1，3，4-噻二唑类基质金属蛋白酶抑制剂的合成及活性研究

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1、-分类号：密级：UDC：学号：406522312562南昌大学硕士研究生学位论文1,3,4-噻二唑类基质金属蛋白酶抑制剂的合成及活性研究SynthesisandActivityStudyof1,3,4-thiadiazolederivativesasMMPsInhibitors熊胜涛培养单位（院、系）：南昌大学医学院药学系指导教师姓名、职称：李少华教授申请学位的学科门类：医学学科专业名称：药物化学论文答辩日期：2015年6月答辩委员会主席：范玫玫评阅人：龚千锋程奇珍2015年6月学位论文独创性声明一、学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研

2、究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得南昌大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名（手写）：熊胜涛签字日期：2015年6月8日二、学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解南昌大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权南昌大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、

3、缩印或扫描等复制手段保存、汇编本学位论文。同时授权北京万方数据股份有限公司和中国学术期刊（光盘版）电子杂志社将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》和《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》中全文发表，并通过网络向社会公众提供信息服务，同意按“章程”规定享受相关权益。学位论文作者签名（手写）：熊胜涛导师签名（手写）：李少华签字日期：2015年6月8日签字日期：2015年6月8日论文题目1,3,4-噻二唑类基质金属蛋白酶抑制剂的合成及活性研究姓名熊胜涛学号406522312562论文级别博士□硕士√院/系/所医学院专业药物化学E_mail备注：√公开□保密（向校学位办申

4、请获批准为“保密”，年月后公开）I摘要摘要基质金属蛋白酶（MMPs）是一类含有Ca2+、Zn2+等金属离子作为辅助因子的蛋白水解酶。MMPs能降解细胞外基质（ECM）中的大部分蛋白成分，清除了肿瘤细胞侵袭的障碍，在肿瘤的侵袭和转移中起决定性作用，是此过程中的主要蛋白水解酶，因此MMPs作为靶点的肿瘤抑制剂的研究受到人们广泛的关注。激活的MMPs与许多疾病的发生有关，如：肿瘤、肺气肿、类风湿性关节炎，动脉粥样硬化、牙周炎、主动脉瘤等。根据MMPs作用底物以及酶的结构，将MMPs分为6类，包括明胶酶、基质降解素、基质溶解素、胶原酶、furin活化的MMP和其他分泌型MMP

5、，其中，明胶酶(MMP-2,-9)与恶性肿瘤的发生密切相关。基于前人的研究，根据MMPs的三维空间结构及酶-抑制剂复合物的结合模式，运用半柔性对接的方法来模拟目标化合物与靶酶的相互作用，进行合理的全新药物设计，合成理想的能与酶催化结构域相结合的1,3,4-噻二唑衍生物类肿瘤抑制剂，并进行结构修饰：(1)在分子中引入不同体积的取代基，观察不同的立体效应对靶酶作用的影响，(2)在分子中引入不同的斥电子基和吸电子基，观察不同的电性效应对靶酶作用的影响。本文从整体上考虑了目标化合物的结构和靶酶催化结构域活性中心的匹配性，且组成目标化合物的片段均为具有抗肿瘤活性的片段。根据靶酶

6、的结构、药物作用机制和结构多样性的原则，合成了22个结构确定的目标化合物。将不同取代的苯甲酸、苯乙酸、苯氧乙酸和硫代氨基脲在POCl3中缩合得到5位取代的1,3,4-噻二唑-2-胺类化合物；糠酸和氯化亚砜反应得到糠酰氯；最后将两种中间体缩合得到目标化合物，结构由IR、1H-NMR和ESI-MS确证，经查询本实验所合成的目标化合物均未见文献报道。本研究共设计合成了22个目标化合物，并对其进行了体外活性测试，MMP-2,-9与恶性肿瘤的发生密切相关，在肿瘤的侵袭和转移中起决定性作用，因此进行体外抑酶实验时针对这两种酶进行活性测试，初步测试结果表明多数目标化合物对MMP-2

7、,MMP-9有抑制活性，其中化合物A1，A21对MMP-2有中等强度的抑制活性，化合物A8，A9，A10对MMP-9有较强的抑制活性，抑制率分别为73.07%、71.45%和80.22%，这些化合物可用作MMPIs的先导物进行研究。II摘要结论：我们设计、合成了一系列结构新颖的1,3,4-噻二唑类衍生物，并对这些化合物进行了体外活性测试，通过体外抑酶实验发现了多个具有开发潜力的目标化合物，为开发活性更好的抗肿瘤药物打下了坚实的基础。关键词：基质金属蛋白酶；抑制剂；硫代氨基脲；糠酸注：本文受国家自然科学基金（81160383，81260469）和江西省