这些数据也提示异常IgAl糖基化反应先于临床症状并成为IgA肾病的遗传危险因素【8]。此外，由于大部分具有高水平半乳糖缺陷IgAl者不表现出肾损害的临床症状，提示半乳糖缺陷的IgAl单独不致肾脏损害，推测尚有其他的病理因素在此基础上共同参与IgAN发生发展[7】。1．2针对半乳糖缺陷lgAl的循环抗体IgAN患者血循环中出现由异常糖基化的IgAl及多糖特异性的IgG抗体组成的抗原抗体免疫复合物，这些天然IgAl及IgG抗体识别包含了N乙酰半乳糖胺(GalNAc)抗原表位的IgAl0．连接多糖的半乳糖缺陷的铰链区，形成IgAN自身免疫【9]。此外，这些IgG自身抗体的互补决定簇3(CDR3)重链可变区发生基因突变，导致IgG易于连接半乳糖缺陷的IgAl，重要的是，血清针对半乳糖缺陷IgAl的IgG特异性抗体水平与蛋白尿相关，由此反映疾病严重性[10】。这些抗体在健康者也能表现出来，由此有人假定这些抗体产生于对细菌或者病毒表面GalNAc产生的免疫反应，继而出现对半乳糖缺陷IgAl交叉免疫反应[91。1．3致病性Ighl免疫复合物的形成IgAl循环免疫复合物不是IgAN患者所特有，同样存在于健康人，从而推测出IgA复合物不是致肾炎因子。而在过敏性紫癜性肾炎(Henoch．Schoenleinpurpura)中检测到包含IgA和IgG的循环免疫复合物分子量较大，由此推测，IgAN中抗原异常糖基化IgAl分子比例及抗体IgG或者IgAl决定免疫复合物的大小、清除率及生物活性。IgAN患者病理性循环免疫复合物IgAl．IgG相对较大(>800kD)，不能进入肝Disse间隙与肝细胞脱唾液酸糖蛋白(ASGP．R)接触而分解，最终进入肾脏血液循环，并常沉积于系膜区。IgAN患者在肉眼血尿发作时异常糖基化IgAl循环免疫复合物的生物活性增加，不清楚是否是因为异常糖基化IgAl生成增加还是抗多糖抗体增加或者是影响这些复合物形成的其他未知因素所致flll。28 硕士学位论文综述1．4lgAl免疫复合物沉积于系膜区，系膜细胞活化及肾小球损害体外研究揭示了免疫复合物的病理机制，IgAN肾小球损伤组织学表现为系膜细胞增生及系膜基质增宽，系膜细胞活化的具体机制有待进一步阐释。不过，来自IgAN患者的半乳糖缺陷的IgAl免疫复合物较来自正常人的不含半乳糖缺陷IgAl的免疫复合物更容易粘附于细胞。半乳糖缺陷的IgAl免疫复合物诱导系膜细胞增生、分泌细胞外基质并释放TNFa、IL．6及TG邛，这些因子反过来影响足细胞基因表达及肾小球滤过率[12]。相反，不含半乳糖缺陷IgAl或者相对分子量较小(<800kD)的免疫复合物没有刺激细胞增生的作用[111。系膜细胞与IgAl连接的受体不具特征性，已在人类系膜细胞确认的细胞受体有IgA受体(CD89，多聚球蛋白受体，ASGP．R)及补体受体(CRl．3)【13]。此外，表达于增生系膜细胞表面的转铁蛋白受体(CD71)可以连接半乳糖缺陷IgAl【14】。CD71在人系膜细胞高效的连接半乳糖缺陷的IgAl，反过来增强CD71的表达，但仍不确定CD71是仅仅连接半乳糖缺陷IgAl免疫复合物的受体还是对IgAN有直接致病作用【15]。IgAN中肾小球补体系统活化增加了炎症性级联反应并具有潜在的组织损伤作用。IgAl免疫复合物通过补体旁路或外源凝集素通路主要是甘露糖结合凝集素(MBL)激活补体，而半乳糖缺陷的IgAl免疫复合物同样是激活补体旁路的重要因素。因此，肾活检标本经常能检测到C3，而经典途径的Clq缺失。最近一项基因组关联研究(GWAS)认定一种IgAN易感基因位于染色体lq32上补体因子H基因(CFH)群。生成CFH及临位CFH相关的CFHR基因参与补体旁路调节结合C3a及C5a转换酶。敲除CFHRl及CFHR3基因后IgAN发病风险降低约30％，这两个基因缺失的携带者发病风险降低约60％[16】。有研究认为CFHRl及CFHR3蛋白与CFH竞争结合C3b(活化补体旁路终末部分的关键因子)f171。因此，CFHRl及CFHR3缺失可能抑制CFH的活性并抑制局部炎症。总的来看，异常糖基化的IgAl可视为IgAN发病机理的关键因素，在此基础上形成的循环免疫复合物及炎症反应导致了肾小球损害。但IgAN确切发病机制有待进一步研究，只有弄清楚发病机制后才能采取进一步治疗。2IgA肾病的治疗策略虽然在认识IgAN发病机制中取得很大成就，但是仍不能改变病理性IgA免疫复合物的生成及阻断其在系膜的沉积。治疗在于调节肾小球及肾小管间质的下流免疫及炎症反应。目前很多治疗策略都是针对慢性肾小球疾病的一般性治疗，公认的如肾素血管紧张素抑制，减少蛋白尿及控制血压。IgAN临床表现多种多样，分型也不一，国内张鑫等人[18】将其分为7种类型，即孤立性镜下血尿型、29 硕士学位论文综述尿检异常型、反复发作肉眼血尿型、新月体型、大量蛋白尿型、高血压型、终末期肾脏病型。国外有学者[19]贝JJ分为4种类型即偶然发现的轻微尿检异常(占大多数)、典型IgAN、非典型IgAN包括肾病综合征及急性或急进性肾损伤另加继发性IgAN、移植后复发IgAN。为便于总结临床治疗，我们选择后者分类方法。2．1多数无症状患者部分IgAN患者具有不容易注意到的临床过程而且这种疾病存在自然康复的可能。有研究对孤立性镜下血尿IgAN患者随访12年，镜下血尿消失的占14％，约l／3的患者蛋白尿增多>lg／d，26％的患者出现高血压，7％的患者GFR下降[20]。重复。肾活检研究证实肾小球病变较轻无蛋白尿的情况下，IgA沉积可以完全自发消失或者治疗后消失[21】。由于有约30％进展的可能性，对这部分患者建议长期随访。2．2IgA肾病典型患者蛋白尿、高血压、GFR是选择治疗方法的决定性因素。蛋白尿程度是IgAN最强的预后指标之一，蛋白尿增加则肾衰的风险增加，反之亦然，显著减少蛋白尿则降低风险，不管最初蛋白尿是少量还是大量，不过大部分研究将蛋白尿以lg／d为界，兰]g／d增加了肾衰进展[221，也有人认为发现蛋白尿时，尿蛋8>0．59／d增加肾衰风险[23]。此外，起始蛋白尿或者第一年蛋白尿持续水平是最好的预后指标[23]，且难以控制的高血压具有增加蛋白尿促进肾病进展的风险[22]。第三个公认的预后指标是GFR下降[24，25】，这也是鉴别IgAN进展至肾功能衰竭的指标。最后，肥胖IgAN患者预后较差，很可能与肥胖相关肾脏改变叠加有关[24】，非外科减肥能使蛋白尿减少【25】。2．2．1非设定及存争议的非免疫抑制治疗鱼油治疗IgAN的meta分析显示疗效无统计学意义，目前为止最大的随机试验长期随访发现鱼油治疗组肾功能维持较好，在意大利一项小的随机试验在蛋白尿症并肾功能良好的IgAN患者中，鱼油组蛋白尿减少了75％，对照组无此现象，而且对照组有预后差的特征(平均GFR数字上要低，蛋白尿高，男性更多)很显著，而且没有副作用的记载[26】。相反，另一个随机试验没有检测到鱼油的疗效『271。所以鱼油治疗目前还停留在尝试阶段。抗血小板及抗凝剂在亚洲使用较多。虽然有研究认为此法有效，但由于抗血小板治疗不标准，阿司匹林及华法林或者双嘧达莫均用，且常与免疫抑制剂联合，疗效不明确，故目前仍不推荐在IgAN患者使用这种药物。30 硕士学位论文综述扁桃体切除与免疫抑制剂联合治疗在日本使用较多，尤其在具进展风险的IgAN患者，在长期随访中发现扁桃体切除后对。肾脏存活有益[28]。并认为扁桃体切除联合免疫抑制治疗在诱导蛋白尿减少和／或血尿减少比单纯使用免疫抑制治疗疗效好[29】。这两项研究的局限都在规模小，非随机性，建议在确定扁桃体炎和肉眼血尿发作有关时可以推荐此法。2．2．2激素有随机对照试验显示6个月激素治疗IgAN肾功能正常GFR>50ml／min患者可以减少尿蛋白并降低肾功能衰竭的风险[30]，而美国一项较小的试验[271规律使用激素，2年随访期间无明显疗效。另一项试验于前6个月试行阶段使用ARB药物至最大量以减少尿蛋白，随后停用ARB药物，改用激素治疗，结果发现大部分患者在单独用ARB药物后蛋白尿已减少至50ml／min的患者，建议第一步优化支持治疗，如果这不能完全减少尿蛋白至lg／d则尝试给予6个月激素，不过要根据实际情况选择治疗方案。2．2．3霉酚酸酯MMF国内研究报道了MMFl．1．59／d持续使用12个月，蛋白尿减少至O．5．0．759／d，较足量激素疗效好[32]，由于支持治疗和血压控制不清楚，导致解释这个试验存在难度。另一实验MMF剂量29／d持续使用半年，紧接着用ACEi，使蛋白尿减少且肾功能稳定，较ACEi单独使用疗效好[33】，与国内设计相同的国外试验发现MMF在大部分白种人中无明显疗效[34】。是否因为种族差异或者其他未知因素导致这种显著差异仍未解决。目前，亚洲在支持治疗和或激素治疗反应差或因并发症或副作用不能使用激素者予MMF。2．2．4其他免疫抑制治疗有些数据表示可选择性的药物包括硫唑嘌呤，环孢素A，目前还没有充足的证据证明其在IgAN患者有效。环孢素A或者他克莫司或者西罗莫司均不能阻止IgAN在移植后复发。2．2．5免疫抑制联合治疗一定数量的回顾性研究或者个案报道，主要是来自亚洲，报道了高风险IgAN3l 硕士学位论文综述患者用激素联合环磷酰胺或者硫唑嘌呤使预后较对照组好[35]，选择及观察偏倚及非支持治疗方法导致解释这些研究很困难。更多最近关于IgAN免疫抑制联合治疗的随机对照试验得出不一致结果，日本一项随机对照试验采用硫唑嘌呤联合激素及抗凝剂与激素单用组对照，得出联合治疗促使蛋白尿完全缓解率高的结论[36]。而Pozzie等人收集207例IgAN患者，血清肌酐在2mg／dl以下，蛋白尿>lg／d，在使用RAS阻滞剂的基础上，单独加用激素或者联合口服硫唑嘌呤，在平均4．9年随访之后两组无任何差另1J[37】。一般来讲，联合治疗的副作用较单一治疗组更频发更重，包括青光眼、白内障、小儿股骨头无菌性坏死骨髓抑制，继发性糖尿病，肺纤维化，肺孢子虫性肺炎[37]。目前，联合免疫抑制治疗除非IgAN患者出现迅速进展肾小球肾炎和或血管炎表现，否则不推荐。2．2．6综合支持治疗目前，无足够证据提倡在进展性IgAN患者血清肌酐>2．5—3mg／dl使用免疫抑制治疗，所以这个肌酐水平有时候做为临界值，在这类患者应予综合支持治疗能使肌酐稳定在较低水平数年。2．3．不典型患者2．3．1急性肾损伤(AKI)或者急进性肾功能丧失源自于非特异性疾病的AKI多见于年长的IgAN患者，发病原因与病史有关，这些患者应该接受支持治疗。曾有重复肾活检表明，AKI合并肉眼血尿患者肾功能不能在几天内恢复，则更支持新月体性和或坏死性IgAN的诊断而不是急性小管坏死，后者只需要支持治疗。而肉眼血尿达10天以上，年长，基础GFR降低为AKI不能完全恢复的临床预后指标[38]。新月体性和或坏死性IgAN及AKI或者急进性进展过程的个案报道，用与ANCA相关性血管炎相同的治法(激素及环磷酰胺)疗效好[39]。这些研究的局限在于缺乏对照组及其回顾性特点。当患者有抗GBM抗体或者ANCAs可能需要分别采用与治疗Goodpasture综合征或者ANCA相关性血管炎相似的疗法。2．3．2具有大量蛋白尿肾病综合征患者肾病综合征范围蛋白尿在IgAN患者中不常见，特别是合并难以控制的高血压的肾综更少见。这些IgAN患者可能巧合微小病变，治疗可采用与微小病变相似的疗法。32 硕士学位论文综述2．3．3继发IgAN患者继发IgAN最常见于慢性肝脏疾病及炎症性肠病，也有很多继发于其他免疫性及感染性疾病，治疗主要是针对原发病。2．4．移植复发性IgAN患者目前没有可以阻止IgAN组织复发的免疫抑制药物，也无确切证据表明移植后免疫抑制的选择影响临床表现或者IgAN复发的病程。相关共识建议移植后复发性IgAN主要接受优化支持治疗。结语基于最近相关研究，连续暴露于含有半乳糖缺失的异常糖基化的IgAl循环免疫复合物是IgAN发生发展的必要条件。由于缺乏对异常糖基化IgAl清楚的认识及对免疫复合物的形成过程的理解，使得目前仍没有针对清除IgA沉积的治疗方法，导致临床上只能对患者进行一般治疗，如控制血压及抑制肾素血管紧张素系统。对包括激素在内的免疫抑制治疗仍存在争议，尚有待高质量的临床试验评估验证。33 硕士学位论文综述参考文献[1]LiLS，LiuZH．EpidemiologicdataofrenaldiseasesfromasingleunitinChina：Analysisbasedon13，519renalbiopsies[J]．KidneyInt，2004，66：920--923．[2】RychlikI，JancovaE，TesarV，eta1．TheCzechregistryofrenalbiopsies．Occurrencesofrenaldiseasesintheyears1994．2000．NephrolDialTransplant2004，19：3040-9．[3]3ChandrikaBK．IgAnephropathyinKerala，India：aretrospectivestudy．IndianJPatholMicrobiol2009，52：14—6．[4]BerthouxFC，MoheyH，AfianiA．NaturalhistoryofprimaryIgAnephropathy．SeminNephr01．2008，Jan，28(1)：4-9．[5】5AllenAC，BaileyEM，BrenchleyPE，eta1．MesangialIgAlinIgAnephropathyexhibitsaberrantO-glycosylation：observationsinthreepatients．KidneyInt．2001，Sep，60(3)：969—73．[6]NovakJ，TomanaM，MatousovicK，etal．IgAl一containingimmunecomplexesinIgAnephropathydifferentiallyaffectproliferationofmesangialcells．KidneyInt．2005，Feb，67(2)：504-13．[7】AliG；Gharavi，ZinaM，etal．AberrantIgA1GlycosylationIsInheritedinFamilialandSporadicIgANephropathy．JAmSocNephr01．2008，May,19(5)：1008—1014．[8]KirylukK，JulianBA，WyattRJ，eta1．GeneticstudiesofIgAnephropathy：Past，present，andfuture．PediatrNephrol，2010，25：2257-2268．[9]MilanTomana,JanNovak，BruceA，etal．CirculatingimmunecomplexesinIgAnephropathyconsistoflgAlwithgalactose—deficienthingeregionandantiglycanantibodies．JClinInvest．1999，July,104(1)：73—81．[10]HitoshiS,RunF,ZhangZX，etal．AberrantlyglycosylatedIgAlinIgAnephropathypatientsisrecognizedbyIgGantibodieswithrestrictedheterogeneity．JClinInvest．2009，June，119(6)：1668—1677．[11]JanN，LeonaRK，HitoshiS,etal．IgA1immunecomplexesfrompediatricpatientswithIgAnephropathy．NephrolDialTransplant，2011,26：3451—3457．[12]LaiKN，LeungJC，ChanLY,eta1．Podocyteinjuryinducedbyme-sangial—derivedcytokinesinIgAnephropa-thy．NephrolDialTransplant．2009，24：62—72．[13]NovakJ，VuHL，NovakL，eta1．InteractionsofhumanmesangialcellswithIgAandIgA-containingcirculatingimmunecomplexes．KidneyInt．2002，62：465—475．【14]MouraIC，CentellesMN，ArcosFajardoM，eta1．Identificationofthetransferrin34 硕士学位论文综述receptorasanovelimmunoglobulin(Ig)A1receptoranditsenhancedexpressiononmesangialcellsinIgAnephropathy．JExpMed．2001．194：417425．[15]MouraIC，Arcos·FajardoM，GdouraA，eta1．EngagementoftransferrinreceptorbypolymericIgA1：Evidenceforapositivefeedbackloopinvolvingincreasedreceptorexpressionandmesangialcellpro—liferationinIgAnephropathy．JAmSocNephr01．2005，16：2667-2676．[16]AliG,Gharavi，KrzysztK，etal．Genome—wideAssociationStudyIdentifiesSusceptibilityLociforIgANephropathy．NatGenet．2011,March13；43(4)：321-327．[17]FritscheLGLauerN，HartmannA，eta1．AnimbalanceofhumancomplementregulatoryproteinsCFHRl，CFHR3andfactorHinflu—encesriskforage-relatedmaculardegeneration(AMD)．HumMolGenet．2010，19：4694_4704．[18】张鑫，黎磊石，孙骅，等．不同类型IgA肾病的流行病学及临床特点分析．肾脏病与透析肾移植杂志．2006年8月第15卷第4期．[19]JfirgenFloege，FrankEitner．CurrentTherapyforIgANephropathy．JAmSocNephr01．2011,22：1785——1794．[20]SzetoCC，LaiFM，ToKF,etal．Thenaturalhistoryofimmunoglobulinanephropathyamongpatientswithhematuriaandminimalproteinuria．AmJMed．2001，Apr15；110(6)：434—7．[21】ShimaYNakanishiK，KameiK．etal．DisappearanceofglomerularIgAdepositsinchildhoodIgAnephropathyshowingdiffusemesangialproliferationafter2yearsofcombination／prednisolonetherapy．NephrolDialTransplant．2011,Jan；26(1)：163—9．【22]BeahouxF，MoheyH，LaurentB．PredictingtheriskfordialysisordeathinIgAnephropathy．JAmSocNephr01．2011,Apr；22(4)：752—61．[23]CoppoR，D’AmicoGFactorspredictingprogressionoflgAnephropathies．JNephr01．2005，Sep-Oct；18(5)：503-12．【24]TanakaM，YamadaS，1wasakiYImpactofobesityonIgAnephropathy：compara-tiveultrastructuralstudybetweenobeseandnon．obesepatients．NephronClinPract．2009，112(2)：c71—8．[25]NavaneethanSD，YehnertH，MoustarahF．Weightlossinterventionsinchronickidneydisease：asystematicreviewandmeta—analysis．ClinJAmSocNephr01．2009．Oct；4(10)：l565-74．[26]FerraroPM，FerraccioliGF,GambaroGCombinedtreatmentwithreninangio．35 硕士学位论文综述tensinsystemblockersandpolyunsaturatedfattyacidsinproteinuricIgAnephropathy：arandomizedcontrolledtrial．NephrolDialTransplant．2009，Jan；24(1)：l56—60．[27]HoggRJ，LeeJ，NardelliN．Clinicaltrialtoevaluateomega．3fattyacidsandalternatedayprednisoneinpatientswithIgAnephropathy：reportfromtheSouthwestPedimficNephrologyStudyGroup．ClinJAmSocNephr01．2006，May；1(3)：467-474．[28]XieYNishiS，UenoM．Theefficacyoftonsillectomyonlong-termrenalsurvivalinpatients、ⅣimIgAnephropathy．KidneyInt．2003．May,63(5)：1861-7．[29]KomatsuH，FujimotoS，HaraS．etal．EffectoftonsillectomyplussteroidpulsetherapyonclinicalremissionofIgAnephropathy：acontrolledstudy．ClinJAmSocNephr01．2008，Sep；3(5)：1301—7．[30]LvJ，ZhangH，ChenYCombinationtherapyofprednisoneandACEinhibitorversusACE—inhibitortherapyaloneinpatientswimIgAnephropathy：arandomizedcontrolledtrial．AmJKidneyDis．2009，Jan；53(1)：26·32．[31]Ju"。rgenFloege，FrankEitner．etal．CurrentTherapyforIgANephropathy．JAmSocNephrol，2011，22：1785-1794．[32]ChenX，ChenP，CaiGeta1．Arandomizedcontroltrialofmycophenolatemofeiltreatmentinse—vereIgAnephropathy]．ZhonghuaYiXueZaZhi，2002，82：796—801．[33]TangS，LeungJC，ChanLY,eta1．MycophenolatemofetilalleviatespersistentproteinuriainIgAnephropathy．Kidney,2005，Int68：802-812，．[34]FrischGLinJ，RosenstockJ，eta1．Mycophenolatemofetil(MMF)VSplaceboinpatientswithmoderatelyadvancedIgAnephropathy：Adouble-blindrandomizedcontrolledtrial．NephrolDialTransplant，2005，20：2139_2145．【35]SatoM，HoRa0，TomiokaS，eta1．CohortstudyofadvancedIgAnephropathy：Efficacyandlimitationsofcorticosteroidswithtonsillectomy．NephronClinPract，2003，93：c137一c145．[36]YoshikawaN，HondaM，IijimaK，eta1．Steroidtreat-mentforseverechildhoodIgAnephropmhy：Arandomized，controlledtrial．ClinJAmSocNephrol，2006，1：511—517．[37]PozziC，AndrulliS，PaniA，eta1．Additionofazathioprinetocortico-steroidsdoesnotbenefitpatientswithIgAnephropathy．JAmSocNephrol，2010，21：783-1790．【38]GutierrezE，GonzalezE，HemandezE，eta1．Factorsthatdetermineanincomplete36 硕士学位论文综述re·-coveryofrenalfunctioninmacrohematuria．-inducedacuterenalfailureofIgAne-phropathy．ClinJAmSocNephrol，2007，2：51-57．[39]PankhurstT’LepeniesJ，NightingaleP,eta1．VasculiticIgAnephropathy：Prognosisandoutcome．NephronClinPract，2009，112：c16-c24．37 硕士学位论文攻读学位期间主要的研究成果1．李芳华，张新民．Notch信号通路与乳腺癌的研究进展．海南医学院学2．李芳华，张新民．Notchl受体在乳腺癌组织中的表达及与CerbB-2的关系．解剖学研究．2012．34(6)．432—435． 硕士学位论文致谢在即将毕业的时候，特向所有关心、帮助过我的老师、同学、亲友致以最衷心的感谢和最崇高的敬意!特别要感谢最尊敬的导师张新民教授!感谢导师对我在学业上悉心备至的指导，在生活中无微不至的关怀。导师亲切的话语、严谨的作风、渊博的知识、求新的精神、谦逊的品德以及对事业执着的追求和高尚的人格魅力，永远都是我学习的榜样和前进的动力!衷心感谢刘伏友教授、彭佑铭教授、刘虹教授、蒋云生教授、李军教授、陈星教授、刘映红副教授、朱健玲副教授、朱笑萍副教授、王谱章副教授、袁芳副教授、符晓主治、陈国纯主治、朱雪婧主治、向流霞老师、向礼老师、许向青老师、杨淡呋老师以及中南大学湘雅二医院肾内科所有老师在我学习期间对我无私的帮助和大力支持!衷心感谢。肾脏病理实验室所有老师在我课题期间的帮助和支持!衷心感谢寝室。肾内科白运焕硕士、精神病与精神卫生病学专业解魏卫硕士、老年病学专业杨媛媛硕士的无私帮助和支持。衷心感谢我的父母、兄弟、亲朋好友们在学习、生活上给予我的鼓励和支持139