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ＣｈｅｎｇｄｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅｗ（临床医学院）二Ｏ—八届硕士研究生学位论文乌灵胶囊治疗２型糠尿病合并抑郁（心肾不交证）的疗效观察及初步机制探讨ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｏｆＷｕｌｉｎｇｃａｓｕｌｅｏｎＴｅ２ＤｉａｂｅｔｅｓＭｅｌｌｉｔｕｓｐｙｐｗｉｔｈＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎＤｉｓｈａｒｍｏｎｂｅｔｗｅｅｎｈｅａｒｔａｎｄｋｉｄｎｅａｎｄｉｔｓ（ｙｙ）Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ研究生姓名：王焕萍指导教师：陈秋教授学科专业：中西医结合（内分泌）二〇一八年五月 成都中医药大学（临床医学院）二0一八届硕士研究生学位论文乌灵胶囊治疗2型糖尿病合并抑郁（心肾不交证）的疗效观察及初步机制探讨TherapeuticeffectofWulingcapsuleonType2DiabetesMellituswithDepression(Disharmonybetweenheartandkidney)anditsMechanism研究生姓名：王焕萍指导教师：陈秋教授学科专业：中西医结合（内分泌）二○一八年五月1 学位论文乌灵胶囊治疗2型糖尿病合并抑郁（心肾不交证）的疗效观察及初步机制探讨王焕萍指导教师姓名：陈秋教授申请学位级别：硕士专业名称：中西医结合（内分泌）论文提交时间：2018年4月论文答辩时间：2018年5月二○一八年五月2 摘要：目的：观察及探讨乌灵胶囊干预2型糖尿病合并抑郁（心肾不交证）的临床疗效，及对炎症因子、氧化应激、胰岛素抵抗、胰岛功能的影响。方法：选择符合纳入标准的2型糖尿病合并抑郁（心肾不交证）患者,共70例,采用随机双盲的方法分为治疗组和安慰剂组。治疗组，共计36例（出组32例）,在干预2型糖尿病的基础上，服用乌灵胶囊，一次三粒，一天三次，三餐后口服。安慰剂组，共计34例（出组32例），在干预2型糖尿病基础上，服用安慰剂，一次三粒，一天三次，三餐后口服。干预12周后，比较两组的空腹血糖(FPG)、餐后2小时血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbAlc)及汉密尔顿评分的变化情况，并比较患者炎症因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及白细胞介素-6（IL-6），氧化应激标志物（SOD、MDA），胰岛素抵抗及胰岛B细胞功能的变化。并对乌灵胶囊的有效性及作用机制进行初步评价分析。结果：1.治疗前后，治疗组和安慰剂组汉密尔顿抑郁量表评分(HAMD)均有改善，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组组间比较，治疗组优于安慰剂组，差异有统计学意义（P＜0.05）。2.治疗前后，治疗组糖化血红蛋白（HbA1c）明显改善，差异有统计学意义（P＜0.05），安慰剂组HbA1c未见明显改善；在治疗后组间比较中，治疗组FPG较安慰剂组明显下降，差异有统计学意义（P<0.05）。3.两组治疗前后IL-6及TNF-α的水平均显著下降，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后组间比较中，治疗组IL-6及TNF-α的水平明显低于安慰剂组，差异有统计学意义（P<0.05）。4.两组治疗前后SOD水平均显著上升，MDA的水平均显著下降，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后组间比较中，治疗组SOD水平明显高于安慰剂组，MDA的水平明显低于安慰剂组，差异有统计学意义（P<0.05）。5.两组治疗前后HOMA-β均显著上升，差异有统计学意义（P<0.05）；HOMA-IR、ISI在治疗组明显改善，差异有统计学意义（P<0.05）。在治疗后组间比较中，HOMA-IR、HOMA-β、ISI均无统计学意义（P>0.05）。结论：乌灵胶囊可显著降低患者汉密尔顿量表评分，改善患者抑郁状态；并且能有效抑制炎症因子、改善氧化应激水平，对胰岛B细胞功能恢复和血糖的控制有一定的辅助作用。关键词：2型糖尿病抑郁乌灵胶囊炎症因子氧化应激胰岛B细胞功能胰岛素抵抗3 ABSTRACTObjective：ToobserveandexploretheclinicaleffectofWulingcapsuleontype2diabetesmellituscomplicatedwithdepression,anditseffectsonchronicinflammatoryfactors、oxidativestresslevels、oninsulinresistanceandisletfunction.Methods：Choosing70patientswithtype2diabetesmellituscombinedwithdepressionthatmeetthestandards.Usingtherandomizeddouble-blindmethodtodividethepatientsintotreatmentgroupandplacebogroup.Thereare36patientsinthetreatmentgroup（Thefinalgroupwas32）thattakingWulingcapsulethreetimesadayand3capsulesatatime(aftermeals),theyareallinthebasicinterventionoftype2diabetesmellitus.Thereare34patientsintheplacebogroup（Thefinalgroupwas32）thattakingplacebothreetimesadayand3capsulesatatime(aftermeals),theyareallinthebasicinterventionoftype2diabetesmellitus.After12weeksoftreatment,thechangesoffastingbloodglucose(FPG),2hourpostprandialbloodglucose(2hPGN),glycosylatedhemoglobin（HbAlc），Hamiltonscore，inflammatoryfactors（TNF-αandIL-6）,oxidativestresslevels(SODandMDA),insulinresistanceandisletBcellfunctionwerecomparedbetweenthetwogroups.Finally,theeffectivenessandtherapeuticmechanismofWulingcapsulewereevaluatedandanalyzed.Results：1.ThemeanoftheHamiltondepressionscale(HAMD)inthetreatmentgroupandplacebogrouprespectivelydecreasedsignificantlyafter12weeksoftreatment（P＜0.05）,thedifferenceinthelevelofthetwogroupsafterinterventionhasstatisticalsignificance（P＜0.05）,andthetreatmentgroupisbetterthanplacebogroup;2.Aftertreatment,HbA1cwassignificantlyimprovedinthetreatmentgroup(P<0.05).NosignificantimprovementinHbA1cinplacebogroup.Comparedwiththecontrolgroup,theFPGoftheexperimentalgroupwassignificantlylowerthanthatofthecontrolgroup,andthedifferencewasstatisticallysignificant（P<0.05）.3.After12weeksofintervention,thelevelsofIL-6andTNF-αweresignificantlydecreasedinbothgroups(P<0.05).ThelevelsofIL-6andTNF-αin4 thetestgroupweresignificantlylowerthanthoseinthecontrolgroupaftertreatment(P<0.05)；4.After12weeksofintervention,theSODlevelsofbothgroupsincreasedsignificantlyandthelevelofMDAdecreasedsignificantly(P<0.05).Comparedwiththecontrolgroup,theSODlevelofthetestgroupwassignificantlyhigherthanthatinthecontrolgroup(P＜0.05).ThelevelofMDAwassignificantlylowerthanthatinthecontrolgroup(P<0.05).5.After12weeksofintervention,theHOMA-βlevelsofbothgroupsincreasedsignificantly(P<0.05),HOMA-IRandISIhaneimprovedsignificantlyinthetreatmentgroup(P<0.05),thecomparisonofHOMA-β、HOMA-IRandISIbetweenthetreatmentgroupandtheplacebogroupwasnotstatisticallysignificant(P>0.05)，thetreatmentgroupisbetterthantheplacebogroup.Conclusion：WulingcapsulehastheeffectthatlowertheHAMDobviouslyandamelioratedepressionofpatients.Itcanalsoimprovethepatient'slevelofinflammation,oxidativestressstate.IthasacertainauxiliaryeffectonthecontrolofbloodsugarandisletBcellfunctionrecovery.KeyWords:Type2diabetesmellitusdepressionWulingcapsuleInflammatoryfactoroxidativestressisletBcellfunctioninsulinresistance5 缩略词表英文缩略词英文中文译名ACTHAdrenocorticotropicHormone促肾上腺皮质激素ACEIangiotensinconvertingenzyme血管紧张素转化酶抑制剂inhibitorsALTAlanineAminotransferase丙氨酸氨基转移酶ARBAngiotensinReceptorBlocker血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂ASTAspartateAminotransferase门冬氨酸氨基转移酶BMIBodyMassIndex体重指数CrCreatinine肌酐CCBantihypertensivedrugs钙离子拮抗剂CorPlasmacortisol血浆皮质醇CRHCorticotropinreleasing促肾上腺皮质激素释放激素hormoneDMDiabetesMellitus糖尿病DBPdiastolicbloodpressure舒张压DFDiabeticfoot糖尿病足DRDiabeticRetinopthy糖尿病视网膜病变ELISAenzymelinkedimmunosorbent酶联免疫吸附法assayFPGFastingPlasmaGlucose空腹血糖HAMDHamilton'sdepressionscale汉密尔顿抑郁量表HbA1CGlycatedHemoglobin糖化血红蛋白HCGHumanchorionicgonadotropin促绒毛膜性腺激素6 HPAHypothalamic-pituitary-adren下丘脑-垂体-肾上腺轴alaxisISIInsulinResistance胰岛素敏感指数ICDInternationalClassification国际疾病分类-精神与行为障碍ofdiseasesmentalandbehavioraldisordersIL-6Interleukin-6白细胞介素-6MDAMalonaldehyde丙二醛OGTTOralGlucoseToleranceTest口服葡萄糖耐量试验PDX-1pancreaticandduodenal腺十二指肠同源异型盒１homeobox-1,PDX-12hPGTwoHourPostprandianBlood餐后两小时血糖GlucoseSSRIsSelectiveserotoninreuptake选择性5-羟色胺再摄取抑制剂inhibitorSODSuperoxidedismutase超氧化物歧化酶SBPsystolicbloodpressure收缩压T2DMType2diabetesmellitus2型糖尿病TNF-αTumornecrosisfactor-α肿瘤坏死因子-αUFCurinefreecortisol尿游离皮质醇7 目录摘要........................................................................................................................................................3缩略词表................................................................................................................................................6引言......................................................................................................................................................10临床研究..............................................................................................................................................121.研究对象........................................................................................................................................121.1病例来源......................................................................................................................................121.2诊断标准......................................................................................................................................121.2.1糖尿病诊断标准......................................................................................................................121.2.2抑郁症诊断标准.......................................................................................................................121.2.2.1抑郁发作的诊断标准...........................................................................................................121.2.2.2抑郁程度诊断标准...............................................................................................................131.2.3中医证候诊断标准..................................................................................................................131.3纳入标准......................................................................................................................................131.4排除标准......................................................................................................................................141.5剔除标准......................................................................................................................................151.6脱落标准......................................................................................................................................151.7中止试验标准...............................................................................................................................151.8终止、撤销标准...........................................................................................................................152.研究方法........................................................................................................................................162.1设计方案......................................................................................................................................162.1.1试验设计...................................................................................................................................162.1.2试验用药品...............................................................................................................................162.1.3随机与编盲...............................................................................................................................162.1.3.1随机设计...............................................................................................................................162.1.3.2编盲设计...............................................................................................................................172.2治疗方案......................................................................................................................................172.2.1基础治疗...................................................................................................................................172.2.2分组治疗...................................................................................................................................182.3疗程..............................................................................................................................................182.4观察指标......................................................................................................................................192.4.1一般情况..................................................................................................................................192.4.2疗效指标..................................................................................................................................192.4.3安全性指标...............................................................................................................................202.5安全性评价标准..........................................................................................................................202.6统计方法......................................................................................................................................202.7临床试验中的质量监控...............................................................................................................212.8不良事件的记录与报告...............................................................................................................213.研究结果..........................................................................................................................................213.1病例入选与完成情况..................................................................................................................213.2观察指标......................................................................................................................................223.3安全性评价...................................................................................................................................278 4．讨论................................................................................................................................................284.1中医对“消渴、郁证”的理论溯源..........................................................................................284.1.1中医对“消渴病”病因病机探讨..........................................................................................284.1.2中医对“郁证”病因病机探讨..............................................................................................294.2消渴、郁证之心肾不交证的理论探讨....................................................................................314.3乌灵胶囊的应用和来源..............................................................................................................324.4研究结果的分析..........................................................................................................................334.4.1乌灵胶囊对HAMD的影响：.....................................................................................................334.4.2乌灵胶囊对血糖的影响：.......................................................................................................344.4.3乌灵胶囊对炎症因子、氧化应激水平的影响.......................................................................344.4.4乌灵胶囊对胰岛功能的影响：...............................................................................................37结论......................................................................................................................................................38问题与展望..........................................................................................................................................39致谢......................................................................................................................................................40参考文献..............................................................................................................................................41附录......................................................................................................................................................45附录1抑郁程度诊断标准..................................................................................................................45附录2汉密尔顿抑郁量表..................................................................................................................46附录3文献综述.................................................................................................................................50附录4申明及授权.............................................................................................................................58附录5发表论文情况.......................................................................................................................5899 引言近年来，糖尿病的患病率不断地增高，患者的人数急速增涨。根据目前最新国际糖尿病联盟（IDF）全球糖尿病地图显示，现在全球成年糖尿病患者共约有[1]4.25亿，预计到2045年将上升到7亿人。目前我国一直都是糖尿病患者人数最多的国家，并且患病率呈逐年上升趋势。经过多方面调查研究表明，从2010[2]年到2013年，我国18岁以上成人糖尿病患病率从9.7%上升到10.4%,随着对Diabetesmellitus（DM）认识地不断深入，人们发现DM病人常常伴有焦虑、抑郁等情绪障碍，因此，DM不仅仅是一种生理性疾病，同时也是一种与心理因素紧密相连的身心疾病。据相关研究报道，24%的糖尿病患者发生了抑郁症，而且糖尿病患者中64%[3]都有不同程度的心理障碍。有研究表明，抑郁症状不单单是Type2diabetesmellitus（T2DM）的危险因素，且在糖尿病各种并发症的发生发展过程中均有消[4]极的影响。抑郁会大大增加血糖控制的难度，严重影响糖尿病患者的治疗效果，从而使病人的生活质量明显下降。有研究显示当同时患有抑郁症、糖尿病时，患[5]者的医疗费用将增加50%-75%，给患者及家属心理、经济带来巨大的压力。因此，对糖尿病合并抑郁进行相关研究刻不容缓。抑郁症又称抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的主要类型。不管是T2DM伴发的抑郁综合征(既有2型糖尿病，又有抑郁症状)，还是T2DM与抑郁症共病(既有T2DM，又有抑郁症)，都可以归纳为糖尿病抑郁综合征，共病加重了精神症状和T2DM的症状及相关并发症[6]。共病研究是疾病治疗和预防的重要靶点，现代分子学研究提示炎症因子，氧化应激反应，与T2DM、抑郁症此三者之间有着密不可分的关系，其中主要涉及超氧化物歧化酶(Superoxidedismutase，SOD)、丙二醛（Malonaldehyde，MDA）；肿瘤坏死因子-α（TTNF-α，umornecrosisfactor-α）、白细胞介素-6（IL-6，Interleukin-6）等等。当前，从现代医学的角度而言，抑郁的治疗方法主要是通过药物治疗和心理治疗而达到改善以及减轻症状的目的。其中主要的干预方式是药物治疗，临床中应用较多的抗抑郁类药物主要包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、单10 胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药。但是此三类药物常常有较明显的不良反应，其中三环类最常见的不良反应是口中干燥欲饮水、嗜睡、体重增加、血糖波动增加不易控制；单胺氧化酶抑制剂在老年人使用时需要格外小心，因为它会降低胰岛素引起的低血糖对肾上腺素的反应，而导致低血糖以及低血糖状态不易恢复；对于糖尿病抑郁综合征的治疗，使用最为广泛的是SSRIs类，但是，药物之间常常存在难以避免的相互作用，并且其副作用也难以控制，因此，在临床中，很多西药的使用都在一定程度上受到了不同的限制。中医药治疗疾病以辨证论治为原则，从整体出发，调节阴阳平衡，具有多靶点、综合调节的治疗独特优势。如今，在临床观察中，许多医家不断发现中医药不但可以改善抑郁症状，同时对血糖地[7]控制也大有裨益。并且中药在改善氧化应激、降低炎症反应等方面，也有一定[8-9]的药理学研究基础。古老的中医学对DM、抑郁症的认识有着悠久的历史及丰富的治验。现代医学的“糖尿病”，在祖国医学中已早有论述，多数学者认为其属于“消渴”、“脾瘅”、“肾消”等范畴；而抑郁作为一种情绪障碍，常常把其归属于“百合病”、“郁证”、“脏躁”等病证。并且认为消渴病与郁证之间有着密不可分的联系。《临证指南医案·三消》中记载:“心境愁郁，内火自燃，乃消证大病”，此为“因郁致消”；张景岳说“凡气血一有不调而致病者，皆得谓之郁证”，此为“因消亦可致郁”。乌灵胶囊是我国拥有完全自主知识产权的国家一类中药新药。其主要成分是乌灵菌粉，主要功效是补肾健脑，养心安神，主要治疗因心肾不交所导致的失眠、焦虑。根据既往相关研究表明乌灵胶囊抗抑郁的疗效明确，耐受性[10]好，无明显副作用，并且有研究显示，乌灵胶囊有一定的辅助降糖作用，而且在我们的前期研究中已经发现，其确实有助于2型糖尿病合并抑郁患者血糖的控制（暂未发表的数据），但目前对于乌灵胶囊治疗2型糖尿病合并抑郁的作用机制的研究尚且比较缺乏。本次研究我们在观察乌灵胶囊干预2型糖尿病合并抑郁的临床疗效的基础上，进一步探讨其对炎症因子、氧化应激水平、胰岛功能的影响，为中医药治疗糖尿病合并抑郁提供新的力证。11 临床研究1.研究对象1.1病例来源本研究所有病例均来自2015年11月－2017年11月成都中医药大学附属医院的内分泌科门诊及住院部。1.2诊断标准1.2.1糖尿病诊断标准（使用的是WHO在1999年所制定的糖尿病诊断标准）：诊断标准静脉血浆葡萄糖水平（mmol/L）（1）糖尿病症状加随机血糖≥11.1或（2）空腹血糖（FPG）≥7.0或（3）OGTT2小时血糖≥11.1注：需再测一次予证实，诊断才能成立。随机血糖是指不考虑上次进餐时间，一天中任意时间的血糖。1.2.2抑郁症诊断标准（根据1992年WHO《国际疾病分类-精神与行为障碍》第10版（ICD-10））1.2.2.1抑郁发作的诊断标准：其核心症状有：心境低落、兴趣和愉快感丧失，精力下降或疲乏感明显。其他常见症状是：(1)集中注意和注意的能力显著下降；12 (2)自我评价以及自信降低；(3)自罪观念和无价值感即使在轻度发作中也有；(4)认为前途暗淡悲观；(5)自伤或自杀的观念或行为；(6)睡眠障碍；(7)食欲下降。核心症状至少1项，其它症状至少2项方可诊断抑郁。1.2.2.2抑郁程度诊断标准：详见附录1。1.2.3中医证候诊断标准以《中医诊断学》第七版中的心肾不交证为参照，制定其辩证标准为：症状舌苔脉象心烦失眠，惊悸多梦，头舌红少苔细数脉晕，耳鸣，腰膝酸软，梦遗，口燥咽干，五心烦热，潮热盗汗1.3纳入标准(1)符合上述2型糖尿病的诊断标准，明确诊断为T2DM患者。(2)符合上述关于轻性抑郁症（轻抑郁）、无精神病性症状的抑郁症及复发性抑郁症（轻抑郁、无精神病性症状的抑郁）的诊断标准；(3)汉密尔顿抑郁量表（HAMD，24项版本）评分≥8分，≤35分；符合上述关于心肾不交证的诊断标准；(4)年龄大于18岁的成年患者，男女均可；(5)糖化血红蛋白≤8%；(6)在近2周内，没有使用任何抗抑郁药物和精神类药物；(7)病情尚可，有自我认知能力，并且能够准确地理解、回答问卷中的相关问题。13 1.4排除标准(1)年龄<18岁者；(2)1型糖尿病患者；(3)资料收集不全或无法评判疗效等影响疗效及安全性评判的患者；(4)糖尿病急性并发症，包括糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗性非酮症昏迷、低血糖昏迷或严重的无意识性低血糖等；或患者有严重的糖尿病慢性并发症（肾、视网膜、神经、血管病变），研究者认为不适合参加本试验；(5)肾脏疾病或者临床诊断的肾功能不全病史者，血清肌酐（Cr）大于1.5mg/dl(132.6µmol/L)者，内生肌酐清除率<50ml／min；(6)肝脏疾病病史如肝硬化、乙型肝炎或丙型肝炎（携带者除外），或AST或ALT高于正常上限2.5倍者；(7)曾患有/正患有上消化道溃疡、出血病史及胃肠手术、幽门梗阻引起的胃潴留患者(8)曾患有/正患有急、慢性胰腺炎，或因任何原因引起过胰腺损伤的患者，血淀粉酶超出正常上限，并且有临床意义；或患者有患胰腺炎高风险，如有症状的胆囊病史等。(9)心衰、不稳定性心绞痛、严重的心律失常、近12个月内发生过心肌梗死者；血压SBP＞180mmHg或DBP＞100mmHg者；(10)有其它内分泌系统疾病者，如甲亢、皮质醇增多症等；(11)合并除抑郁外的其他严重精神症状者或既往有精神障碍及精神障碍阳性家族史者；；(12)妊娠期、哺乳期妇女，育龄期妇女未采取有效避孕措施者，或计划于试验期间受孕者，尿HCG检查结果阳性者；(13)围绝经期综合症患者；14 (14)家属不同意参加本试验。1.5剔除标准(1)在入组以后发现其符合排除标准者，或不符合纳入标准者；.(2)未按规定用药，无法判定疗效或资料不全者；(3)合并使用本方案中途自行换药或加用其它药物者。剔除的病例应说明原因，经由统计人员及主要研究者讨论判断病例是否剔除其CRF表应保留备查。1.6脱落标准脱落病例：指患者经知情同意并筛选合格进入临床试验，但因故未完成试验方案所要求的治疗及观察周期。脱落病例的处理：当患者脱落后，应积极采取电话预约随访与患者联系，了解放弃试验的理由，并记录最后一次服药时间，尽可能完成相关观察指标的检测和评估。因其他不良反应或治疗无效而退出者，需积极给予相应治疗措施。1.7中止试验标准(1)试验中出现过敏反应或严重不良反应者，根据医生判断应该停止临床试验者；(2)试验期间受试者出现严重并发症或病情恶化；(3)受试者在临床试验过程中不愿意继续进行临床试验，提出中止临床试验要求。1.8终止、撤销标准（1）治疗过程中自行退出不愿意合作者；（2）治疗过程中发生意外需终止观察者，应向研究中心汇报，积极处理意15 外事故，并采用其它措施治疗。（3）脱失率控制在10%以内，所有的终止、撤销观察对象均纳入无效病例。2.研究方法2.1设计方案2.1.1试验设计本试验所使用的临床研究设计方法是随机双盲、安慰剂对照。本试验所涉及的研究方案均严格依据《药物临床试验质量管理规范》里边提到的要求执行。本临床试验的进行是以成都中医药大学附属医院伦理委员会批准试验方案和知情同意书为前提条件的。经过严格的挑选之后，确定可以入组的患者，然后使用统计软件SPSS21.0产生随机盲表。受试者随机纳入治疗组和安慰剂组，两组均干预12周，在此过程中，按照试验方案要求进行相关数据、指标、资料收集的工作，然后对其进行统计、分析。2.1.2试验用药品（两药均来源于浙江佐力药业股份有限公司，ZhejiangJollyPharmaceuticalCo.,LTD.）治疗组：乌灵胶囊，批准文号：国药准字z19990048，0.33克/粒,36粒/盒，一次三粒（0.99g），早中晚饭后口服。安慰剂组：安慰剂（主要成分为少许淀粉），0.33克/粒,36粒/盒，一次三粒（0.99g），早中晚饭后口服。2.1.3随机与编盲2.1.3.1随机设计选用两个与课题组无关人员，一人负责运用随机化法产生随机数，70例受16 试者的随机号和药品号。另一人仅负责发放与随机号相应的药品。负责相关工作的研究人员，以受试者的入选顺序为依据，抽取随机号。在相匹配的记录单上，认真记录好与之相对应的随机号，避免混淆。然后告知相关工作人员，将相应药品发给受试者。2.1.3.2编盲设计（1）安慰剂制作：安慰剂药品与治疗组药品均由浙江佐力药业股份有限公司提供，外观基本一致，以便保证盲法顺利进行。（2）药物编盲方法：通过SPSS统计软件，由上面所提到的与该课题无关的人员制定盲底，然后以此盲底为依据，对本试验进行中所需要的药物进行编盲：将一个受试者在试验期间所需要的所有药品均放在一个盒子里，并为此盒子贴上写好编码的标签，然后对于盒子里的药品也要贴上与之相同的标签，这个编码就是药品号。编盲过程有文字记录并需要相关人员签字，盲底在药物分装后必须当场密封，由课题总负责人——我的导师保存。(3)揭盲规定：揭盲在数据锁定分析后，由研究者、统计人员、第三方研究人员共同揭盲，即将各药物编号所对应的病历随机号分组（如治疗组和安慰剂组），并将一级盲底告知统计人员，以便进行分析。当受试者不愿继续该试验、发生不良反应等情况时，研究者必须知道受试者所用药品，由研究者和第三方人员商议后进行紧急揭盲处理。2.2治疗方案2.2.1基础治疗(1)本研究病例均在内科系统治疗糖尿病原发病基础上进行乌灵胶囊干预治疗。高血压、高血脂需予以及时治疗。生活习惯上要求忌烟和忌酒。通过使用胰岛素、胰岛素+口服降糖药等治疗方案，血糖控制尚可。除乌灵胶囊外其他药物具体品种与剂量为：磺脲类：格列美脲1～2mg／d；瑞格列奈1mg，tid；二甲双胍0．75～1．7g／d；吡格列酮15—30mg／d；人重组胰岛素，胰岛素类似物，甘精胰岛17 素，门冬胰岛素；他汀类：辛伐他汀40mg／d；阿托伐他汀20mg／d；血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)：卡托普利l2．5mg，tid；福辛普利10mg／d；贝那普利10mg／d；血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)：坎地沙坦4—8mg／d；缬沙坦80mg／d；氯沙坦50mg／d；钙离子拮抗剂(CCB)：硝苯地平控释片30mg／d；B受体阻滞剂：美托洛尔25—50mgbid；比索洛尔2．5～5mg／d；利尿剂：呋塞米20—40mg／d；螺内酯20mg，tid；吲达帕胺5mg／d；氢氯噻嗪25mg／d。期间如合并高血压、冠心病则按当前指南进行抗血小板聚集、降压、调脂治疗。两组干预时间为12周。(2)治疗期间应糖尿病饮食，注意调整饮食结构，减少淀粉类食物、高糖食物的比例，适度增加蛋白质的比例。(3)运动治疗：主要是以快走、慢跑、划船、爬坡、功率自行车等中等强度的有氧运动为主。每餐后活动量＞30min。(4)不干扰本实验的其他必要的治疗。2.2.2分组治疗治疗组：基础治疗+乌灵胶囊治疗组在基础干预2型糖尿病的情况下，服用乌灵胶囊（浙江佐力药业股份有限公司），一次三粒，一天三次，三餐后口服。安慰剂组：基础治疗+安慰剂安慰剂组在基础干预2型糖尿病情况下，服用安慰剂（浙江佐力药业股份有限公司），一次三粒，一天三次，三餐后口服。2.3疗程药物治疗期12周，治疗期分别在0周、12周回访受试者。18 2.4观察指标2.4.1一般情况（1）人口学资料：性别、年龄、民族、职业、文化程度等；（2）病史资料：糖尿病病史、抑郁症病史、家族史、用药情况、并发症及其治疗情况。（3）包括身高、体重、体重指数(BMI）。2.4.2疗效指标（1）汉密尔顿抑郁量表24项评分汉密尔顿总减分率≥80%为临床痊愈；50%≤总减分率≤80%为显著进步；30%≤总减分率≤50%为好转；减分率<30%为无效。（2）血糖：包括受试者的空腹血糖（FPG）、餐后2小时血糖（2hPG），分别在干预期的0周和12周采取静脉血，使用葡萄糖氧化酶法进行测定。（3）糖化血红蛋白（HbA1c）：分别在干预期的0周和12周采取静脉血，采用液相色谱分析法进行行测定。（4）炎症因子：包括TNF-α和IL-6，分别在干预期的0周和12周采取空腹血清，采用酶联免疫吸附法（ELISA法）进行测定。（5）氧化应激标志物：包括SOD和MDA，分别在干预期的0周和12周采取空腹血清，采用比色法进行测定。（6）根据治疗前后空腹胰岛素（FINS）（胰岛素检测采用电化学发光法）及FPG进行计算：①HOMA胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）：HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5；②胰岛素敏感指数（ISI）：ISI=1/(FPG×FINS)；③HOMA胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）：HOMA-β=(20×FINS)/(FPG-3.5)。治疗前0周及治疗后12周各统计一次，共2次。（上述指标：实验室订购试剂盒统一检测，操作严格按试剂盒说明进行）19 2.4.3安全性指标分别在干预期的0周和12周，留取受试者的血标本、尿标本、大便标本以进行常规评估检查；留取空腹血标本以行肝脏功能、肾脏功能的评估检查；同时予以心电图检查；在整个试验进行过程中，均应详细记录其出现的不良反应。2.5安全性评价标准不良事件包括在临床观察期间受试者出现的会影响受试者健康的任何症状、综合征或疾病的出现或恶化，需要明确是否与试验用药有因果关系。因果关系判断包括：①不良反应出现的时间与用药时间吻合；②不良反应与该药的已知不良反应有关；③不良反应不能用其它原因解释；④不良反应在停药后消失；⑤不良反应在给药后再现。判断不良反应的标准：①同时符合上述标准中的①、②、③、④、⑤，即为肯定；②同时符合上述标准中的①、②、③、④则为很可能；③同时符合上述标准中的①、②，则为可能；④只是符合上述标准中的①时，则为可疑；⑤不符合上述标准中的任何一条时，则为不可能。药物临床试验按照以下标准判断药物的安全性：1级：安全，无任何不良反应，安全性指标检查无异常。2级：比较安全，有轻度不良反应，不需要做任何处理可继续用药或治疗，安全性指标检查无异常。3级：有安全性问题，有中等程度的不良反应，或安全性指标检查有轻度异常，做处理后可继续给药。4级：因严重不良反应中止试验；或安全性指标检查明显异常。2.6统计方法此临床试验所需要进行的数据的统计与分析均使用统计软件SPSS21.0。对于其中定量数据的描述使用均数±标准差（x±s）；对于其中定性指标而言，其20 描述方式采用频数表、百分率或构成比；两组在干预前后，对于符合正态分布的定量数据而言，使用的分析方法为配对样本T检验，而组间比较使用的分析方法为独立样本T检验；对于不符合正态分布的数据，其分析方法使用的是非参数检验。使用卡方检验来分析分类资料中的计数性资料，而使用非参数检验（Mann-WhitneyU检验）来分析等级资料。Homeostasismodelassessment（HOMA）index不符合正态分布，用中位数(四分位间距)进行统计描述，将其进行对数转换后再进行统计分析。检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。2.7临床试验中的质量监控本研究采用单中心研究的组织管理，成立中心领导小组、执行委员会、质量管理小组等机构。中心研究领导小组是整个课题的领导者；执行委员会由课题参与者组成，在统一管理和要求下完成相应的研究任务，质量管理小组负责科研进程的管理，保证临床试验记录与报告的准确无误，保证临床试验遵循既定的方案等。在临床试验中，管理机构应定期或不定期实地考察方案的执行情况，及时发现和解决新问题。从人力、物力、财力等方面予以大力支持以保障本课题的顺利进行。2.8不良事件的记录与报告不良事件是指在临床研究期间患者出现的并影响患者健康的任何并发症及后遗症。同时也包括了其他诊断过程中发现的与临床治疗相关的情况。按规定及时报告和记录不良事件并给予正确处理。3.研究结果3.1病例入选与完成情况初步选出74例患者，其中不符合标准有2例，拒绝加入试验者有2例，因此有70例患者进入了该试验，治疗组有36例，安慰剂组有34例，在试验过程中治疗组因有4例患者拒绝随访治疗，中止试验，故脱落4例；安慰剂组有2例患者因拒绝21 随访治疗，中止试验，故脱落2例。因此，经过12周的干预后，治疗组和安慰剂组均有32人完成本试验，出组。见图1：筛选患者74例2例不符合标准2例拒绝加入试验纳入患者70例治疗组36例安慰剂组34例脱落4例脱落2例治疗组完成32例安慰剂组完成32例3.2观察指标22 表1:两组患者相关指标基线比较（x±s）、[M(QR)]项目治疗组安慰剂组PvalueSex---male1614-female1618-BMI(Kg/m2)23.48±4.1423.64±2.610.854HbA1c(%)6.95±1.007.02±0.940.749FPG(mmol/L)8.92±2.139.05±2.010.8022hPG(mmol/L)10.41±2.9010.30±2.480.855HAMD17.65±5.3016.88±5.820.577IL-6(pg/ml)9.24±1.928.62±1.740.187TNF-α(ng/ml)17.75±3.8616.18±4.520.141SOD(U/ml)93.37±10.7589.33±17.700.274MDA(ng/ml)377.44±64.27388.17±55.940.479Cor（ug/l）220.43±63.01224.29±61.810.806ACTH（pg/l）296.93±57.39303.53±67.080.674HOMA-IRA2.90（2.59）3.23(1.59)0.340HOMA-βA35.12（50.37）30.54(27.11)0.238ISIA0.015（0.010）0.013(0.007)0.294注：IL-6：白介素-6；TNF-α：肿瘤坏死因子-α；SOD：超氧化物歧化酶；MDA：丙二醛；Cor：血浆皮质醇；ACTH：促肾上腺皮质激素。A：自然对数转化。通过以上表格可知：治疗前，两组受试者在BMI、FPG、2hPG、HbA1c、TNF-α、IL-6、SOD、MDA、Cor、ACTH、HOMA-IRA、HOMA-βA、ISIA等方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。表2：干预治疗前后两组血糖及糖化血红蛋白的比较(x±s)组别nFPG(mmol/L)2hPG(mmol/L)HbA1c(%)治疗组干预前（0周）328.92±2.1310.41±2.906.95±1.00干预后（12周）326.92±1.05*#8.64±1.73*6.42±0.58*安慰剂组干预前（0周）329.05±2.0110.30±2.487.02±0.94干预后（12周）327.66±1.74*8.95±1.84*6.75±0.83注：FPG：空腹血浆葡萄糖；2hPG：餐后2小时血糖；HbA1c：糖化血红蛋白；组内前后比较，*P<0.05；组间比较，#P<0.05。由表可知，治疗前后，治疗组与安慰剂组在干预12周后，两组治疗前后FPG、23 2hPG均显著下降，差异有统计学意义（P<0.05）；HbA1c在试验组明显下降，差异有统计学意义（P<0.05）；在治疗后组间比较中，治疗组FPG较安慰剂组明显下降，差异有统计学意义（P<0.05）；表3：干预治疗前后两组体重指数及汉密尔顿评分的比较(x±s)组别nBMI(Kg/m2)HAMD治疗组干预前（0周）3223.48±4.1417.65±5.30干预后（12周）3223.84±3.747.90±4.24*#安慰剂组干预前（0周）3223.64±2.6116.88±5.82干预后（12周）3224.07±2.7113.56±5.02*注：BMI：体重指数；HAMD：汉密尔顿评分；组内前后比较，*P<0.05；组间比较，#P<0.05。由表可知，治疗前后，治疗组与安慰剂组在干预12周后，两组治疗前后HAMD均显著下降，差异有统计学意义（P<0.05）；BMI两组均无明显变化，差异无统计学意义。在治疗后组间比较中，治疗组HAMD明显低于安慰剂组，差异有统计学意义（P<0.05）。表4：干预治疗前后两组血清炎症因子水平比较(x±s)组别nIL-6(pg/ml)TNF-α(ng/ml)治疗组干预前（0周）329.24±1.9217.75±3.86干预后（12周）325.19±1.26*#9.59±1.83*#安慰剂组干预前（0周）328.62±1.7416.18±4.52干预后（12周）326.67±1.61*13.24±1.69*注：IL-6：白介素-6；TNF-α：肿瘤坏死因子-α；组内前后比较，*P<0.05；组间比较，#P<0.05。由表可知，治疗前后，治疗组与安慰剂组在干预12周后，两组治疗前后IL-6及TNF-α的水平均显著下降，差异有统计学意义（P<0.05）。在治疗后组间比较24 中，治疗组IL-6及TNF-α的水平明显低于安慰剂组，差异有统计学意义（P<0.05）。*P<0.05图1*P<0.05图2如图1、图2所示：乌灵胶囊可明显改善患者体内IL-6及TNF-α的水平。25 表5：干预治疗前后两组血清氧化应激标志物水平比较(x±s)组别nSOD(U/ml)MDA(ng/ml)治疗组干预前（0周）3293.37±10.75377.44±64.27干预后（12周）32147.47±37.07*#260.52±93.93*#安慰剂组干预前（0周）3289.33±17.70388.17±55.94干预后（12周）32109.98±27.08*300.24±55.36*注：SOD：超氧化物歧化酶；MDA：丙二醛；组内前后比较，*P<0.05；组间比较，#P<0.05。由表可知，治疗前后，治疗组与安慰剂组在干预12周后，两组治疗前后SOD水平均显著上升，MDA的水平均显著下降，差异有统计学意义（P<0.05）。在治疗后组间比较中，治疗组SOD水平明显高于安慰剂组，MDA的水平明显低于安慰剂组，差异有统计学意义（P<0.05）。*P<0.05图326 图4如图3、图4所示：乌灵胶囊可明显改善患者体内SOD及MDA的水平。表6干预治疗前后两组胰岛功能相关指标的比较[M(QR)]组别nHOMA-IRAHOMA-βAISIA治疗组干预前（0周）322.90（2.59）35.12（50.37）0.015（0.010）干预后（12周）322.15(0.95)*44.53(65.93)*0.020(0.023)*安慰剂组干预前（0周）323.23(1.59)30.54(27.11)0.013(0.007)干预后（12周）322.74(1.62)40.03(32.14)*0.016(0.010)注:HOMA-IR：HOMA胰岛素抵抗指数；HOMA-β：HOMA胰岛β细胞功能指数；ISI：胰岛素敏感指数；A：数据进行自然对数转化。组内前后比较，*P<0.05；组间比较，#P<0.05。由表可知，治疗前后，治疗组与安慰剂组在干预12周后，两组治疗前后HOMA-β显著上升，差异有统计学意义（P<0.05）；HOMA-IR、ISI在治疗组明显改善，差异有统计学意义（P<0.05），在安慰剂组中未见明显改善，无统计学意义（P>0.05）。在治疗后组间比较中，治疗组HOMA-IR、HOMA-β、ISI较安慰剂组均无统计学意义（P>0.05）。3.3安全性评价在本试验过程中，治疗组和安慰剂组都没有出现比较严重的不良事件，低血27 糖的发生次数亦为零。在治疗组中出现了2例程度较轻微的不良反应，其中一例以服药后出现的大便稀溏为主，2-3次/日，予以相关检查：血常规、尿常规、便常规、肝功能、肾功能都在正常范围内。患者自觉此症状可以承受，故继续试验，安全等级为2；另外一例以程度轻微的恶心、呕吐为主要表现，未予以任何干预措施，第二天症状消失，故继续试验，安全等级为2。在安慰剂组中出现了1例程度较轻微的不良反应，其以轻度腹胀为主要表现，未予以任何干预措施，第二天症状消失，故继续试验，安全等级为2。由此可得出，此两组的不良反应的发生率分别是试验组6.25%，对照组3.13%，两组比较，经卡方检验，差异无统计学意义(P>0.05)。图13不良事件统计[例(%)]4．讨论4.1中医对“消渴、郁证”的理论溯源4.1.1中医对“消渴病”病因病机探讨糖尿病是一个古老的疾病，如幽灵般与我们如影随行。在公元前约1550年的古埃及就有一些关于“多尿”疾病的记载，1675年，英国ThomasWillis发现患者小便“甜如蜜”，而后WilliaamCullen根据症状将其称为“糖尿病（diabetesmellitus）”，并沿用至今。“糖尿病”属于祖国医学消渴病的范畴，早在黄帝内经时期，就对其的发生、发展及传变进行了大量阐述，在各种中医典籍中被描述为“消渴”、“消瘅”、“肾消”等等；总难离一个“消”字，28 “消”在《说文解字》中阐述为“消，欲饮也”，在《广雅释诂》中解释“消，减也”。“消渴”一词，不单指出疾病典型“三多”症状，同时表明该病有使人脏腑失调、精气亏虚的特点。消渴之名，首见于《素问·奇病论》“此肥美之所发也……肥者令人内热，甘者令人中满……转为消渴。”根据病因及临床表现的不同，《内经》对其称谓也有不同，如“肺消者，饮一溲二，死不治”及“中属脾，瘅热成，则为消中”等。《内经》将其病因归纳为“过食肥甘”、“快情纵欲”、“多服丹石”、“五脏亏虚”等，提出五脏虚弱，先天禀赋不足为发病之本，各种原因导致的“上焦火盛”、“胃肠结热”、“肾燥阴亏”等为消渴病之标。后世医家将消渴病与肺、胃、肾相联系，东汉张仲景其论述如“趺阳脉数，胃中有热，即消谷饮食，大便必坚，小便即数”。宋、元诸多医家已经对“三消”有明确的认识，《外台秘要·消渴消中》说：“房劳过度，致令肾气虚耗，下焦生热，热则肾燥，肾燥则渴”。《太平惠民局方》中“夫三消者，一名消渴；二名消中；三名消肾……一则饮水多而小便少者，消渴也；二则吃食多而饮水少，小便少赤黄者，消中也；三则饮水随饮便下，小便味甘而白浊，腰腿消瘦者，消肾也”。刘河间曰∶三消之疾，本湿寒之阴气极衰，燥热之阳气太甚……水火不相既济，遂成三消。即阴虚为本，燥热为标。既至明清，情志失常对消渴病的重要影响，也越加得到医家的重视，《临证指南医案·三消》说：“心境愁郁，内火自燃，乃消症大病。”现代医家仝小林在临床常观察到许多消渴病患者发病前有巨大精神刺激的诱发因素如丧偶、大怒等等。可见情志失调，肝气郁结，或劳心竭虑，营谋强思等，可致久郁化火，火热内燔，消灼肺胃阴津而发为消渴。消渴病的病机主要在于阴津亏损，燥热偏盛，而以阴虚为本，燥热为标，然痰瘀、气郁也不可忽视。消渴病变的脏腑与五脏相关，主要在肺、胃、肾，尤以肾为关键。三脏之中，虽可有所偏重，但往往又互相影响。4.1.2中医对“郁证”病因病机探讨抑郁，古老的中医学对它的描述多种，多样，在中医古籍中可归属于“脏躁”、“郁证”、“梅核气”、“躁郁”、“百合病”等病证的范畴。对其病因病机的描述大多与情志因素有关，《灵枢·本神》记载:“愁忧者，气闭塞而不行。”。29 《灵枢·口问》有“悲哀愁忧则心动，心动则五脏六腑皆摇”。《内经》又说：“思则心有所存，神有所归，正气留而不行，故气结矣。”认为情志失调是导致抑郁的重要病因，认为其病机根本在于气机郁滞。人气血通畅，则五脏调和，气、血、津、精、液，五者同根一气，后世医家经过不断的经验总结，逐渐丰富了对它的认识，认为气机郁滞是始动因素，由此而易导致血、津、精、液的运行失常。朱丹溪曾对此做出论述，“气血调和，则百病不生，气机郁滞则百病皆随。郁证大抵有六∶曰气郁……。曰热郁，瞀闷烦心尿赤……。曰痰郁，动则喘息，脉沉滑。曰血郁，四肢无，……。曰食郁，嗳酸腹饱……热郁而成痰，痰郁而成癖，血郁而成，食郁而成痞满”。由此提出“气、血、痰、火、湿、食”等六郁之分。从明代开始，诸位医家开始逐渐把郁病的主要内容聚焦到情志之郁。如《古今医统大全·郁证门》说：“郁为七情不舒，遂成郁结，既郁之久，变病多端。”《景岳全书·郁证》认为情志之郁是因郁而导致的疾病，并对三种郁证（思郁、忧郁、怒郁）的证治经行了论述。《素问·本病论》云：“人忧愁思虑即伤心。”愤懑郁怒、肝气郁结；忧愁思虑、脾失健运；情志过极、心失所养，以此导致气血津液运行失常而致郁病。郁病之始，多属实证，常常以气机郁滞为其主要病变，而兼有血瘀、化火、痰结、食滞等。病程日久，耗伤正气，则由实转虚，因不同脏腑及气血阴阳亏损的不同，而形成相应的病变。《杂病源流犀烛·诸郁源流》说：“诸郁，脏气病也，其原本于思虑过深，更兼脏气弱，故六郁之病生焉。”由此说明，郁病的发病是在脏器虚弱的基础上，加之情志因素的影响。[11]王宏利认为抑郁症的病机，其实质上为肾阴亏损，肾不藏精，肾水不能上济于心，心火不能下温肾水，心肾不交而致诸症。肾不藏精，志无所存，而致意志消沉。肾水不能上济心火，心火不能炎上，而致兴致低落，反应迟钝。如肾阴不足，在儿童和少年则可表现为易激惹（表现为反应过度，如：急躁、恼怒等）。王宏利教授认为这可能是因为小儿为纯阳之体，阴不能制阳而致。在老年抑郁症患者中，常常会发现，其多伴有心神不宁、烦躁、潮红燥热等阴虚内热之证。失眠健忘、反应迟缓、注意力不集中、失眠多梦、兴致减弱等症状，多由肾水不能上济心火，致心火虚弱，不能炎上之证。而且抑郁心境常常具有晨重夜轻的特点，30 这正是由于亥子之时，水气当令所致。由此可见，心肾不交、水火不济，亦是郁证的主要病机之一。4.2消渴、郁证之心肾不交证的理论探讨2型糖尿病合并抑郁属于交叉学科，但在早期，祖国医学就对其有着独特的认识，属于中医“消渴病郁证”的范畴，同时认为消渴病、郁证密切相关，两者相互影响，如《临证指南医案·三消》中记载:“心境愁郁，内火自燃，乃消证大病”，此为“因郁致消”；张景岳说“凡气血一有不调而致病者，皆得谓之郁证”，此为“因消亦可致郁”。《古今医统大全》言“郁者，结聚不得发越也……而郁病作矣。”郁证是以情绪低落、悲伤欲哭、失望丧气、活动能力减退为主要特征的一类情绪障碍。在糖尿病的发病过程中，精神情志因素发挥着至关重要的作用。多数病人，在发病之前和发病的初期，往往遭受过抑、郁、悲、怒等情志刺激。长期过激的精神刺激，如怒火伤肝，肝气不畅，气机阻滞，日久化火，上[12]灼胃津，下耗肾液……“三多一少”之证随之而起，发为消渴。与此同时，作为构成和维持人体生命活动的基本物质—气血，其化生、运行不仅需要“脾主生化”，“心化赤”，“肝藏血”，“肺主治节”，更需要“布散于肾”。消渴病的病机，在早期为阴虚燥热。消渴日久，脏腑衰弱，肾精亏损，元气生化乏源，则脏气失于温煦、激发，推动无力。故而三焦气化不利，气机升降出入失常，脏[13]腑功能失调，气血运行失常，瘀血内阻，髓海不容，脑失所养，发为郁病。心肾不交既水火不济，指肾水不上行养心，或心火不能下行温肾，其具体可以因肾阴不足，心火亢盛上炎，或者中有气机阻滞，心肾失于交泰，均可导致心肾不交，水火失济。消渴病主要与肾、胃、肺相关，尤其强调“肾阴不足”，认为阴虚贯穿消渴始终的根本，然而肝失疏泄对于消渴病的发生亦至关重要，长期情志不畅、郁怒伤肝，日久而致肝郁化火，火热下行，耗伤肾阴。郁证主要与肝、脾、心等脏腑有关，着重“肝气郁滞”，以气郁为郁证的基本病机。肝失疏泄，导致机体气机逆乱，而出现气滞，郁而化火，久热炽盛，上扰心神，从而产生心火旺之症状。可见消渴病郁证可致心火上炎，或肾阴亏耗，或气滞于中，从而导致消渴病郁证表现心肾不交之象。唐启盛等人，认为消渴病郁证的辨证分型基本包括肾虚肝郁、肝郁脾虚、肝胆湿热、心肾不交、心脾两虚、心胆气虚、气虚血31 [14]瘀等7个中医症型。心肾不交也是其证之一。4.3乌灵胶囊的应用和来源乌灵胶囊是我国具有自主知识产权的国家一类中药新药。由浙江佐力药业股份有限公司生产，其主要成为是乌灵菌粉，是从天然乌灵参中分离获得的菌种。乌灵胶囊的主要功效是平补肾精，补髓健脑，养心安神。所以可以用于肾气虚，心火盛所致心肾不交的各种表现，如失眠、易忘、心中悸烦、疲倦无力、腰酸腿软、眩晕，耳中低鸣、少气少言、脉细、缓、或者沉细无力；如有各种神经衰弱患者表现为上述证候者多可以应用乌灵胶囊治疗。乌灵参：别名乌苓参、乌丽参、鸡茯苓，本品未见本草记载，因其表皮乌黑，且具有人参之类的补益之功效为得名。清代《灌县志》称：“乌苓参，它苗破出土面容易生长，根系绵延数丈，结的果实虚悬空窟中，古人以为当雷震时必转动，所以也称之为雷震子。它的形状圆而颜色黑，其内色白，可以益气养精。”这里所描述的形态、生长的习性以及相关的功效，和当今在四川、云南这些地方习惯上使用的乌灵参相符，是真菌子囊中的黑柄炭角菌在白蚁菌圃腔中形成的菌核，生长于白蚁巢穴中，对于环境的要求十分严格，一与空气接触，温度、湿度发生改变，他就会熔化成液体，不再具有药用价值，正是因为如此，古往今来各大医家都未能一睹其“芳容”，因此也成就了它的珍贵。跟据《四川省中药志》的相关记录，乌灵参的性平，味甘淡，没有毒，中医认为它入心、胃、膀胱三个经络，“有除湿镇惊，通利小便，制止心悸，下乳，补心血养肾精等这些功效,治疗脾虚食少、产后及手术后失血过多、小儿惊风、气疝等症”，这表明我国早期民间医者就有对乌灵参有所了解，由于难以采集和保存，故后世知之甚少。1978年浙江大学生命科学学院的陈宛如教授在研究白蚁巢生态规律时，发现白蚁巢中有一种真菌，其含有多种罕见的营养成分，经过二十多年的不懈努力，完成土栖白蚁巢中真菌的研究和乌灵参深层发酵工艺及药用研究，使乌灵参和乌灵菌粉登上历史舞台，为民族药业做出了巨大的贡献。乌灵参的发现和相关研究是乌灵胶囊的重要基础，从天然乌灵参菌核中纯化分离黑柄炭角菌菌种，在发酵罐中接入菌种，液体培养基恒温培养，等待菌丝体32 生长，采集，干燥、粉碎即为乌灵菌粉，经检验合格胶囊灌装，乌灵胶囊制作完成。4.4研究结果的分析4.4.1：乌灵胶囊对HAMD的影响：从上面的图表数据我们可以看到，在通过为期12周的药物干预后，治疗组和安慰剂组的汉密尔顿抑郁量表评分均有显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；干预后，治疗组与安慰剂组进行比较时，治疗组组明显优于安慰剂组（P＜0.05）。由此表明乌灵胶囊可明显改善2型糖尿病（T2DM）合并抑郁患者的抑郁状态。汉密尔顿抑郁量表是临床上评定抑郁状态时使用最普遍的量表，可用于抑郁症、躁郁症、神经症等多种疾病的抑郁症状之评定，尤其适用于抑郁症，其总分能较好地反映病情严重程度，即病情越轻，总分越低;病情愈重，总分愈高。有[15]关DM的流行病学调查显示，随着DM发病率的逐年升高，抑郁症的发病率也逐年攀升，糖尿病合并抑郁的发病率是单纯性抑郁的20倍以上。Goodnick通过meta分析的研究方式对20余项在美国实施的研究进行回顾性研究分析，发现2[16]型糖尿病患者中抑郁症患者比例达8.5~27.3%，远远高于正常人群。本研究结果显示，乌灵胶囊能明显改善T2DM合并抑郁患者的抑郁状态，这为乌灵胶囊治疗抑郁又增加了一条有力证据，既往有相关试验研究证明乌灵胶囊不仅能治疗[17][18][19]单纯性抑郁，对于卒中后抑郁、产后抑郁、更年期抑郁等多种疾病并发抑郁也有明显治疗作用。既往有相关研究证实，组蛋白H3的乙酰化修饰可以促进[20-22]5-HTT和TH的表达，进而对抑郁症的发展有抑制作用。黎功炳等对对照组、模型组、乌灵胶囊低高剂量组SD大鼠的脑组织切片中的乙酰化组蛋白H3、组蛋白H3，5-HTT、TH蛋白和mRNA的表达进行了检测，此实验结果提示乌灵胶囊能使大鼠的脑组织切片中TH、5-HTT的含量增加，由此我们可推测乌灵胶囊可能通[23]过对表观遗传的调控作用来发挥抗抑郁的疗效。由此可见乌灵胶囊不仅符合中医辨证论治治疗抑郁，亦有现代药理的靶向研究作为理论支撑。33 [24]有调查表明，抑郁能够明显降低糖尿病患者的血糖控制，以及增加糖尿病并发症发生的风险。抑郁状态是以非常显著而且持续时间长的情绪低落作为主要的临床特征，这种不好的情绪障碍能够明显引起糖尿病患者的血糖波动，且增加糖尿病各种并发症发生的风险，因此，乌灵胶囊通过改善抑郁状态从而对糖尿病及其并发症的管理具有积极的辅助作用。4.4.2乌灵胶囊对血糖的影响：从上述数据可知，干预12周后，治疗组FPG、2hPG、HbA1c较治疗前均有明显的改善（P＜0.05）；安慰剂FPG、2hPG较治疗前有明显改善（P＜0.05），而HbA1c未见明显改善；干预12周后，治疗组空腹血糖较安慰剂组改善更加明显（P＜0.05）。由此表明，乌灵胶囊对于空腹血糖的控制有更加明显的作用。HbA1c人体血液中红细胞内的血红蛋白与血糖结合的产物，临床测定血中糖化血红蛋白的含量来反应既往1-3个月血糖控制的情况，它不受某一个偶然因素引起的血糖升高或降低的影响，能够比较全面的反应过去一段时间内的血糖控制情况。本试验结果表明乌灵胶囊能够降低患者HbA1c水平，有利于血糖的控制，[10]主要是对空腹血糖有明显的调节作用。这与既往研究结果相符，师林等对80例2型糖尿病合并失眠症患者的研究表明，乌灵胶囊能明显降低糖尿病患者FBG。影响血糖控制的因素较多，除空腹血糖以外，还包括饮食控制、规律运动、超重、WHR、机体的慢性炎症状态、氧化应激水平、HPA轴功能等多种因素，因此乌灵胶囊可能通过对机体多方面的影响，从而干预血糖的控制。4.4.3：乌灵胶囊对炎症因子、氧化应激水平的影响由上述数据可知，经过干预12周后，治疗组和安慰剂组的IL-6、TNF-α都有明显的下降，且治疗组较安慰剂组下降更明显（P＜0.05）；SOD、MDA均有改善，治疗组较安慰剂组改善更为明显（P＜0.0.5），表明乌灵胶囊能明显改善患者炎症水平及氧化应激状态，由此我们可推测乌灵胶囊改善血糖和抑郁状态可能与改善机体慢性炎症状态及氧化应激水平有关。IL-6、TNF-α均为机体重要的炎性因子。IL-6是一种促炎性的细胞因子，通过活化的血管细胞、炎性细胞分泌产生，它通过刺激肝细胞产生大量hs-CRP34 [25]而诱发、放大或加重炎症反应。TNF-α的产生是由单核巨噬细胞，它常常会导致机体组织不同程度的损伤，因为其会参与到免疫细胞激活的过程中，并且对于[26]白细胞的合成具有促进作用，可以释放蛋白水解物、超氧化物。其两者均可反应机体的慢性炎症水平。超氧化物歧化酶(SOD)是一种来自任何有机生命体的一种有活性的蛋白质，它不仅能消除有机生命在机体进行新陈代谢过程中产生的一些有害物质，而且对人体而言，通过不断地补充外源性的SOD还可以达到意想不到的抗衰老的特殊作用。MDA是一种脂质过氧化所形成的不良产物,它的血清浓度水平可以一定程度地反映我们身体细胞受氧自由基损伤的程度。SOD、MDA均是反应机体氧化应激状态的指标。目前，国内外研究均表明，2型糖尿病属于代谢性炎症，可能是由细胞因子介导的一种慢性炎症反应性疾病，炎症因子对糖尿病的发生发展均有重要有影[27]响。黄旭东等通过临床试验研究表明T2DM患者血清中IL-6、TNF-α水平较正[28]常人群明显升高。刑茂娟等通过临床对照试验及及多元回归分析发现，TNF-α与HOMA–IR、FPG、HbA1c呈明显正相关，是影响HOMA-IR的独立相关因素。同[29]时，马凌云等通过对国内外的文献研究发现，在糖尿病的早期，机体即出现IL-6的增加，同时由于IR的影响，其对于胰岛素的分泌有一种促进作用，从而诱发高胰岛素血症。与此同时，IL-6可能会与TNF-α等其他细胞因子一起直接作用于胰岛细胞，加快糖尿病的发生。[30]Brownlee医生认为氧化应激在糖尿病的进程中起着重要的作用，并且是糖尿病并发症发生的基础，高血糖状态和氧自由基的蓄积两者相互影响，恶性循环，而致糖尿病病情的进一步加重。有学者认为其机制可能为，活性氧类可以降低胰腺十二指肠同源异型盒-1(pancreaticandduodenalhomeobox-1,PDX-1)[31]与胰岛DNA结合的活性，导致胰岛素合成减少。活性氧类可以作为一种类型的信号分子从而用来发挥相关的介导作用。它通过激活这些应激敏感的通路如：C-JUN氨基末端激酶/应激活化蛋白激酶、核因子（KB）、蛋白激酶、p38促分裂原活化蛋白激酶、己糖胺信号通路等，从而引起细胞损伤，而致机体出现胰岛素[32]抵抗、胰岛素敏感性下降。而氧化应激导致的胰岛β细胞功能的损伤也是一重[33]要环节。35 据相关流行病学调查结果显示，心脑肾眼底以及糖尿病足等多种慢性并发症已经成为导致患者死亡、失明、残疾的重要原因。在DF发生发展过程中，炎症[34-35］反应也发挥着难以想象的重要的坏作用。现有学者认为糖尿病足的发病机制[36]主要与血管病变、神经病变、机体炎症反映紊乱以及皮肤病变。在糖尿病足还未形成之前，机体内已经存在内源性的损害，表现为血清IL-6、TNF-α升高，而SOD下降，表明在此情况下机体已经存在炎症状态及氧化应激的改变，随着炎[37-38]症和氧化应激的加剧，机体逐渐由内源性损害发展成为糖尿病足。有研究表明，在DＲ疾病全程，IL-6、TNF-α等炎症因子均有发挥诱发和介[39]导作用，其主要产生的病理性改变为破坏视网膜血管屏障、增加血管通透性、[40]视网膜局部缺氧，由此而导致DR及一系列微血管病变。炎性相关因子TNF-α是一种极其重要的参与到糖尿病神经性病变前坏死的因子。在进行了TNF-α基[41]因敲除的糖尿病小鼠中观察不到神经性相关病变的表现。有相关研究表明，引起血管内皮细胞功能障碍最为主要的原因就是机体的氧化应激状态，而动脉粥样硬化最开始呈现出来的就是血管内皮细胞的功能障碍，其已成为糖尿病性血管病变的重要病理基础，据流行病学调查结果显示，糖尿病性血管并发症是DM患者死亡率和致残率明显上升的主要原因。由此可见，改善患者氧化应激水平对于糖[42]尿病患者而言，益处颇多。[43][44-45]目前，经动物实验研究、人类临床试验研究均证实免疫炎症与抑郁症[46]的发生有着密切的关系，并有研究表明，TNF-α可诱导抑郁的产生，且经抗抑郁剂预处理后能有效预防IFN-α所导致的抑郁。有学者认为[47]炎症介导的抑郁的机制可能与一下几点有关：①通过对四氢生物蝶呤（Tetrahydrobiopterin,BH4）功能以及苯丙氨酸羧化酶活性的影响，免疫炎症使机体多巴胺的生成减少。②炎症影响神经的形成。③炎症导致HPA轴功能异常。有学者认为氧化应激、自由基和由此而产生的组织细胞损伤和炎症反应可能参与[48]抑郁症的发病机制。有相关临床研究表明，抑郁症患者体内氧化应激增强而抗氧化能力降低，可清除自由基的药物和某些抗炎药物对严重抑郁症患者有一定的[49]辅助治疗作用。由此可知，慢性炎症、氧化应激不仅是2型糖尿病及并发症发生发展的重要［50］机制，对于抑郁的发生亦有重要的影响。而且有医生及研究者认为炎症反应36 非常可能是导致抑郁症和糖尿病一起发病的关键的生物学通路。结合本试验结果我们可以推测，乌灵胶囊对于血糖、抑郁状态的调控，可能是通过改善体内炎症水平及氧化应激状态，这仍须大量新的临床试验来进一步证实。4.4.4：乌灵胶囊对胰岛功能的影响：本研究结果显示，治疗组与安慰剂组在干预12周后，两组治疗前后HOMA-β显著上升，差异有统计学意义（P<0.05）；HOMA-IR、ISI在治疗组明显改善，差异有统计学意义（P<0.05），在安慰剂组中未见明显改善，无统计学意义（P>0.05）。HOMA-IR是评价个体胰岛素抵抗水平的指标，HOMA-β是评价个体[51]胰岛β细胞功能的指标，ISI是评价个体胰岛素敏感水平的指标。胡元奎等对34例2型糖尿病患者口服乌灵胶囊治疗1月后，对相关数据行统计分析后得出结论:通过口服乌灵胶囊可以使这些受试者的早期胰岛素分泌峰值前移,这就提[28]示了胰岛β细胞功能的恢复。刑茂娟等通过临床对照试验及及多元回归分析发现，TNF-α与HOMA–IR、FPG、HbA1c呈明显正相关，且是影响HOMA-IR的独立相关因素。据以上试验结果，我们可以大胆推论，乌灵胶囊可能通过改善抑郁状态、炎症和氧化应激水平，从而改善机体的胰岛素抵抗、增加细胞对胰岛素的敏感性、保护胰岛β细胞功的能。其有效成分乌灵菌粉亦可能通过多种途径、多靶点全面地改善IR，保护胰岛β功能。37 结论经过12周乌灵胶囊治疗2型糖尿病合并抑郁的临床观察，乌灵胶囊能安全有效的治疗2型糖尿病合并抑郁患者。1.与安慰剂组相比，乌灵胶囊能有效控制患者空腹血糖，从而有利于血糖控制。2.与安慰剂组相比，乌灵胶囊能明显降低HAMD评分，改善患者抑郁状态。3.乌灵胶囊能有效抑制炎症因子LI-6、TNF-α在体内的表达水平。4.乌灵胶囊能有效改善机体氧化应激标志物SOD、MDA的水平。5.乌灵胶囊可通过改善氧化应激、降低炎性反应从而调节抑郁状态。38 问题与展望本次课题以“观察及探讨乌灵胶囊干预2型糖尿病合并抑郁的临床疗效，及对炎症因子、氧化应激、胰岛素抵抗、胰岛功能的影响”为试验目的，结合中药新药乌灵胶囊的性、味、归经及主治功效，本试验证实乌灵胶囊可改善患者机体炎症及氧化应激水平，可改善患者抑郁状态，对于血糖的控制亦有明显的积极作用。在该试验中未发现明显的不良反应，这从一定程度上弥补了西药抗抑郁的不足。这证实了单味中药乌灵胶囊的有效性及安全性，在以后的临床过程中，亦可根据中医理论的辨证论治使用乌灵菌粉与其他中药配伍使用，或许能发挥更大的疗效。本次试验过程中存在着一些问题与不足，如：病例数量较少，观察及治疗周期相对较短，未予长时间的跟踪随访，未深入分子生物层面探究药物治疗的机制等。因此，在今后研究中，我们将进一步改善，扩大病历数量，深入分子生物水平探讨作用机制。目前，大多数学者均认为HPA轴功能与糖尿病、抑郁症的发生发展均有密切联系，但在此次试验中我们未涉及相关研究，故在此后研究过程中应进一步深入探讨。39 致谢本课题和学位论文是在导师陈秋教授的悉心指导下完成的。导师渊博的专业知识，严谨的治学态度，精益求精的工作作风，诲人不倦的高尚师德，朴实无华、平易近人的人格魅力对我影响深远。三年来，不仅在学业上给我以精心指导，而且在思想上、生活上都给我以无微不至的关怀，令我终生难忘。在此谨向陈老师致以最诚挚的谢意和崇高的敬意！衷心感谢成都中医药大学附属医院在实习期间给予我指导和帮助的各位老师，同时也感谢内分泌科的医护人员对我在病例收集、学习、生活等各方面所给予的关心、支持和帮助。衷心感谢成都中医药大学附属医院感谢师兄师姐、同门、师弟师妹们在学习过程中给予的指导、建议，对课题病例收集给予的无私帮助及对论文撰写提供的宝贵意见。衷心感谢有你们陪我走过这一段让人无法忘记的成长历程。最后，再次对所有关心和帮助过我的老师和朋友们表示深深的谢意。谢谢你们！40 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附录2：汉密尔顿抑郁量表Hamilton汉密尔顿抑郁量表(HAMD)五级评分项目：（0）为无（1）轻度（2）中度（3）重度（4）很重三级评分项目：（0）为无（1）轻度~中度（2）重度1分：只在问到时才诉述2分：在言语中自发地表达1.抑郁情绪3分：不用言语也可从表情、姿势、声音或欲哭中流露出这种情绪；4分：病人的自发语言和非自发语言（表情、动作），几乎完全表现为这种情绪。1分：责备自己，感到自己已连累他人2分：认为自己犯了罪，或反复思考以往的过失和错误2.有罪感3分：认为目前的疾病，是对自己错误的惩罚，或有罪恶妄想4分：罪恶妄想伴有指责或威胁性幻觉1分：觉得活着没有意义2分：希望自己已经死去，或常想到与死有关的事3.自杀3分：消极观念（自杀念头）4分：有严重自杀行为1分：主诉有时有入睡困难，即上床后半小时仍不能入睡4.入睡困难2分：主诉每晚均有入睡困难1分：睡眠浅多恶梦5.睡眠不深2分：半夜（晚上12点以前）曾醒来（不包括上厕所）1分：有早醒，比平时早醒1小时，但能重新入睡；6.早醒2分：早醒后无法重新入睡1分：提问时才诉述2分：自发地直接或间接表达对活动、工作或学习失去兴趣，如感到没精打采，犹豫不决，不能坚持或需强迫自己去工作或活动46 7.工作和兴趣3分：病室劳动或娱乐不满3小时4分：因目前的疾病而停止工作，住院患者不参加任何活动或者没有他人帮助便不能完成病室日常事务8．迟缓（指思维1分：精神检查中发现轻度迟缓和语言缓慢，注意2分：精神检查中发现明显迟缓力难以集中，主动性减退）3分：精神检查进行困难4分：完全不能回答问题（木僵）1分：检查时表现的有些心神不定2分：明显的心神不定或小动作多9．激越3分：不能静坐，检查中曾站立4分：搓手，咬手指，扯头发，咬嘴唇1分：问到才时诉述2分：自发地表达10．精神性焦虑3分：表情和言谈流露明显忧虑4分：明显惊恐11．躯体性焦虑1分：轻度（指焦虑的生理2分：中度，有肯定的上诉症状症状，包括口干、3分：重度，上述症状严重，影响生活或需加处理；腹胀、腹泻、打呃、腹绞痛、心悸、头4分：严重影响生活和活动痛、过度换气和叹息、以及尿频和出汗等）1分：食欲减退，但不需他人鼓励便自行进食12．胃肠道症状2分：进食需他人催促或请求或需要应用泻药或助消化药1分：四肢、背部或颈部沉重感，背痛，头痛，肌肉疼痛，13．全身症状全身乏力或疲倦2分：上诉症状明显1分：轻度14．性症状（指性2分：重度欲减退、月经紊乱不能肯定，或该项对被评者不适合。（不计入总分）等）1分：对身体过分关注2分：反复考虑健康问题15．疑病3分：有疑病妄想47 4分：伴幻觉的疑病妄想1分：一周内体重减轻1斤以上16．体重减轻2分：一周内体重减轻2斤以上0分：知道自己有病，表现为忧郁17．自知力1分：知道自己有病，但归于伙食太差、环境问题、工作过忙、病毒感染或需要休息等2分：完全否认有病18日夜变化（如1分：轻度变化果症状在早晨或2分：重度变化傍晚加重，先指出哪一种，然后按其变化程度评分）1分：问及时才诉述19．人格解体或现2分：自发诉述实解体(指非真实感或虚无妄想)3分：有虚无妄想4分：伴幻觉的虚无妄想1分：有猜疑2分：有关系观念20.偏执症状3分：有关系妄想或被害妄想4分：伴有幻觉的关系妄想或被害妄想21强迫症状（指1分：问及时才诉述强迫思维和强迫2分：自发诉述行为）1分：仅于提问时方引出主观体验2分：病人主动表示能力减退感22．能力减退感3分：需鼓励、指导和安慰才能完成病室日常事务或个人卫生4分：穿衣、梳洗、进食、铺床或个人卫生均需他人协助1分：有时怀疑“情况是否会好转”，但解释后能接受2分：持续感到“没有希望”，但解释后能接受23．绝望感3分：对未来感到灰心、悲观和绝望，解释后不能排除4分：自动反复诉述“我的病不会好了”或诸如此类的情况1分：仅在询问时诉述有自卑感（我不如他人）2分：自动诉述有自卑感（我不如他人）48 24.自卑感3分：病人主动诉述：“我一无是处”或“低人一等”，与评2分者只是程度的差别-4分：自卑感达妄想的程度，例如“我是废物”类似情况总分结果分析：总分<8分:正常;总分在8~20分:可能有抑郁症;总分在20~35分:肯定有抑郁症;总分>35分:严重抑郁症49 附录3：文献综述乌灵胶囊的临床应用进展摘要：乌灵胶囊作为一种中药新药，在临床上广泛用于焦虑、抑郁、失眠、头痛等症状及广泛性焦虑、肠易激综合征和慢性疲劳综合征的治疗。故本文将对其药理作用、临床应用、安全性研究进展进行综述。关键词：乌灵胶囊抑郁焦虑失眠肠易激综合征乌灵胶囊主要成为是乌灵菌粉，是从天然乌灵参中分离获得的菌种，据《四川省中药志》记载，乌灵参性味甘淡平，无毒，入心、胃、膀胱三经，“能除湿镇惊，利小便，止心悸，催乳，补心肾等功效,治疗脾虚食少、产后及手术后失血过多、小儿惊风、气疝等症”，从天然乌灵参菌核中纯化分离黑柄炭角菌菌种，在发酵罐中接入菌种，液体培养基恒温培养，等待菌丝体生长，采集，干燥、粉碎即为乌灵菌粉，经检验合格胶囊灌装，即完成乌灵胶囊的制作。乌灵胶囊是我国拥有完全自主知识产权的国家一类中药新药，其主要成分乌灵菌粉，内含多糖、腺苷、γ-氨基丁酸、谷氨酸等19种氨基酸，多种维生素和微量元素，能够增加抑制性递质γ-氨基丁酸的合成并提高其受体结合性。其具有调节免疫功能、调节内分泌、抗焦虑和抑郁等药理作用，在临床上广泛用于焦虑、抑郁、失眠、头痛等症状及广泛性焦虑、肠易激综合征和慢性疲劳综合征的治疗。文中综述其药理作用和临床应用以及安全性研究进展。一、药理作用（一）对神经递质的调节作用：［1］马志章等报道乌灵菌粉在戊巴比妥钠协同下有明显的促睡眠作用，并使小鼠自主活动减少;采用放射性同位素法发现服药小鼠脑内谷氨酸(Glu)和γ-氨基丁酸(GABA)含量及GABA受体的结合活性均明显高于对照组，同时治疗组谷氨酸脱羧酶(GAD)的活性也明显高于对照组。研究者认为乌灵菌粉能通过促使Glu和GABA进入脑内，提高GAD活性及激活GABA受体，从而发挥良好的镇50 ［2］静安眠作用。（二）免疫调节作用:［3］廖名龙等报道对免疫功能的研究表明，乌灵菌粉能促进淋巴细胞DNA的合成，增强机体内淋巴因子诱导的细胞毒细胞(LICC)的功能，明显促进小鼠巨噬细胞的吞噬功能，刺激巨噬细胞分泌白细胞介素1，加强对肿瘤细胞的细胞毒作用，明显提高机体的免疫功能。（三）其他药理作用:［3］廖名龙等报道乌灵胶囊可以调节内分泌，增强造血功能，缺铁性贫血患者服用后红细胞和血红蛋白明显增加。能显著增加小白鼠游泳时间和爬杆时间，延长耐缺氧存活时间，显示出较好的抗疲劳和抗衰老作用。二、临床研究（一）抑郁：抑郁症是一种常见、易于复发的严重情感障碍性精神疾病，其高致残和致死率严重影响着患者的健康及其家庭的生活质量。截止2010年由抑郁症造成的人群伤残损失健康生命率较1990年升高了约9.8％，显示至2020年，抑郁症将超过脑血管疾病和交通事故，成为仅次于缺血性心脏病的第二大危害人类健康的因素。抗抑郁药疗法是临床治疗抑郁症较为有效的方法，但其不良反应较多，且停药后症状易反复。研究表明乌灵胶囊单药或联合其他抗抑郁药物对单纯性抑郁及多种疾病并发的抑郁均有明显疗效，且不良反应较少。[4]陈剑等以90例脑卒中后抑郁患者为研究对象，分别使用氟西汀及乌灵胶囊干预12周后，治疗组的汉密顿抑郁量表(Hamiltondepressionscale，HAMD)评分值和日常生活活动量表(Bartherindex，BI)评分值均明显优于对照组(P＜0.05)；治疗组的临床显效率和总有效率均显著高于对照组(P＜0.05)；与对照组相比，治疗组不良反应发生率显著降低(P＜0.05)，因此表明乌灵胶囊提升脑卒中后抑郁患者的临床疗效，改善不良反应均具有一定的治疗优势，[5]推荐其为脑卒中后抑郁患者的首选治疗药物。陈力等将60例更年期抑郁症患者随机分为2组，分别使用乌灵胶囊联合逍遥散、黛力新片干预6周，对其研究51 结果分析得出乌灵胶囊联合逍遥丸治疗女性更年期抑郁症疗效可靠、安全。黎会丽等联合乌灵胶囊和舍曲林治疗产后抑郁症，经临床观察表明乌灵胶囊和舍曲林联用应用对产后抑郁症有明显治疗作用，值得临床推广应用。现有研究表明，组蛋白H3的乙酰化修饰可以促进5-HTT和TH的表达，从[6-8][9]而抑制抑郁症的发展。黎功炳等通过对对照组、模型组、乌灵胶囊低高剂量组SD大鼠脑组织切片检测到乙酰化组蛋白H3、组蛋白H3，5-HTT、TH蛋白和mRNA的表达。说明乌灵胶囊可调控大鼠的表观遗传，其升高TH、5-HTT的含量，抗抑郁作用可能与其调控表观遗传有关，此机制值得进一步深入研究探讨。(二)焦虑症随着社会的发展，应激源的增多，焦虑症的发病率呈逐年增长的趋势，我国2009年五大城市15家综合医院调查，患者率为8.57％，其中女性为9.05％，男性为7.69％。在西医治疗中主要运用抗抑郁或焦虑的药物治疗。如盐酸帕罗西汀片，为具有强力、高度选择性的5-HT再摄取抑制剂，若严格运用，临床疗效一般较好。但不良反应多。而中医药治疗焦虑症疗效显著，不良反应少，逐渐[10]被医学界所重视。刘宇等选取86例患有焦虑症的患者，随机分为A、B两组。A组患者采用黛力新进行治疗；B组患者采用黛力新与乌灵胶囊联合进行治疗。结果：B组患者治疗后的焦虑症状改善效果明显优于A组（P＜0.05）；治疗前后的HAMA评分的变化幅度明显大于A组（P＜0.05）；治疗方案实施过程中的出现不良反应人数明显少于A组（P＜0.05）。刘宇据此试验阐述，乌灵胶囊治疗焦虑症临床效果非常明显，患者用药后HAMA评分迅速得到大幅度地改善，并能防止患者在用药过程中出现不适症状，治疗后不易复发，用药的安全和彻底性非常理想。此外乌灵胶囊对各种疾病合并焦虑亦有确切疗效。[11]刘道喜等对60例心肌梗死后焦虑患者经行随机对照研究，分别使用乌灵胶囊、黛力新、乌灵胶囊联合黛力新经行干预，通过对其结果分析得出乌灵胶囊/黛力新联合用药组疗效优于单药(乌灵胶囊组或黛力新组)治疗组，复发率低，且副作用无显著差别，说明乌灵胶囊与黛力新联合治疗心肌梗死后焦虑是一种更[12]好的治疗方法，值得推广应用。何艳茹等对相关文献经行系统评价得出，乌灵胶囊可有效治疗卒中后焦虑、改善神经功能缺损及日常生活能力，为治疗卒中后52 [13]焦虑、改善神经功能缺损及提高日常生活能力提供了良好的依据。晏海飞等认为乌灵胶囊能有效改善COPD急性发作期焦虑状态，提高患者的生活质量。李振[14]宇等通过临床试验得出乌灵胶囊更适合老年期焦虑障碍的治疗。（三）肠易激综合征（IBS）肠易激综合征是临床上最常见的一种胃肠道功能絮乱性疾病,反复发作,[15]以肠道运动障碍为主。难以用解剖异常解释,是一种心身疾病。陈红飞等将60例肠易激综合征患者随机分为两组,治疗组口服乌灵胶囊与马来酸曲美布丁片联合治疗；对照组仅给予口服马来酸曲美布丁片治疗。8周后观察相关疗效指标及不良反应。本研究表明,马来酸曲美布丁与乌灵胶囊联合应用,可改善患者紧张、焦虑、失眠等症状,对胃肠道运动其双向调节作用,改善IBS伴随的腹胀、腹痛、食欲不振、肠鸣、腹泻、便秘等消化道症状。两者合用既改善了IBS[16]患者的动力异常,也改善了精神及心理状态,从而提高了疗效。魏琦奇等亦认为乌灵胶囊治疗肠易激综合征可明显改善腹痛、腹胀等症状，缓解病情，提高生活、生存质量，且不良反应少，可单药使用或其他调节肠道功能的药物联用增强治疗效果。（四）失眠[17]李红艳等对相关文献进行系统评价表明对于失眠患者，乌灵胶囊能提高治[18]疗的总有效率，改善PSQI评分及SDRS评分。王任昌等将100名非器质性失眠症受试者随机分为两组，一组用乌灵胶囊治疗，另一组用认知行为治疗(CBT)，疗程4周，治疗后第1个月(随访期Ⅰ)和第2个月(随访期Ⅱ)进行随访。使用匹兹堡睡眠指数量表(PSQI)，通过治疗前后减分情况及有效率进行疗效评价。结果表明乌灵胶囊治疗非器质性失眠疗效明确，值得推广。程平荣[19]等将77位失眠患者分为心脾两虚、阴虚火旺、痰湿内阻三种证型，使用乌灵胶囊干预1月后发现乌灵胶囊对中医各型失眠症均有改善作用，其中对心脾两虚型具有最佳的疗效，其次是阴虚火旺型，再是痰湿内扰型。（五）其他[20]高明等通过对96例泛发性神经性皮炎患者进行氯雷他汀、乌灵胶囊联合53 氯雷他汀的随机对照研究，通过比较发现乌灵胶囊与氯雷他定联合使用比单独使用氯雷他定起效快止痒效果好、失眠烦躁等症状明显减轻，并且所有入选对象未[21]见明显不良反应。程占峰等认为高血压和睡眠障碍都是最常见的身心性疾病,，两者常常同时存在,而且睡眠障碍是导致高血压的危险因素自。眠障碍还可以导致抑郁症及焦虑状态,后者又可加重睡眠障碍,使血压难以控制。临床上遇到高血压患者血压不稳定伴睡眠障碍时,建议首先改善睡眠,乌灵胶囊治疗高血压伴[22]失眠值得推广。王春彥等选择90例更年期心脏神经官能症伴有早搏患者，随机分为两组，治疗组给予乌灵胶囊，对照组采用常规疗法治疗，疗程共4周。所有病例均行24h动态心电图检查，详细记录治疗前后24h内活动情况及其症状，分析早搏类型及期前收缩总数。结果显示：治疗组与对照组经治疗后患者心悸、胸闷等症状显著改善，无统计学差异；治疗组用药后各种早搏发生次数比用药前明显减少，较对照组有显著差异P<0.05。据此可知，乌灵胶囊治疗更年期心脏神经官能症各种早搏疗效确切。三、安全性[23]程记伟等通过对相关文献经行Meta分析显示，乌灵胶囊及西药抗抑郁药物主要不良反应为消化系统及神经系统症状，包括食欲减退、恶心、腹胀、口干、便秘、头痛头晕、睡眠障碍等，但乌灵胶囊单用组不良反应发生少于对照组，差异有统计学意义，联用组不良反应发生亦少于对照组，但统计显示差异无统计学意义，程记伟等认为可能与纳入文献数量较少有关。说明乌灵胶囊治疗脑卒中后[17]抑郁不良反应少，且能缓解西药抗抑郁药的副作用。李红艳等在对乌灵胶囊治疗失眠疗效和安全性的Meta中阐明：该系统评价8个研究对乌灵胶囊治疗失眠的不良反应进行了描述，各文献报道发生不良反应极少，主要不良反应为口干、乏力等，患者均未因不良反应而停药，其余研究未对不良反应进行描述，因此对于乌灵胶囊的不良反应及安全性有待进一步研究证实。四、结语乌灵胶囊具有补肾健脑、养心安神的功效，适用于心肾不交或心脾两虚引起的失眠、多梦、健忘、神疲乏力、腰膝酸软、头晕耳鸣、心悸、少气懒言等诸症。临床应用甚广，遍及神经内科、消化科、心内科、妇科、男科等，有很高的临床54 应用价值完善其治疗新适应症的临床研究、药理作用机制研究及长期使用不良反应的研究。参考文献[1]马志章,左萍萍,陈宛如,等.乌灵菌粉的镇静作用及机理研究［J］.中国药学杂志,1999,34(6):374－376.[2]陈文燕,吕英.乌灵胶囊合用生脉注射液治疗失眠症40例［J］.临床医学,2005,14(6):175－176.[3]廖名龙,郁杰.乌灵胶囊[J].中国新药杂志,2000,9（11）:797.[4]陈剑,阮淑琼.乌灵胶囊治疗脑卒中后抑郁患者的有效性及安全性[J].中国生化药物杂志,2015,10(35):29-31.[5]陈力,杨广野,王荷琴.乌灵胶囊联合逍遥丸治疗更年期抑郁症的疗效观察[J].中国实用医药,2011,6（19）:179-180.[6]ViisanenH,PertovaaraA.Rolesoftherostroventromedialmedullaandthespinal5-HT(1A)receptorindescendingantinociceptioninducedbymotorcortexstimulationintheneuropathicrat[J].NeurosciLett,2010,476(3):133-137.[7]GerraG,ZaimovicA,CastaldiniL,etal.Relevanceofperceivedchildhoodneglect,5-HTTgenevariantsandhypothalamus-pituitaryadrenalaxisdysregulationtosubstanceabusesusceptibility[J].AmJ.MedGenetBNeuropsychiatrGenet,2010,153B(3):715-722.[8]ReynoldsKB,MacGillivrayL,ZettlerM,etal.Roleofthedopaminetransporterinmediatingtheneuroleptic-inducedreductionoftyrosinehydroxylase-immunoreactivemidbrainneurons.BrainRes[J].2011,21(6):1394:24-32.[9]黎功炳,雷宁.乌灵胶囊对抑郁大鼠脑组织中乙酰化H3及5-HTT、TH55 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附录４：申明及授权独创性声明本人郑重申明：所呈交的学位论文是本人在成都中医药大学攻读硕士学位期间在导师指导下独立进行研究工作所取得的成果，无抄袭及编造行为。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，本论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研宄成果一。与我同工作的同志对本研宄所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名（亲笔）年Ｊｒ月日？学位论文使用授权书根据国家相关规定，已通过的学位论文应当公开发表。本人同意：成都中医药大学有权通过影印、复印等手段汇编学位论文予以保存，并提供查阅和借阅；有权向国家有关部门、其他相关机构送交论文及电子版，公布（或刊登）论文内容。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者签名（亲笔）年Ｐ月曰指导教师签名７（亲笔）：年＾月日ｙＬ５８ 附录5在校期间公开发表的论文成果鉴定、颁奖部门及奖励类序成果（论文、专著、获奖项目）本人署名别、等级或发表刊物与出版单号名称次序位、时间1对胰岛素抵抗的中西医认识光明中医2016年11月第一作者59
