2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究

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：密级分类号：公开２０４４０９０５０学号：１单位代码：１０７５９石河子大学硝士嗲依铪弍ｔＩ２型糖尿病患者ＢＭＩ与脂联素水平的相关性研究学位申请人周洁指导教师孙侃教授申请学位门类级别临床医学硕士学科、专业名称内科学研究方向内分泌与代谢性疾病＇所在学院医学院中国？新疆？石河子２０１８年０６月 分类号：密级：公开学号：2014409050单位代码：10759石河子大学硕士学位论文2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究学位申请人周洁指导教师孙侃教授申请学位门类级别临床医学硕士学科、专业名称内科学研究方向内分泌与代谢性疾病所在学院医学院中国·新疆·石河子2018年06月 TheRelationshipbetweenBodyMassIndexandBloodPlasmaAdiponectinLevelsinType2DiabetesMellitusADissertationSubmittedtoShiheziUniversityInPartialFulfillmentoftheRequirementsfortheDegreeofMasterofMedicineByZhouJie(InternalMedicine)DissertationSupervisor:Prof.SunKanJune,2018 石河子大学学位论文独创性声明及使用授权声明学位论文独创性声明，本人所呈交的学位论文是在我导师的指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含其他个人已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中作了明确的说明并表示谢意．研究生签名：幺年６月日时间：＞／１使用授权声明、本人完全了解石河子大学有关保留使用学位论文的规定，学校有权保留学位论文并向国家主管部门或指定机构送交论文的电子版和纸质版。有权将学位论文在学校图书馆保存并允许被查阅。有权自行或许可他人将学位论文编入有关数据库提供检索服务。有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。保密的学位论文在解密后适用本规定。６Ｉ曰研究生签名：时间：年月丨曰导师签名：时间：必年６月｜ 中文摘要目的：明确不同BMI值2型糖尿病患者血清脂联素（Adiponectin，APN）水平的变化关系，并分析其与BMI及胰岛素抵抗之间的相关性。方法：2015年选择新疆石河子社区的99例T2DM患者作为研究对象，将患者分为A组（BMI≤24kg/m2）、B组（24kg/m2＜BMI＜28kg/m2）及C组（BMI≥28kg/m2）三组。三组研究对象均由同一医务工作人员统一进行身高、体重、腰围、臀围、血压等指标的测定，并由此计算出每位研究对象的腰臀比(waisthipratio，WHR)、体重指数（bodymassindex，BMI）。同时，抽取三组患者的空腹肘正中静脉血约10ml左右，采用酶联免疫吸附（Enzyme-linkedimmunosorbentassay，ELISA）双抗体夹心法测定受试者血浆APN、FINS，其余FPG、TC、TG、LDL-C、HDL-C及HbA1c等生化指标由我院检验科在全自动生化分析仪上测定完成。收集结束后计算出每位研究对象的胰岛素抵抗指数（home-stasismodelassessmentofinsulinresistanceindexHOMA-IR）及胰岛β细胞功能指数（HOMA-β），并对APN与它们的相关性进行综合性分析。结果：（1）随着患者BMI指数的增加，血清APN浓度逐渐降低〔A组、B组及C组血清APN浓度分别为：（1.69±0.29）mg/L、（1.08±0.26）mg/L及（0.98±0.18）mg/L〕，三组之间两两比较差异均有统计学意义（F=78.273，p＜0.05）。（2）三组患者入组时空腹血糖浓度比较差异无统计学差异（p＞0.05）。而B组患者的FINS、HOMA-IR和HOMA-β水平显著高于A组，差异有统计学意义（p＜0.05）；C组患者的FINS、HOMA-IR和HOMA-β水平显著高于A组及B组，差异均有统计学意义（p＜0.05）。（3）结果显示，APN与BMI、HbA1c、WHR、FINS、HOMA-IR及TG呈负相关，与HDL-C呈正相关，与TC及LDL-C无相关性。结论：（1）血清APN浓度随着糖尿病患者BMI的增加而降低。（2）随着2型糖尿病患者BMI值的增加，胰岛素抵抗的程度逐渐加重。关键词：2型糖尿病；脂联素；体重指数；胰岛素抵抗I AbstractObjective:Thisstudywasaimedtoinvestigatetherelationshipbetweenserumadiponectin(APN)levelsinpatientswithtype2diabetesmellituswithdifferentBodyMassIndex(BMI)values,andtoanalyzetheassociationbetweenBMIandinsulinresistance.Methods:99T2DMpatientsinShihezicommunityfromJanuary2015toDecember2015wereselectedasthesubjects,thepatientsweredividedintogroupA(BMI=24kg/m2),groupB(24kg/m20.05).BgroupofpatientswithFINS,HOMA-IRandHOMA-βlevelsweresignificantlyhigherthanthatofAgroup,thedifferencewasstatisticallysignificant(p<0.05);CgroupofpatientswithFINS,HOMA-IRandHOMA-levelsweresignificantlyhigherthanthatofAgroupandBgroup,thedifferenceswerestatisticallysignificant(p<0.05).3.TheresultsshowedthatAPNwasnegativelycorrelatedwithBMI,HbA1c,WHR,FINS,HOMA-IRandTG,andpositivelycorrelatedwithHDL-C,andnocorrelationwithTCandLDL-C.Conclusion:TheserumconcentrationofAPNdecreaseswiththeincreaseofBMIinpatientswithdiabetes.WiththeincreaseofBMIvalueinpatientswithtype2diabetes,thehigherthedegreeofinsulinresistance.Keywords:Type2diabetesmellitus;adiponectin;bodymassindex;insulinresistanceII 目录Abstract.............................................................................................................................................................II缩略词表.........................................................................................................................................................IV前言....................................................................................................................................................................1材料与方法........................................................................................................................................................41研究材料.........................................................................................................................................................41.1研究对象..................................................................................................................................................41.2研究分组..................................................................................................................................................42试剂与方法.....................................................................................................................................................92.1主要试剂..................................................................................................................................................92.2主要仪器..................................................................................................................................................92.3标本的采集与处理.................................................................................................................................92.4指标..........................................................................................................................................................52.4.1BMI及WHR测定检测...................................................................................................................92.4.2APN的测定....................................................................................................................................102.4.3生化指标的检测............................................................................................................................112.4.4胰岛素的测定.................................................................................................................................112.4.5统计学方法.....................................................................................................................................11结果..................................................................................................................................................................81三组患者一般临床资料的比较....................................................................................................................82三组患者胰岛分泌功能的比较....................................................................................................................93三组患者血清APN浓度的比较................................................................................................................104APN与其他生化指标的相关性.................................................................................................................10讨论..................................................................................................................................................................11结论..............................................................................................................................................................21参考文献..........................................................................................................................................................22文献综述..........................................................................................................................................................26参考文献..........................................................................................................................................................34致谢..............................................................................................................................................................35作者简介..........................................................................................................................................................36III 缩略词表Abbreviation英文缩写英文全名中文译名DMDiabetesMellitus糖尿病T2DMType2DiabetesMellitus2型糖尿病IRinsulinresistance胰岛素抵抗APNAdiponectin脂联素BMIbodymassindex体重指数FINSFastingplasmainsulinlevels胰岛素TCSerumtotalcholesterol血清总胆固醇TGTriglyceride甘油三酯HDL-Chigh-densitylipoproteincholestero高密度脂蛋白胆固醇LDL-Clow-densitylipoproteincholestero低密度脂蛋白胆固醇FPGfastingplasmaglucose空腹血糖WHRWaisthipratio腰臀比ELISAEnzyme-LinkedImmunoSorbentAssay酶联免疫法IV 2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究前言(Introduction)近年来，随着我国经济快速发展、居民饮食结构及作息规律不断变化，糖尿病、癌症及心血管疾病等慢性非传染性疾病的患病率不断增加，严重威胁着居民的健康。1980年，我国首[1]次在全国14省市30万人口中进行糖尿病现况调查时发现糖尿病患病率仅为0.67%，此后逐年上升，到2013年，一项在18岁以上人群中的调查显示我国糖尿病和糖尿病前期的患病率已[2]分别高达11.6%和50.1%。在全球范围内，国际糖尿病联盟发文称到2035年全球约有6亿糖尿病病人，其中，中国患者约占1/4以上。可见，我国DM发病率有逐年升高趋势，且该病起病极其隐匿，早期并无多尿、多饮及体重减轻等特异性临床表现，致使大多患者事实上以血管病变、神经病变或脑卒中等DM并发症为首诊，而且DM疾病早期即可导致各种严重并发症的发生甚至死亡。可见，DM已成为严重威胁人类健康的全球性公共卫生问题。众所周知，DM患者约90%为2型糖尿病。T2DM是一种由遗传、环境、年龄及生活方式等多种因素共同作用下导致机体不能维持体内正常葡萄糖平衡的疾病，其病理生理机制包括胰岛素抵抗、胰岛素相对不足、增加肝葡萄糖输出和肾葡萄糖重吸收增加等。国内外研究均已证实，T2DM的危险因素包括遗传、环境、年龄及饮食结构等，虽然遗传及年龄等危险因素并不具有可控性，但是肥胖及饮食结构这类危险因素却可通过干预患者的生活饮食行为而达到协助控制疾病的目的。其中，肥胖是T2DM的独立危险因素，过多的脂肪会导致IR和糖代谢异常，IR[3]是两者共同的发病基础。费方荣等2014年开展的一项流行病学调查显示，我国浙江省成年肥胖人群DM患病率为15.03%，是正常体重指数人群的近2倍。研究也显示，控制患者的体重，并将其血糖控制在合理范围将有利于改善DM患者IR程度，能够减少肥胖与DM患者并发动脉粥样硬化、急性心肌梗死和脑梗死等严重并发症的发生率，显著提高患者生活质量。尽管目前控制饮食、运动、药物及手术治疗肥胖合并T2DM患者，短期内有利于血糖及其他代谢指标的控制，但长期效果并不理想。因此，进一步探究如何更好的控制体重从而达到改善IR及防止T2DM相关并发症的发生已成为当前的研究热点之一，具有重要的临床及公共卫生意义。WHO资料证实，肥胖目前已成为世界范围内的一种慢性疾病状态，其不仅可以诱发DM、心血管疾病及非酒精性脂肪肝等肥胖相关性疾病，而且肥胖本身会使得机体的脂肪细胞变得肥大、处于缺氧状态或产生脂毒性等病理生理改变，导致其正常功能发生失调，从而释放肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6及细胞间黏附分子-1等众多炎性因子及介质，后者使得机体长期处于1 2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究[4]慢性炎症持续状态，最终形成恶性循环，促进以上相关疾病的发生与发展。既往人们通常认为脂肪组织仅仅可储存和释放能量，属于惰性器官，仅仅当机体存在能量需求，比如在饥饿时，其功能才变得活跃，从而释放能量。但是，随着对其病理生理机制等的不断研究，发现脂肪组织同时也是机体内的一个内分泌器官，其可分泌抵抗素、瘦素、脂联素、内脏脂肪因子、补体D、IL-6、肿瘤坏死因子-α、自由脂肪酸、血管紧张素Ⅱ及纤溶酶原激活物抑制物-1等多种脂肪细胞因子和蛋白质，广泛作用于机体的神经、内分泌及免疫系统，参与人体内分泌的调节。其中，APN是90年代中期时由国外学者发现的，它存在于动物及人体内，是由脂肪组织分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质，约占总血浆蛋白的0.01%，属于可溶性防御性胶原家族成员，尤其在白色脂肪组织中高度表达。APN由244个氨基酸构成，分子量为30KD，其基因由3个外显子和2个内含子构成，其包含氨基端信号肽区、胶原结构区、非螺旋功能区域和羧基端的球形结构域。其中，球形结构域是APN生物活性的关键部位。而全基因扫描结果显示，2型糖尿病及代谢综合征的基因易感位点也位于该区域。APN的活性生物形式包含两种，分别为单聚体和三聚体形式，它可以与骨骼肌或肝脏细胞膜上的G蛋白藕联受体结合，行成一型[5][6]或二型APN受体，进而参加脂肪酸和糖的氧化代谢。研究已证实，APN具有改善胰岛素敏感性、调节糖脂代谢、抗动脉粥样硬化、抗炎等多种作用。有研究将小鼠的APN基因敲除，[7][8]发现其可通过增加肌肉脂肪酸氧化及抑制肝脏葡萄糖输出而达到改善IR的目的。俞淑琴等研究也发现，T2DM患者APN水平较正常人群显著降低，APN可能参与了DM疾病的发生与发展。对于肥胖者而言，APN分泌水平本身偏低，而APN的减少又可导致IR和血脂代谢异常。有研究对APN水平与糖尿病病程的相关性进行分析，发现APN在正常糖耐量的肥胖阶段即开始降低，肥胖组显著低于非肥胖组，且IR程度也随之升高，提示APN可作为早期发现[9]T2DM的重要线索。然而，也有研究指出，尽管肥胖人群APN水平显著低于非肥胖人群，但是相对肥胖合并代谢综合征而言，APN在代谢正常的肥胖人群的血清中呈高水平表达状态，[10]这可能也是其维持机体代谢正常的重要原因。可见，APN在IR、肥胖合并代谢综合征及T2DM的发生与发展中发挥了重要的保护作用，提高其水平可能对防治T2DM及其并发症的发生具有重要的临床意义。综上所述，肥胖是T2DM的独立危险因素，APN是一种保护性脂肪因子，它不仅具有改善DM患者IR的作用，而且有利于维持肥胖患者正常的代谢状态。在既往众多研究中，体重指数常用于作反映一个人的肥胖程度，研究证实，BMI与发生DM的发生风险成正比，与其[11]发病年龄成反比，故BMI可以作为预防T2DM发生、发展的一个有效指标。然而，目前尚2 2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究无研究证实不同BMI的T2DM患者血清APN与其疾病的关系。鉴于此，本研究首先根据《中[12]22国成年人超重和肥胖症预防控制指南》将患者分为A组（BMI≤24kg/m）、B组（24kg/m＜BMI＜28kg/m2）及C组（BMI≥28kg/m2）三组，以探讨T2DM患者BMI与APN的相关性，为临床有针对性的治疗此类患者提供更多的理论依据。3 2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究材料与方法（Materials&Methods）1研究材料1.1研究对象2015年选择新疆石河子社区的99例T2DM患者作为研究对象，所有患者均符合如下纳入与排除标准：纳入标准：[13]（1）符合1999年WHO糖尿病诊断标准的T2DM患者；（2）年龄18-80岁间，病程5-10年内的T2DM患者；（3）愿意配合完成的调查者。排除标准：（1）1型糖尿病患者；（2）年龄小于18岁或大于80岁患者；（3）病程小于5年或大于10年的T2DM患者；（4）糖尿病合并急性并发症患者；（5）怀孕或哺乳期妇女；（6）严重心肝肺疾病患者；（7）意识不清或不能配合完成的调查者。1.2研究分组[12]2根据《中国成年人超重和肥胖症预防控制指南》（BMI≥28kg/m定义为肥胖，24≤BMI<28kg/m2定义为超重）将符合上述纳入与排除标准的T2DM患者分为A组正常对照组（BMI≤24kg/m2）、B组超重组（24kg/m2＜BMI＜28kg/m2）及C组肥胖组（BMI≥28kg/m2）三组。4 2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究2试剂与方法2.1主要试剂（1）血浆脂联素采用酶联免疫试剂盒美国RapidBio实验室（2）ELISA试剂盒2.2主要仪器（1）EL800型自动酶联免疫分析仪北京威士达公司（2）全自动生化分析仪瑞士罗氏公司（3）各种微量加样仪Thermolabsystems公司（4）离心机（5）深低温冰箱（6）Eppendorf管2.3标本的采集与处理所有患者空腹12h以上，于入组第二日早晨8点抽取肘正中静脉血10ml左右。将其中2ml上述血液加入EDTA抗凝管中，30min内送至实验室进行如下处理：以3000r/min的转速进行离心，10分钟后用微量移液器取其上层血浆于epppendorf管，密封后保存于-80℃冰箱中保存备用。血样收集完毕后，同时进行APN的检测。其余血液标本收取后随即送往我院检验科，测定FPG、TC、TG、LDL-C、HDL-C及HbA1c等生化指标。2.4指标检测2.4.1BMI及WHR测定患者入院当天，所有受试者由同一经过训练并考核合格的医务工作者逐一进行身高（m）、体重（Kg）、腰围、臀围的测量与记录，反复测量3次后取平均值。具体方法为：采用实地调查法测量被检者身高、体重：被检者赤脚呈“立正”姿势站立于身高计（所有患者均采用同一身高计进行测量）的底板上，两脚跟、骶骨及两肩胛紧靠立柱，测量者移动身高计的水平板至被测量者头顶，读出身高，通过体重仪，读出体重。计算BMI＝体重/身高²(Kg/m2)、腰臀比＝腰围/臀围。5 2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究2.4.2APN的测定（1）实验原理：将抗人APN单克隆抗体放置在96孔微孔板上，向其中加入实验的标准品或样本。待APN抗体与APN在微孔板内充分反应后，再加入生物素化的APN抗体，即形成了酶标板上的APN免疫复合物。将辣根过氧化物酶标记的链霉亲和素加入未结合APN的抗体中再次进行清洗。向微孔板内加入底物工作液，微孔内液体呈现蓝色，最后加入终止液，微孔内液体逐渐变为黄色。此时在450nm波长处，使用酶标仪进行吸光度的检测（OD值），并由此计算出APN的浓度。（2）实验步骤：①标本：在检测前将试剂盒从冰箱中取出，并将之前收集的待测定血清标本放在室温下自然解冻恢复至室温以备用。②准备试剂：用蒸馏水将标准品稀释10倍，也就是将90ml蒸馏水与10ml浓稀释液充分混合。标本稀释：将待测标本按稀释5000倍。标准品液配制：将0.5ml蒸馏水加入标准品中震荡混匀，此时配制成标准品的浓度为80ng/ml。取8支EP管标记（8ng/ml、4ng/ml、2ng/ml、1ng/ml、0.5ng/ml、0.25ng/ml、0.125ng/ml、0pg/ml），将900ul的标本稀释液加入EP1，EP2至EP8分别加入500ul的样品稀释液。在EP1中加入100ul标准品溶液，取500ul加入EP2，以此类推，当加入EP7后，弃去其中500ul液体。第八管为空白对照管。③加样：每孔均分别加入100ul上述标准品，然后将100ul待测样品同样加入到每孔中，再将该反应板充分混匀，最后封膜后放置在37℃恒温箱中让其反应40min；④洗板：弃去微孔板内的液体，然后用洗涤液洗涤4-6次反应板，再弃去微孔板内的液体，于滤纸上印干；⑤除空白空板外，将蒸馏水和第一抗体工作液（分别为50ul）先后加入孔中，再将该反应板充分混匀，最后封膜后放置在37℃恒温箱中让其反应20min；⑥洗板：再按步骤4进行洗板；⑦将100ul酶标抗体工作液分别加入各孔中，并混匀，最后封膜后放置在37℃恒温箱中让其反应100min；10min后再按步骤4进行洗板。⑧显色：向每孔内加入100ul底物工作液，然后封膜后置于37℃暗处反应15分钟。⑨终止：每孔加入100ul终止液充分混匀，此时见上述蓝色立即转变为黄色。⑩最后对已知浓度的标准品进行作图测定，用检测出每孔的吸光度（OD值）-空白孔的6 2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究OD值，再乘以5000即可。2.4.3生化指标的检测FPG、TC、TG、LDL-C、HDL-C及HbA1c等生化指标由我院检验科在全自动生化分析仪上测定完成。2.4.4胰岛素的测定应用美国DEL公司研发的人血浆胰岛素试剂盒，采用ELISA法测定患者空腹血浆胰岛素水平。其中胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FBG×FINS/22.5、胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)=(20×FINS)/(FPS-3.5)。2.4.5统计学方法应用SPSS17.0软件对所有研究数据进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，计数２资料采用Ｘ验，均进行正态性检验。两组独立样本资料比较采用t检验，多样本比较采用方差分析。指标相关性分析采用Spearman相关分析，以p<0.05为差异有统计学意义。7 2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究结果（Results)1三组患者一般临床资料的比较三组患者入组时，性别、年龄、平均病程之间两两比较差异无统计学意义（p>0.05），详见表1。表1三组患者一般临床资料的比较组别例数性别（男/女）年龄（岁）平均病程（年）A组3217/1547.1±7.89.2±6.7B组3416/1849.5±10.310.1±5.8C组3317/1648.3±6.210.8±3.6统计值0.2630.6890.687p值0.8780.5050.5052三组患者代谢相关指标的比较三组患者入组时，SBP、DBP比较差异无统计学意义（p>0.05）。而对A/B，A/C，B/C之间进行体重指数的比较，其结果具有统计学意义（p<0.05）。WHR在肥胖组（B组）及超重组（C组）均显著高于正常体重组（A组），差异有统计学意义（p<0.05）；但B/C相互间比较，其结果不具有统计学意义（p>0.05）。详见表2。表2三组患者代谢指标的比较组别例数BMI（kg/m2）WHRSBP(mmHg)DBP(mmHg)A组3222.1±1.00.88±0.05133±2175±9B组3426.3±1.2a0.93±0.06a129±2480±10C组3331.0±2.9ab0.96±0.06a136±1882±12统计值177.99416.3250.9222.5p值＜0.05＜0.050.4010.087注：a表示与A组比较ap＜0.05；b表示与B组比较bp＜0.05。8 2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究3三组患者其它生化相关指标的比较三组患者入组时，HbA1c、TC及LDL-C之间两两比较差异无统计学意义（p>0.05）。TG在A组及B组之间差异无统计意义（p>0.05），但C组与A组，C组与B组比较差异均有统计意义（p<0.05）。HDL-C在肥胖组（B组）及超重组（C组）均显著高于正常体重组（A组），差异有统计学意义（p<0.05）；但B组与C组两者之间比较差异无统计学意义（p>0.05）。详见表3。表3三组患者生化指标的比较组别例数HbA1c（%）TG（mmol/L）TC（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）A组329.1±2.31.56±1.235.08±0.973.14±0.821.40±0.27B组348.9±2.42.01±1.495.10±1.123.24±0.911.28±0.25aC组339.2±1.82.63±1.85ab5.16±1.213.21±0.941.26±0.20a统计值0.1643.9280.4640.1083.186p值0.8490.0230.9550.8980.046注：a表示与A组比较ap＜0.05；b表示与B组比较bp＜0.05。4三组患者胰岛功能的比较三组患者入组时FPG比较差异无统计学差异（p>0.05），超重组（B组）患者的FINS、HOMA-IR和HOMA-β水平显著高于体重正常组患者（A组），差异有统计学意义（p<0.05）；肥胖组（C组）患者的FINS、HOMA-IR和HOMA-β水平显著高于体重正常组（A组）及超重组（B组），差异均有统计学意义（p<0.05）。详见表4。表4三组患者胰岛功能的比较组别例数FPG（mmol/L）FINS(Mu/L)HOMA-IRHOMA-βA组328.23±1.426.29±1.552.68±0.9123.16±6.77B组348.28±1.469.27±1.51a3.84±0.82a35.61±10.18aC组338.51±1.5910.9±2.85ab4.61±1.26ab41.23±11.21abF0.32941.52727.79330.031p值0.721＜0.05＜0.05＜0.05注：a表示与A组比较ap＜0.05；b表示与B组比较bp＜0.05。9 2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究5三组患者血清APN浓度的比较随着患者BMI指数的增加，血清APN浓度逐渐降低，三组之间两两比较差异均有统计学意义（F=78.273，p＜0.05）。详见表5。表53组患者血清APN浓度的比较组别例数APN（mg/L）A组321.69±0.29B组341.08±0.26aC组330.98±0.18abF78.273p值＜0.05注：a表示与A组比较ap＜0.05；b表示与B组比较bp＜0.05。6APN与其他生化指标的相关性APN与BMI、HbA1c、WHR、FINS、HOMA-IR及TG呈负相关，与HDL-C呈正相关，与TC及LDL-C无相关性。详见表6。表6APN与其他生化指标的相关性分析项目rpBMI-0.542＜0.05HbA1c-0.623＜0.05WHR-0.865＜0.05FINS-0.146＜0.05HOMA-IR-0.546＜0.05TG-0.412＜0.05TC-0.0580.528LDL-C-0.1340.125HDL-C0.678＜0.0510 2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究讨论(Discussion)目前，DM已成为继肿瘤、心血管疾病之外的第三大威胁人类健康的慢性非传染性疾病，不仅会出现致命性的低血糖、高渗性昏迷及糖尿病酮症酸中毒等疾病自身相关的严重并发症，而且会导致全身各处的大、小血管以及神经发生病变，从而增加人群罹患心血管疾病的风险，[15]严重的威胁着我们的健康。据统计，我国糖尿病患病率在2010年时达11.6%，治疗率为25.4%，知晓率却仅仅为36.1%，而未知晓和未得到良好控制的糖尿病患者发生上述各种并发症的几率就更大，这会给国卫生保健系统带来无法估量的挑战和负担。同时，由于影响血糖控制的因素很多，控制难度大，致使DM不仅死亡率高，而且耗费大量的公共卫生医疗资源，给家庭和社会带来了沉重的经济负担，有研究指出DM占用的医疗资源甚至超过了心脑血管[16]疾病的总和。就我国而言，WHO预计到2025年用于预防和治疗DM的医疗支出约占总疾[17]病负担的40%，DM病人总数高达1.3亿以上。尽管对于糖尿病发病机制的研究最早可追溯到18世纪，并发现其与遗传、环境及行为等多种因素密切相关，但彼此间关系错综复杂，至今仍未完全阐明。因此，进一步筛查DM高危人群及高危因素，对于早期发现及干预DM具有重要的临床及公共卫生意义。研究指出，DM的发病与遗传、年龄、肥胖、高血压、高血尿酸、高血脂、吸烟及饮酒指数、高能量高脂肪饮食及微量元素摄入不足等众多因素有关。其中，肥胖被认为是T2DM发病的独立危险因素，两者相生相伴。据我国2010年慢性非传染性疾病监测系统收集的数据显[2]示，T2DM在超重/肥胖人群中的患病率分别为17.0%（95%CI：16.5-17.6）和24.5%（95%CI：23.1-26.0），而在体重正常的人群中患病率仅为8.3%（95%CI：8.0-8.6）。目前学界对肥胖导致T2DM确切的病理生理机制尚不完全清楚，但已证实体脂堆积使得机体出现高胰岛素血症和IR、肌肉等组织对葡萄糖的利用率降低、游离脂肪酸摄取及氧化增加，进而出现糖耐量降[18]低，最终发生DM，而核心机制是胰岛素抵抗，这也是肥胖与T2DM共同的发病基础。费方[3]荣等2014年开展的一项流行病学调查显示，我国浙江省成年肥胖人群DM患病率为15.03%，是正常体重指数人群的近2倍。研究也显示，控制患者的体重有利于改善DM患者IR程度，能够减少肥胖与DM患者并发动脉粥样硬化、急性心肌梗死和脑梗死等严重并发症的发生率，[19]显著提高患者生活质量。例如，Anderson等研究发现，T2DM患者体重每减轻1kg，不仅TC、TG、HDL-C和LDL-C能得到不同程度的改善，心血管疾病风险下降程度为3%-6%不等，而且血糖平均可降低0.3mmol/L或者较基线值而言降低3%左右，同时，体重降低4%-5%能降11 2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究低3年累积糖尿病患病率。另一方面，T2DM患者体重的增加反过来又会降低其对各种控制血糖治疗手段的依从性，严重影响HbA1c达标率。一项涉及美国128000个家庭共211097人的[20][21]观察性研究发现，随着糖尿病患者体重增加，治疗依从性越来越低。另一项研究也发现，体重越低者HbA1c达标率越高。而BMI是衡量超重或肥胖的常用指标，已被证实与T2DM的[22]发生密切相关。陈晓等开展了一项涉及1867名调查对象的前瞻性队列研究，其根据《中国[12]2成年人超重和肥胖症预防控制指南》建议，定义正常体重者BMI＜24.0kg/m，超重者BMI在24.0kg/m2-27.9kg/m2之间，肥胖者BMI≥28.0kg/m2，若调查对象每年BMI变化小于0.05kg/m2则认为体重无变化，结果发现，不论调查对象基线BMI处于前述哪一组，只要BMI升高均会提高T2DM的发病风险（aHR=2.21,95％CI:1.17-4.17）。此外，研究还发现糖尿病患者全因病死率与BMI呈J形相关，与非吸烟者呈线性相关。由此可见，肥胖与糖尿病密切相关，控制体重有利于血糖的控制。然而，目前控制饮食、运动、药物及手术治疗肥胖合并T2DM患者，虽然短期有利于血糖及其他代谢指标的控制，但长期效果并不理想。因此，需要不断的深入探索如何更好的控制体重从而达到改善IR及防止T2DM相关并发症的新的治疗方法。既往人们通常认为脂肪组织仅仅可储存和释放能量，属于惰性器官。仅仅当机体存在能量需求时，比如饥饿，其功能才变得活跃，从而释放能量。但是，随着对其病理生理机制等的不断研究，渐渐发现脂肪组织也具有内分泌功能，可分泌多种细胞因子和蛋白质，例如抵抗素、瘦素、脂联素、内脏脂肪因子、补体D、IL-6、肿瘤坏死因子-α、自由脂肪酸、血管紧张素Ⅱ及纤溶酶原激活物抑制物-1等。此外，脂肪组织分泌的APN还可以抑制NF-KB细胞的信号转导，阻止单核、巨噬细胞粘附于血管内皮表面，进一步防治机体炎性反应的发生。同时，脂联素还可以通过包括钙结合蛋白在内的受体依赖途径，促进巨噬细胞对早期凋亡细胞的清除，发挥抗炎特性。例如，瘦素可通过作用于机体下丘脑相关神经元而对患者的食欲进行抑制，从而降低患者体重；还可通过作用于腺苷酸活化蛋白激酶信号通路和中枢刺激机体脂肪酸氧化，从而发挥调节胰岛素敏感性的作用。又如，肿瘤坏死因子-α却可通过抑制胰岛素受体自身磷酸化、降低脂蛋白酶活性以抑制脂肪细胞的分化，从而导致机体发生IR。而随着对脂肪组织内分泌功能的不断深入研究，随之也新涌现出很多针对肥胖与T2DM治疗的重要靶点。例如，脂肪酸结合蛋白4是一种存在于脂肪组织中的一种脂肪酸载体，其可影响脂肪酸、胆固醇和磷脂的摄取、[23]储存和排泄，也被大量来自基础与临床的研究证实其与肥胖和糖脂代谢紊乱相关的高血糖、高胰岛素血症、高脂血症、代谢综合征、动脉粥样硬化等多种病理状态的发生和发展密切相关[24][25]。研究也发现，使用脂肪酸结合蛋白4特异性抑制剂可显著增加小鼠胰岛素敏感性，改善12 2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究其对糖和脂肪代谢的影响，T2DM和动脉粥样硬化的发生率也明显减少。APN是一种由脂肪细胞特异性分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质，在人类血浆中的浓度相对平稳，大约为5-30ug/ml，含量也十分丰富，可直接作用于肝脏、骨骼肌和血管，具有多种生理作用。人体内的APN由244个氨基酸组成，分子量为30KD，其基因由3个外显子和2个内含子组成，定位于染色体3q27，其包含氨基端信号肽区、胶原结构区、非螺旋功能区域和羧基端的球形结构域。而全基因扫描结果显示，T2DM及代谢综合征的基因易感位点也位于该区域。同时，APN可抑制泡沫细胞的形成，以及降低清道夫受体的表达水平，从而降低人体内胆固醇含量。APN还可通过降低机体的炎症反应、改善血管内皮功能的方式，抑制动脉粥样硬化的形成和[26,27]发展。APN同样广泛参与机体的糖脂代谢。国内外众多研究已证实，许多代谢疾病血浆中APN浓度均减低，据此推测其浓度的降低可能会增加罹患此类代谢疾病的风险，从而认为APN可作为前述疾病的病理生理标志物。而在T2DM整个病程进展过程中，也观察到APN的浓度有显著的减低，且与胰岛素功能密切相关，可反应胰岛素抵抗的程度，未来有望成为新的胰岛素增敏剂而用于T2DM的治疗。目前，研究证实APN在糖尿病及其并发症中均发挥极其重要的生理作用，总结起来有以下几方面：（1）APN与胰岛素抵抗研究证实，2型糖尿病主要的发病机制是胰岛素抵抗。而后者是指机体脂肪、肌肉及肝脏组织等组织细胞或靶细胞对生理浓度胰岛素的正常生物反应性下降或者消失。而胰岛素是由胰腺β细胞分泌的唯一具有降血糖作用的激素，当发生胰岛素抵抗时，肌肉、脂肪及肝脏等外周组织对葡糖糖的吸收、转化和利用发生异常，使得糖脂、蛋白质及水电解质代谢也发生相应的[28]改变。研究发现，2型糖尿病患者血清脂联素水平显著减低，而高水平表达的脂联素能降低发生2型糖尿病的风险。脂联素可促进胰岛素的分泌，促进胰岛素的转录及胰岛相关基因的表达。正常代谢人群体内脂联素水平对胰岛素分泌功能有何影响我们尚不清楚，但有研究已证实，脂联素可促进胰岛β细胞分泌胰岛素。在高脂饮食诱导的小鼠的实验中发现，APN对胰岛功能的调节取决于机体血糖浓度的高低，对胰岛素分泌呈现双重调节效应。在血糖浓度较低时APN可抑制β细胞胰岛素的分泌，而在高糖状态下，其可促进β细胞的胰岛素分泌。也就是说，在机体血糖值偏低时，APN可抑制β细胞对胰岛素的分泌，在机体出现高血糖时，APN反而可以促[29]进胰岛素的分泌，进而保护我们的胰岛β细胞，防治胰岛功能恶化。同时，脂联素能增加机体对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗。目前研究认为，APN可能13 2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究主要通过以下几个途径而发挥增强胰岛素敏感性的效应：（1）增加骨骼肌的脂肪酸氧化：研究认为，机体如果自身胰岛素敏感性正常，APN与其分泌关系尚不清楚，但仍能促进胰岛素的分泌。而TG的升高会抑制体内PI-3K及GLUT4的生物活性，使得细胞对葡萄糖的摄取减少，从而出现胰岛素抵抗。APN被证实可促进脂肪酸代谢过程中的氧化酶等分子在骨骼肌中[30]大量表达，从而降低血浆TG的浓度，进而改善胰岛素抵抗。（2）有研究向脂肪萎缩小鼠模型体内注射APN，发现其体内PPAR-γ表现水平显著升高，而后者可促进全身组织摄取葡萄糖[31]及加强脂肪酸的氧化，从而发挥降低血糖及血脂的生物效应。国外有研究就发现，PPAR-γ基因突变者会发生严重的IR，其血浆APN水平也随之降低。这说明APN可能是其活化的生物标记物。（3）增加机体组织对胰岛素的敏感性、抑制糖异生：APN不仅可以降低血中的游离脂肪酸的含量，还能够减少糖异生所需要的原料，抑制糖异生相关酶的表达，进而抑制糖异[32][33]生作用。此外，不同的研究均发现，APN可活化小鼠肌肉或者肝脏的AMPK途径，上调其磷酸化水平，从而促进脂肪氧化、葡萄糖的摄取及抑制糖异生。有研究将胰岛细胞放至高浓[34]度血糖中培养72小时，无论持续高糖还是间歇高糖培养后，结果显示胰岛细胞INS-1的胰岛素分泌功能均受损。此时加入APN，能使机体胰岛素的分泌增加。此后行PCR基因检测时发现，胰岛细胞中PDX-1的表达明显增加，同时，腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）α1和α2的表达也同时增加，而凋亡细胞的数量明显减少。这些结果均表明，APN可通过激活AMPK[35]途径而增强机体对胰岛素的敏感性。（4）此外，仍有一些研究结果显示，APN通过激活ERK1/2，增强APN受体和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Akt)的活性，降低神经酰胺的浓度，促进鞘氨醇磷的酸化，进而促进β细胞的存活。（2）APN对2型糖尿病血管损伤的保护作用糖尿病所致的机体代糖谢紊乱常常会通过非酶性糖基化终末产物形成、蛋白激酶C信号通路的激活、氧化应激反应、多元醇通路激活和己糖胺通路活性增高等途径导致微血管发生病变，继而发生视网膜病变、糖尿病病足、动脉粥样硬化及糖尿病肾病等血管损伤相关并发症，而其[36]中起关键作用的是血管内皮细胞功能发生障碍。既往已明确，内皮细胞分泌的一氧化氮具有舒张血管、抑制血小板聚集、促进血管平滑肌细胞增值及单核细胞黏附等血管保护作用。而脂联素被认为具有保护血管内皮细胞的作用。事实上，脂联素并不会黏附到机体正常的血管内皮细胞上，只有当后者发生损伤时脂联素才会通过抑制TNF-α而诱导其在上表达，以修复受损伤[37]的血管内皮。基于高血压患者的研究表明，正常血压者血清脂联素水平显著高于高血压患者，并与收缩压及舒张压呈负相关，这提示血管内皮的损伤及脂联素的降低是高血压发生的原因之14 2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究[38]一。进一步的研究表明，脂联素一方面可通过作用于AMPK-内皮型一氧化氮合酶（AMPK-eNOS）通路上调内皮细胞一氧化氮合成酶活性，促进内皮细胞合成和分泌一氧化氮并维持其有效活性；另一面可通过作用于环腺苷酸-蛋白激酶A通路抑制内皮细胞氧化应激反应，从而抑制氧化型低密度脂蛋白及高糖诱导的活性氧生成和降低细胞损伤程度，从而发挥血管保护作用。（3）APN与糖尿病动脉粥样硬化研究表明，脂联素在延缓糖尿病动脉粥样硬化疾病进程中具有重要的作用。综合既往研究，其可能的作用机制有：（1）脂联素通过激活机体AMPK信号通路和抑制TNF-α通路而抑制肝脏糖异生过程，同时促进机体对葡萄糖的利用，加强脂肪酸的氧化，最终使得机体糖脂代谢得[39]到有效调节，IR得到改善。（2）脂联素一方面通过与受到糖代谢紊乱而发生损伤的血管内皮细胞表面的胶原纤维Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ等基质蛋白的结合，使得其表达的肝素结合表皮生长因子样生长因子减少，另一面也可通过竞争性的结合血管内皮血小板衍生生长因子-BB受体，使得相关细胞信号激酶功能受到抑制，进而导致血管平滑肌细胞增殖和迁移的能力受到抑制，最终导[40]致新生内膜的形成发生障碍。（3）抑制成熟巨噬细胞的功能：脂联素抑制巨噬细胞表面清道夫A受体的表达，从而使得机体摄取氧化型LDL-C的量大大减少，并能阻止其向泡沫细胞转化。（4）TGF-β1/Smads信号转导通路参与糖尿病动脉粥样硬化的形成，脂联素一方面可直接抑制该信号通路，另一方面也可通过增加其下游靶分子Smad-7的浓度而间接抑制该信号通[41,42]路，从而发挥抑制糖尿病动脉粥样硬化发生的保护作用。最新的研究发现，脂联素水平的变化可对冠心病的发生与发展发挥预测作用。有研究对102例急性心肌梗死患者进行了长达8个月的院外定期随访，发现高浓度APN组患者再发各种心血管事件的比例显著减少，进一步证实了APN在抗动脉粥样硬化中的有利作用。（4）APN与糖尿病视网膜病变DM患者视网膜微血管的病变可导致该人群失明。其病因极其复杂，主要与糖代谢紊乱及机体氧化应激导致血管内皮发生损伤有关。而脂联素被认为可抑制糖尿病视网膜病变的发生。[43]胡伟检测了糖尿病视网膜病变患者血清脂联素的表达情况，结果发现APN的浓度随着DM[44]患者眼底病变的加重而逐渐减低。代艳等研究者通过建立糖尿病视网膜病变大鼠模型，向其腹腔注射脂联素，发现其到可导致糖尿病大鼠视网膜中一氧化氮合酶的含量下调，使得内皮细胞生成一氧化氮的量也随之减少，从而减轻了前者对视网膜血管内皮细胞结构和功能的损伤，[45]最终使得糖尿病视网膜病变大鼠的病情进展得到延缓。黎丹凤等选择165例2型糖尿病患者15 2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究作为研究对象，根据有无眼底病变将其分为正常眼底组合糖尿病视网膜病变组，并选择82例非糖尿病正常健康人群作为对照组，检测其血清脂联素水平。结果发现，脂联素水平与糖尿病视网膜病变呈负相关，回归分析显示低水平脂联素是该病的危险因素。当加用外源性脂联素时，可明显改善视网膜病变患者的病情。从上可知，脂联素高水平表达可抑制糖尿病视网膜病变的发生。然而，尽管有研究认为脂联素的减少导致TGF-β1及细胞间粘附分子-1的表达逐渐增加[46]是促进视网膜病变的机制之一，但此结果尚不明确，有待于进一步的研究。（5）APN与糖尿病肾病糖尿病肾脏病变，也是DM患者最常见的微血管并发症之一。其病因极其复杂，目前认为可能的原因有：机体的血管炎性反应、血管内皮细胞的损伤以及严重的代谢紊乱、蛋白尿和[47,48]遗传易感性等。动物及人体研究均表明，脂联素受体在SD大鼠肾脏各段肾小管中大量表达。APN受体可介导调节糖脂代谢、抗动脉粥样硬化、抗氧化应激、改善胰岛素抵抗及抗凋[49]亡等生理作用。李爱琴等将150例DM患者根据尿微量白蛋白/肌酐比值的不同分为三组，同时选择健康体检者作为正常对照组，检测血尿APN水平。结果发现，血尿APN及HbAlc水平在随着肾脏病变严重程度的增加而依次升高，差异有统计学意义，且与疾病严重程度呈正[50]相关。彭艳哲等采用同样的试验分组方法，检测血清脂联素水平，结果表明血清脂联素水平也随糖尿病肾病的病变严重程度的增加而升高，且具有一定的相关性。而有研究将此类大鼠的APN基因予以敲除，然后与对照组大鼠一起给予缺陷再灌注后发现，APN基因敲除组大鼠血清肌酐、APN明显降低，且因子P53和Bax与细胞凋亡相关的因子均明显降低，说明低水平APN本身即可诱导急性肾小管细胞发生凋亡。同样的，研究也发现在慢性肾脏疾病中，APN浓度与肾小球滤过率呈负相关。由此可见，脂联素对糖尿病肾病肾脏功能具有保护作用。研究表明，脂联素对糖尿病肾病的保护作用机制主要有以下几方面：（1）保护血管内皮功能：内皮细胞分泌的一氧化氮具有舒张血管、抑制血小板聚集、促进血管平滑肌细胞增值及单核细胞黏附等血管保护作用。脂联素一方面可通过作用于AMPK-内皮型一氧化氮合酶（AMPK-eNOS）通路上调内皮细胞一氧化氮合成酶活性，促进内皮细胞合成和分泌一氧化氮并维持其有效活性；另一面可通过作用于环腺苷酸-蛋白激酶A通路抑制内皮细胞氧化应激反应，从而抑制氧化型低密度脂蛋白及高糖诱导的活性氧生成和降低细胞损伤程度，从而发挥血管保护作用。（2）抗炎作用：研究表明，单核细胞趋化因子、肿瘤坏死因子、IL-6、IL-18及细胞间黏附分子等多种免疫炎症反应细胞及因子参与了糖尿病肾病的发生。脂联素一方面可直接抑制血管细胞黏附分子1、E-选择素、细胞间黏附分子1及IL-8等与TNF-α相关的细胞黏附16 2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究因子的表达，另一方面可通过作用于IL-10/STAT3/HO-1信号通路，抑制TNF-α的产生而间接[51,52]抑制前述炎症反应，从而发挥肾脏保护作用。（3）脂联素抗肾固有细胞凋亡：有研究用高糖环境培养肾小管上皮细胞后，加入脂联素，发现培养液中丙二醛含量降低，SOD活性增加，血红素氧合酶-1mRNA的表达进一步增加，从而明显降低了其氧化应激水平，肾小管上皮[53]细胞的凋亡率也明显下降。然而，也有研究发APN基因敲除的急性肾损伤大鼠模型中，其血肌酐和APN反而降低，其指出P53和Caspase-3的激活和Bax的上调可能被低APN所抑制。（4）降低蛋白尿：我们知道，微量尿蛋白是早期肾脏疾病的敏感性诊断指标之一，持续存在的蛋白尿也是肾脏疾病进展的独立预测因子。研究指出，肥胖患者血浆APN与蛋白尿呈负相关。在1型糖尿病患者中，随着蛋白尿的出现及严重程度的不断增加，APN的浓度也相应增加，并与肾小球的滤过率呈负相关。此外，脂联素所介导的调节糖脂代谢、改善胰岛素抵抗等[54]综合效应也参与了对糖尿病患者肾脏功能的保护。（6）APN的抗炎作用研究表示，脂联素可以通过抑制NF-KB细胞的信号转导，阻止单核、巨噬细胞粘附于血管内皮表面，从而发挥抗炎作用。同时，脂联素还可以通过包括钙结合蛋白在内的受体依赖途径，促进巨噬细胞对早期凋亡细胞的清除，发挥抗炎特性。（7）脂联素基因多态性与2型糖尿病研究表明，脂联素水平的高低取决于其基因，若其上某一基因位点发生了突变则会导致其在血浆中的浓度下降，从而导致患者胰岛素抵抗的程度加重，最终促进了糖尿病的发生。然而，目前学界有关脂联素基因多态性与2型糖尿病关系的研究结果并不完全一致。例如，SNPs-11391G→A和＋276G→T与血浆脂联素水平的相关性十分显著，其和肥胖、IR及增加[55]患2型糖尿病的危险性密切相关，而＋45T→G对脂联素的水平并无任何影响。而国内卜瑞[56]芳等的研究发现，携带G等位基因的糖尿病人群血清脂联素水平较低，说明脂联素1基因SNP45多态性与2型糖尿病的发生密切相关。日本及德国的研究结果却表明，SNP+45T→G和+276G→T与肥胖/IR密切性格。进一步研究证实，导致这些结果差异的原因可能与不同人种、[57]糖尿病本身相关的微小基因的突变等因素有关。众所周知，T2DM患者除了本身长期存在血糖代谢的紊乱外，同时多合并明显的血脂代谢紊乱。以上机制在动脉粥样硬化及平滑肌损伤的发生发展过程中扮演十分重要的角色。尤其是低水平的HDL-C是患者罹患冠心病的独立危险因素及预测因子，其在糖尿病血管病变中的价[58]值也已经被证实。研究也证实，APN在其中也发挥重要的作用。有研究发现，APN分子的17 2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究羧基末端gAcrp30球形区域可增加机体对脂肪组织的氧化作用，并能降低肝脏、肌肉细胞内TG的含量，促进胰岛素介导的抑制肝糖输出的效应，同时，通过增加机体脂肪组织的氧化作用以及降低餐后、肝脏、肌肉细胞内脂肪酸三酚甘油的含量从而提高机体对胰岛素的敏感性，降低IR。APN也可通过上调机体骨骼肌脂蛋白酶和极低密度脂蛋白酶的表达而促进TG及极[59][60]低密度脂蛋白的分解，从而改善患者的血脂代谢。国内就有研究发现，从糖耐量正常到IGR再到T2DM发生发展过程中，随着BMI的升高，血浆脂联素水平逐渐降低，而HbA1c、TC、TG、LDL-C却逐渐升高；因此，积极控制BMI可以调节血浆脂联素水平，将对防治IGR、糖尿病、血脂紊乱具有非常重要的作用。本研究进一步发现，APN与TG呈负相关，与HDL-C呈正相关。后者主要受新生态高密度脂蛋白胆固醇合成与进入血循环的速度、周围毛细血管壁中脂蛋白脂酶活性及肝内脂肪酶活力的调节。而APN升高HDL-C的机制可能与其具有增强肝[61]脏胰岛素敏感性有关，因为HDL-C在肝脏合成时受机体胰岛素敏感性的影响。这与Kim等的研究结果一致。肥胖是T2DM的独立危险因素。肥胖会引起机体脂肪组织和细胞外基质的重构，从而导致细胞结构和功能发生变化、新生血管的形成和机体的炎性反应。有研究对代谢正常的肥胖患[10]者的APN进行研究，发现尽管肥胖人群APN水平显著低于非肥胖人群，但是相对肥胖合并代谢综合征而言APN在代谢正常的肥胖人群的血清中呈高水平表达状态，这可能也是其维持[62]机体代谢正常的重要原因。赵菊兰等的研究发现，单纯性肥胖患者血清APN水平下降，血清瘦素、尿白蛋白水平升高，据此认为瘦素/APN的比值可能是单纯性肥胖患者肾损伤预后的预测因子。而当对T2DM大鼠进行Roux-en-Y胃旁路术减重手术后发现，术后APN浓度显著升高，脂联素/TNF-α通路可减少P-选择素的表达，进而对血管内皮细胞起到一定程度的保护[63]作用。由此可见，肥胖会影响APN的正常表达。BMI是衡量超重或肥胖的常用指标，已被证实与T2DM的发生密切相关。虽然既往有众多研究分析了不同体重指数T2DM患者APN的[64]表达情况，但基于BMI分类的标准并未统一，使得结果的外推性受限。例如，杨帆等研究发现，合并肥胖的2型糖尿病患者的血清APN水平与正常人及非肥胖糖尿病患者相比明显降低，胰岛素抵抗效应更加明显，二者密切相关。但是，该研究仅仅将患者分为肥胖与非肥胖组。[8]2又如，俞淑琴等根据BMI=25kg/m为切点将T2DM患者分为正常体重亚组和肥胖亚组，研究证实APN在新诊发T2DM患者中就开始降低，且与肥胖、糖脂代谢紊乱、IR等密切相关，提示血清APN可能与肥胖和T2DM的发生、发展有关。这些研究均说明BMI与T2DM密切相关，同时APN的表达也存在差异，但BMI分类标准并不统一。18 2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究[12]基于上述原因，本研究首先根据《中国成年人超重和肥胖症预防控制指南》将患者分为A组（BMI≤24kg/m2）、B组（24kg/m2＜BMI＜28kg/m2）及C组（BMI≥28kg/m2）三组。结果发现：（1）随着患者BMI指数的增加，血清APN浓度逐渐降低；A组、B组及C组血清APN浓度分别为：1.69±0.29mg/L、1.08±0.26mg/L及0.98±0.18mg/L，三组之间两两比较差异均有统计学意义。（2）三组患者入组时空腹血糖浓度比较差异无统计学差异，而B组患者的FINS、HOMA-IR和HOMA-β水平显著高于A组，差异有统计学意义；C组患者的FINS、HOMA-IR和HOMA-β水平显著高于A组及B组，差异有统计学意义。（3）APN与BMI、HbA1c、WHR、FINS、HOMA-IR及TG呈负相关，与HDL-C呈正相关，与TC及LDL-C无相关性。因此，本研究结果首先证实了血清APN浓度随着糖尿病患者BMI的增加而减少，同时随着2型糖尿病患者BMI值的增加，胰岛素抵抗发生的程度越高。这说明APN在2型糖尿病发生IR中起重要的作用，增加其水平可能通过改善胰岛素抵抗而促进糖尿病的控制。可能的原因有：（1）APN降低了TG水平，使得PI-3K及GLUT4的生物活性得以提高，从而导致细胞对葡萄糖的摄取增加，最终改善了胰岛素抵抗。（2）APN不仅可以降低机体游离脂肪酸的含量，同时能够帮助脂肪酸向肝脏转运的分子的表达，促使肝细胞乙酰CoA羧化酶的磷酸化，增强肉碱脂酰转移酶的活性，帮助机体脂肪酸的进一步氧化，从而减少糖异生原料的产生；（3）APN还可抑制参与糖异生的酶的表达，从而加强降低正常胰岛素对糖异生和肝糖输[28,29]出的抑制作用，这与既往研究结果相一致。其次，本研究中不同BMI的T2DM患者入组[65]时FPG组间比较差异无统计学意义。国内万芳等将72例T2DM患者根据BMI值分为体重过低组（BMI<18.5kg/m2），体重正常组（BMI18.5~23.9kg/m2）、超重组（BMI24.0~27.9kg/m2）及肥胖组（BMI≥28kg/m2），比较其空腹血糖的差异。结果显示，BMI偏低的T2DMFPG水平较正常人群升高；BMI提示超重和肥胖的T2DMFPG水平与正常BMI的患者相比，无明显统计学差异。该研究与本研究采用的BMI分组方法一致，但本研究并未纳入体重指数过低的患者。因此，研究结果是一致的。然而，国外研究显示不同BMI值T2DM患者空腹血糖存在显著差异。原因可能是由于我国患者人种、体质及糖尿病患者平均BMI值均与国外存在差异有关。最后，本研究还发现，随着T2DM患者BMI值的增加，血清胰岛素浓度增加，胰岛[66]β细胞功能紊乱，胰岛素抵抗更加显著，张甜等将328例T2DM患者按BMI值分为正常体重、超重及肥胖组，进行OGTT试验，并测量其胰岛素及胰高血糖素。结果显示，随着T2DM患者BMI值的增高，胰高血糖素水平逐渐升高，胰岛α细胞功能出现紊乱，胰岛素的抵抗程度逐渐加剧，而BMI及空腹血糖是空腹胰高血糖素的影响因素，与本研究结果一致，这说明肥19 2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究胖会导致T2DM患者胰岛的正常分泌节律受损，从而加重胰岛素抵抗。因此，积极控制患者体重，有可能增加APN的分泌，改善糖脂代谢，改善胰岛素抵抗，从而有利于血糖的控制，一定程度的降低糖尿病相关并发症的发生。综上所述，本研究通过分析T2DM患者BMI与APN的相关性，进一步证实了不同BMI基础值的T2DM患者血清APN确实存在差异，且两者之间存在显著的相关性。同时，证实了BMI、APN与IR存在负相关。因此，APN作为脂肪细胞分泌的一种激素蛋白，可通过上述多种途径参与机体对糖脂代谢的调节，能够显著改善糖尿病患者胰岛素抵抗程度，其浓度的降低参与了糖尿病及其并发症的发生与发展。对APN进一步深入研究，有利于我们更加深刻而全面的认识彼此之间的生理关系，有望开发出与此相关的治疗T2DM的新靶点，为此类患者带来福音。然而，本研究也存在一定的局限性：（1）为单中心研究，且抽样的样本较少，这种抽样误差可能会对结果的效应产生一定的影响；（2）实验设计中并未排除患者口服药物对APN释放的潜在影响；（3）本研究并未对患者合并的糖尿病并发症进行详细的统计与分析。因此，仍需进一步研究以综合评估不同BMI值对T2DM患者APN释放的影响。20 2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究结论(Conclusions)（1）血清APN浓度随着糖尿病患者BMI的增加而降低。（2）随着T2DM患者BMI值的增加，胰岛素抵抗的程度逐渐加重。21 2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究参考文献(References)[1]全国糖尿病防治协作组调查研究组.全国14省市30万人口中糖尿病调查报告[J].中华内科杂志,1981,20(11):678-683.[2]XuY,WangLM,HeJ,etal.PrevalenceandcontrolofdiabetesinChineseadults[J].JAMA2013,310(9):948-959.[3]费方荣,叶真,丛黎明,等.浙江省成年肥胖人群糖尿病患病率及其危险因素分析[J].中华内分泌代谢杂志,2014,30(8):663-668.[4]李耀辉,侯沃霖,刘芳.肥胖与脂肪组织慢性炎性反应[J].国际内分泌代谢杂志,2016,36(5):342-345.[5]KrasnodebskiP,OpolskiG,KarnafelW.Plasmaadiponectinlevelsinacutemyocardialinfarctionandduringthepostinfarctionrecoveryperiodinpatientswithtype2diabetesmellitus[J].KardiolPol,2011,69(9):924-930.[6]于洪伟,刘奇峰,江珊.脂联素在心血管疾病中的研究进展[J].中国心血管病研究杂志.2007,5(1):72-74.[7]MaedaN,ShimomuraI,KishidaK,etal.Diet-inducedinsulinresistanceinmicelackingadiponectin/ACRP30[J].NatMed,2002,8(7):731-737.[8]俞淑琴,钱唯韵,汤冰倩,等.新诊断2型糖尿病患者血清高分子量脂联素水平及其影响因素分析[J].中国糖尿病杂志,2015,23(2):119-122.[9]王楚媛,孔令芳,侯永生,等.脂联素与2型糖尿病进程的相关性[J].中国医科大学学报,2014,43(5):429-431,436.[10]孙燕,王佑民,周换丽.脂联素分子构成在代谢正常肥胖人群中的变化[J].安徽医科大学学报,2016,51(2):250-254.[11]BaysHE,ChapmanRH,GrandyS.Therelationshipofbodymassindextodiabetesmellitus,hypertension,anddyslipidaemia:comparisonofdatafromtwonationalsurveys[J].IntJClinPract,2007,61:737-747.[12]陈春明，孔灵芝.中国成人超重和肥胖症预防控制指南[M].北京:人民卫生出版社,2006:3-4.[13]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2010年版)[M].北京:北京大学医学出版社,2011:5.[14]GazianoTA,BittonA,AnandS,etal.Theglobalcostofnonoptimalbloodpressure[J].JHypertens,2009,27(7):1472-1477.[15]廖涌.中国糖尿病的流行病学现状及展望[J].重庆医科大学学报,2015,(7):1042-1044.[16]FaragYM,GaballaMR.Diabesity:anoverviewofarisingepidemic[J].NephrolDialTransplant,2011,26(1):28-35.[17]MartinellM,DorkhanM,StålhammarJ,etal.Erratumto"Prevalenceandriskfactorsfordiabeticretinopathyatdiagnosis(DRAD)inpatientsrecentlydiagnosedwithtype2diabetes(T2D)orlatentautoimmunediabetesintheadult(LADA)"[JDiabetesComplications30(8):1456-1461][J].JDiabetesComplications,2017,(17)30190-30193.[18]王晓健.肥胖与糖尿病的关系及发病机制的研究进展[J].中国疗养医学,2011,20(8):723-725.[19]AndersonJW，KendallCW，JenkinsDJ．Importanceofweightmanagementintype222 2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究diabetes:reviewwithmeta-analysisofclinicalstudies[J].JAmCoilNutr,2003,22(5):331-339.[20]GrandyS,FoxKM,HardyE,eta1.Associationofweightlossandmedicationadherenceamongadultswithtype2diabetesmellitus:SHIELD(StudytoHelpImproveEarlyevaluationandmanagementofriskfactorsLeadingtoDiabetes)[J].CurrTherResClinExp,2013,75:77-82.[21]Mcadam-MarxC,MukherjeeJ,BellowsBK,eta1.Evaluationoftherelationshipbetweenweightchangeandglycemiccontrolafterinitiationofantidiabetictherapyinpatientswithtype2diabetesusingelectronicmedicalrecorddata[J].DiabetesResClinPract,2014,103(3):402-411.[22]陈晓英,昊照帆,王学才,等.体质指数动态变化与2型糖尿病发病关系的前瞻性研究[J].中华流行病学杂志,2016,37(10):1332-1335.[23]ChmurzyńskaA.Themultigenefamilyoffattyacid-bindingproteins(FABPs):function,structureandpolymorphism[J].JApplGenet,2006,47(1):39-48.[24]XuA,TsoAW,CheungBM,etal.Circulatingadipocytefattyacidbindingproteinlevelspredictthedevelopmentofthemetabolicsyndrome:a5-yearprospectivestudy[J].Circulation,2007,115(12):1537-1543.[25]BoordJB,MaedaK,MakowskiL,etal.Adipocytefattyacid-bindingprotein,aP2,alterslateatheroscleroticlesionformationinseverehypercholesterolemia[J].ArteriosclerThrombVascBiol,2002,22(10):1686-1691.[26]LiS,ShinHJ,DingEL,vanDamRM.Adiponectinlevelsandriskoftype2diabetes:asystematicreviewandmeta-analysis[J].JAMA,2009,302(2):179-188.[27]WhiteheadJP,RichardsAA,HickmanIJ.Adiponectinakeyadipokineinthemetabolicsyndrome[J].DiabetesObesMetab,2006,8(3):264-280.[28]LiS,ShinHJ,DingEL,vanDamRM.Adiponectinlevelsandriskoftype2diabetes:asystematicreviewandmeta-analysis[J].JAMA,2009,302(2):179-188.[29]YadavA,KatariaMA,SainiV,etal.Roleofleptinandadiponectinininsulinresistance[J].ClinicaChimicaActa,2013,417:80-84.[30]ShulmanGL.Cellularmechanismsofinsulinresistance[J].JClinInvest,2000,106:171-176.[31]KadowakiT,YamauchiT,KubotaN,etal.Adiponectinandadiponectinreceptorsininsulinresistance,diabetes,andthemetabolicsyndrome[J].JClinInvest,2006,116(7):1784-1792.[32]YamauchiT,KamonJ,MinkoshiY,etal.Adiponectinstimulatesglucoseutilizationandfatty-acidoxidationbyactivatingAMP-activatedproteinkinase[J].NatMed,2002,8:1288-1295.[33]CombsTP,PajvaniUB,BergAH,etal.Atransgenicmousewithadeletioninthechallagenousdomainofadiponectindisplayselevatedcirculatingadiponectinandimprovedsensitivity[J].En-docrionlogy,2004,367-383.[34]HalbergN,SchrawTD,WangZV,etal.SystemicFateoftheAdipocyte-DerivedFactorAdiponectin[J].Diabetes,2009,58(9):1961-70.[35]严婷,李玲玲,王怀明,等.2型糖尿病患者脂肪细胞因子与代谢综合征的关系[J].南方医科大学学报,2014(2):275-278.[36]王慧娄,晋宁.糖尿病微血管病变机制的研究进展[J].医学研究杂志,2010,39(8):101-104.[37]CombsTP,BergAH,ObiciS.Endogen-ousglucoseproductionininhibitedbytheadipose-defiredproteinAcrp30[J].JClinInvest,2001,108(12):1875-1881.[38]HuangPH,ChenJS,TsaiHY,etal.Globularadiponectinimproveshighglucose-suppressedendothelialprogenitorcellfunctionthroughendothelialnitricoxidesynthasedependentmechanisms[J].JMolCellCardiol,2011,51(1):109-119.[39]FismanEZ,TenenbaumA.Adiponectin:amanifoldtherapeutictargetformetabolicsyndrome,23 2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究diabetes,andcoronarydisease[J].CardiovascDiabetol,2014,13(1):1-22.[40]高迪,李榕.脂联素相关研究进展[J].中华临床医师杂志(电子版),2013,7(17):7897-7900.[41]程捷瑶,王美娟,马红,等.脂联素通过腺苷酸激活蛋白激酶途径抑制大鼠肝星状细胞氧化应激并调控转化生长因子β1和Ⅰ型胶原表达[J].中华肝脏病杂志,2015,23(1):69-72.[42]WangT,ZhouXT,YuY,etal.ExpressionofSmad7inhibitsfibrogenicresponsesofkeratocytestotransforminggrowthfactorβ2[J].ChinMedJ(Engl),2011,124(13):1988-1993.[43]胡伟.2型糖尿病视网膜病变患者血清瘦素、脂联素水平测定及其意义研究[J].中国临床医生杂志,2016,44(2):37-41.[44]代艳,王晓莉,陈小虎,等.脂联素调控糖尿病大鼠视网膜一氧化氮合酶的表达及意义[J].中华实验眼科杂志,2012,30(12):1086-1089.[45]黎丹凤,张进安,刘军.2型糖尿病患者糖尿病视网膜病变和脂联素的相关性分析[J].复旦学报(医学版),2016,43(4):453-456.[46]李园,刘晶,李凌飞,等.糖尿病视网膜病变大鼠脂联素水平与TGF-β1及细胞间粘附分子的关系[J].中国现代药物应用,2015,9(7):260-261.[47]CammisottoPG,LondonoI,Gingras,eta1.ControlofglycogensynthasethroughADIPORl-AMPKpathwayinrenaldistaltubulesofnommlanddiabeticrats[J].AmJPhysiolRenalPhysiol,2008,294(4):F881-F889.[48]FangF,LiuGC,KimC,eta1.AdiponectinattenuatesangiotensinII-inducedoxidativestressinrenaltubularcellsthroughAMPKandcAMP-Epacsigrlaltransductionpathways[J].AmJPhysiolRenalPhysiol,2013,304(11):F1366-F1374.[49]李爱琴,林立平,王钧,等.尿脂联素与糖尿病肾病严重程度的相关性研究.国际内分泌代谢杂志,2016,36(4):233-236.[50]彭艳哲,邓开慧,达静静,等.糖尿病肾病患者血清vaspin与血清脂联素的相关性.国际移植与血液净化杂志,2016,14(2):37-40.[51]LenghelAR,KacsoIM,B0ndorCI,eta1.Intercellularadhesionmolecule,plasmaadiponectinandalbuminuriaintype2diabeticpatients[J].DiabetesResClinPract,2012,95(1):55-61.[52]鲍溪荷,叶山东.炎症与糖尿病肾病[J].国际病理科学与临床杂志,2012,32(4):325-329.[53]马美红.脂联素对高糖环境下人肾小管上皮细胞凋亡及氧化应激水平的影响[D].山西医科大学,2013.[54]王鸳鸳,吴赛群,吴屹哲,等.脂联素与糖尿病肾脏疾病的关系及其效应机制的研究进展[J].临床肾脏病杂志,2016,16(7):445-448.[55]CMenzaghi,VTrischitta,ADoria.Geneticinfluencesofadiponectinoninsulinresistance,type2diabetes,andcardiovasculardisease[J].Diabetes,2007,56(5):1198-1209.[56]卜瑞芳,吴文君,邓振霞,等.脂联素基因多态性和血清脂联素水平与2型糖尿病的相关性研究[J].医学研究生学报,2007,20(3):285-287.[57]毛宇,鲁晓平,韩立坤.脂联素基因多态性与2型糖尿病的研究进展[J].中国老年学杂志,2017,37(5):1283-1284.[58]魏颖丽,叶洁,陆安娜,等.2型糖尿病患者血清脂联素、肿瘤坏死因子-α水平变化及其临床意义[J].武警医学,2014,25(1):66-68.[59]ChaiSB,HuiYM,LiXM,etal.Plasmalevelsofcopeptininpatientswithcoronaryheartdisease[J].HeartVessels,2009,24(2):79-83.[60]阳琰,高琳,李显文,等.IGR人群与T2DM患者血浆中脂联素、HbA1c、血脂及BMI的比较[J].重庆医学,2014,43(31):4188-4192.[61]KimMJ,YooKH,ParkHS,etal.PlasmaadiponectinandinsulinresistanceinKoreantype224 2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究diabetesmellitus[J].YonseiMedJ,2005,46(1):42-50.[62]赵菊兰,夏天,李荣,等.单纯性肥胖患者血清脂联素、血清瘦素与肾损伤的相关性分析[J].天津医科大学学报,2016,22(1):34-36.[63]柴芳,齐凤杰,赵树鹏,等.Roux-en-Y胃旁路术对血管内皮细胞P-选择素表达的影响[J].2016,19(15):1792-1795.[64]杨帆.合并肥胖的2型糖尿病患者血清脂联素水平与胰岛素抵抗的相关性分析[J].实用临床医药杂志,2015,19(11):161-163.[65]万芳,李文斌,兰浩,等.不同BMI指数的2型糖尿病患者空腹血糖的差异性研究[J].中国医学创新,2015,36(12):134-136.[66]张甜,苏悦,孙丽荣,等.不同体质指数2型糖尿病患者胰高血糖素水平的变化研究.中国全科医学,2015,18(26):3158-3161.25 2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究文献综述（Review）脂联素研究进展近年来，随着我国经济的快速发展、居民饮食结构和作息规律不断变化，人口老龄化等多种问题的出现，糖尿病、癌症及心血管疾病等慢性非传染性疾病的患病率不断增加，严重威胁着居民的健康。1980年，我国首次在全国14省市30万人口中进行糖尿病现况调查时发现糖[1]尿病患病率仅为0.67%，此后逐年上升，到2013年，一项在18岁以上人群中的调查显示我[2]国糖尿病和糖尿病前期的患病率已分别高达11.6%和50.1%。而在全球范围内，国际糖尿病联盟发文称到2035年全球约有6亿糖尿病病人，其中，中国患者约占1/4以上。可见，我国DM发病率有逐年升高趋势，且该病起病极其隐匿，早期并无多尿、多饮及体重减轻等特异性临床表现，致使大多患者事实上以血管病变、神经病变或脑卒中等DM并发症为首诊，而且DM疾病早期即可导致各种严重并发症的发生甚至死亡。可见，DM已成为严重威胁人类健康的全球性公共卫生问题。研究发现，APN是由机体的脂肪组织特异性分泌的一种糖蛋白，对我们机体发挥了重要的保护作用，它能够抵抗IR，减轻肥胖患者的代谢紊乱以及延缓T2DM的发生、发展，故提高APN的水平，可能对防治T2DM及其并发症的发生具有重要的临床意义。1.脂联素的来源及生化特性脂联素是90年代中期美国及日本等国学者从不同角度相继在动物及人体发现的一种由脂肪细胞特异性分泌的内源性生物活性多肽或蛋白质，约占总血浆蛋白的0.01%，属于可溶性防御性胶原家族成员，尤其在白色脂肪组织中高度表达。人体内的APN由244个氨基酸组成，分子量为30KD，其基因由3个外显子和2个内含子组成，定位于染色体3q27，其包含氨基端信号肽区、胶原结构区、非螺旋功能区域和羧基端的球形结构域。其中，球形结构域是APN生物活性的关键部位。而全基因扫描结果显示，2型糖尿病及代谢综合征的基因易感位点也位于该区域。APN的活性生物形式包含两种，分别为单聚体和三聚体形式，可以特异性结合骨骼肌或肝脏细胞膜上的G蛋白藕联受体一型或二型APN受体，进而调节脂肪酸氧化和糖代谢。其中，球状区是APN生物活性的关键部位。APN的活性生物形式包含两种，分别为单聚体和三聚体形式，它可以与骨骼肌或肝脏细胞膜上的G蛋白藕联受体结合，行成一型或二型APN[3]受体，进而参加脂肪酸和糖的氧化代谢。26 2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究2脂联素的作用2.1脂联素与胰岛素APN是我们人体中自身分泌的，能够参与胰岛功能的调节，并且增强胰岛素对机体的效应。其中的机制可能包括一下几方面：（1）增加骨骼肌的脂肪酸氧化：研究认为，机体如果自身胰岛素敏感性正常，APN与其分泌关系尚不清楚，但仍能促进胰岛素的分泌。而TG的升高会抑制体内PI-3K及GLUT4的生物活性，使得细胞对葡萄糖的摄取减少，从而出现胰岛素抵抗。APN被证实可促进脂肪酸代谢过程中的氧化酶等分子在骨骼肌中大量表达，从而降低血浆TG的浓度，进而改善胰岛素抵抗。（2）有研究向脂肪萎缩小鼠模型体内注射APN，发现其体内PPAR-γ表现水平显著升高，而后者可促进全身组织摄取葡萄糖及加强脂肪酸的氧化，[4]从而发挥降低血糖及血脂的生物效应。国外有研究就发现，PPAR-γ基因突变者会发生严重的IR，其血浆APN水平也随之降低。这说明APN可能是其活化的生物标记物。（3）增加机体组织对胰岛素的敏感性、抑制糖异生：APN不仅可以降低血中的游离脂肪酸的含量，还能够[5]减少糖异生所需要的原料，抑制糖异生相关酶的表达，进而抑制糖异生作用。有研究将胰岛[6]细胞放至高浓度血糖中培养72小时，结果无论持续在高糖环境中培养，还是间歇性的培养，胰岛细胞的分泌功能均受到不同程度的损害。在给予小剂量APN的情况下，胰岛分泌功能有不同程度的改善。此后行PCR基因检测时发现，胰岛细胞中PDX-1的表达明显增加，同时，腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）α1和α2的表达也同时增加，而凋亡细胞的数量明显减少。这些结果均表明，APN可通过激活AMPK途径而增强周围组织对胰岛素的敏感性。2.2脂联素与抗动脉粥样硬化APN可抑制泡沫细胞的形成，以及降低清道夫受体的表达水平，从而降低人体内胆固醇含量和机体的炎症反应，进一步保护血管的内皮功能，从而抑制动脉粥样硬化的形成和发展。2.3脂联素与抗炎作用APN可以通过抑制NF-KB细胞的信号转导，阻止单核、巨噬细胞粘附于血管内皮表面，由此降低机体的炎症反应、改善血管内皮功能。同时，APN还可以通过包括钙结合蛋白在内的受体依赖途径，促进巨噬细胞对早期凋亡细胞的清除，发挥抗炎特性。3.脂联素的作用原理研究表明，脂联素水平的高低取决于其基因，若其上某一基因位点发生了突变则会导致其在血浆中的浓度下降，从而导致患者胰岛素抵抗的程度加重，最终促进了糖尿病的发生。在正27 2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究常的胰岛素敏感性个体中，APN对于胰岛分泌的作用尚不清楚，但在高脂饮食诱导的小鼠的研究中发现，在血糖浓度较低时APN可抑制β细胞胰岛素的分泌，而在高糖状态下，其可促进β细胞的胰岛素分泌。也就是说，在机体血糖值偏低时，APN可抑制β细胞对胰岛素的分泌，在机体出现高血糖时，APN反而可以促进胰岛素的分泌，进而保护我们的胰岛β细胞，防治胰[7]岛功能恶化APN。4.脂联素与2型糖尿病[8]APN可提高葡萄糖调节的胰岛素分泌，促进胰岛素的转录，以及相关的基因表达。然而，目前学界有关脂联素基因多态性与2型糖尿病关系的研究结果并不完全一致。2型糖尿病和代谢综合征的易感位点在染色体3q27（3号染色体长臂27区域脂联素基因），即是脂联素基因[9][10]所在位点。Fortier等在2002年时，对一部分T2DM患者进行了研究，他们选出了与之相匹配的对照组，对APN的基因突变进行研究和讨论。最终，他们在APN的球状区内确认出四个错义突变的基因位点，它们以杂合的形式存在，其中T2DM患者I164T基因的突变率显著高于正常对照组(P<0.01)。同时，采用ELISA实验结果表明，T2DM患者以及APN水平偏低的患者，I164T和R112C的基因突变频率较高。APN的基因具有遗传多态性，因此可导致机体产生和分泌APN减少，也部分说明了APN与胰岛素抵抗发生的关系。[11]王婷婷、谢建新及丁毓磊等，对新疆维吾尔族人群进行调查，结果显示维吾尔族人群肥胖与T2DM的发生、发展密切相关，肥胖可增加维吾尔族人群患T2DM的风险。还有学者对[12]哈萨克族人群进行调查分析，结果显示，肥胖可以增加哈撒克族患者IR的程度。Lyssenko[13]等以2115例非洲2型糖尿病患者作为研究对象进行研究，结果显示，肥胖为非洲T2DM发生的一个重要原因，可预测T2DM的发生、发展。综上所述，综上所述，肥胖是T2DM的独立危险因素，APN是一种保护性脂肪因子，它不仅具有改善DM患者IR的作用，而且有利于［14］肥胖患者保持正常的代谢状态。在既往众多研究中，BMI常用于作反映一个人的肥胖程度，研究证实，BMI与发生DM的风险成正比，与其发病年龄成反比，故BMI可以作为预防T2DM［15］发生、发展的一个有效指标。有学者对T2DM患者与正常人群进行调查，结果发现不论是单纯T2DM，还是非单纯性T2DM，他们的BMI和腰围均明显高于正常人群，且伴有肥胖的T2DM组的BMI和腰围值明显的高于单纯T2DM组（P＜0.05），这更加说明了肥胖与T2DM发生的密切关系。4.应用前景APN与肥胖、IR及T2DM的发生、发展密切相关，同时减缓了T2DM及其并发症的产生28 2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究和发展进程。对APN的进一步研究可为T2DM发病机制的探讨以及相关治疗提供新的线索，对发展糖尿病个体特异性的药物有很大帮助。不仅可以针对不同基因型的人群，选择其特异性的治疗方案和针对性的药物，同时，还能够为进一步揭示T2DM的分子发病机制、预防、治疗该疾病提供新的理论依据和有效手段。29 2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究参考文献(References)[1]全国糖尿病防治协作组调查研究组.全国14省市30万人口中糖尿病调查报告[J].中华内科杂志,1981,20(11):678-683.[2]XuY,WangLM,HeJ,etal.PrevalenceandcontrolofdiabetesinChineseadults[J].JAMA2013,310(9):948-959.[3]KrasnodebskiP,OpolskiG,KarnafelW.Plasmaadiponectinlevelsinacutemyocardialinfarctionandduringthepostinfarctionrecoveryperiodinpatientswithtype2diabetesmellitus[J].KardiolPol,2011,69(9):924-930.[4]于洪伟,刘奇峰,江珊.脂联素在心血管疾病中的研究进展[J].中国心血管病研究杂志.2007,5(1):72-74.[5]MaedaN,ShimomuraI,KishidaK,etal.Diet-inducedinsulinresistanceinmicelackingadiponectin/ACRP30[J].NatMed,2002,8(7):731-737.[6]俞淑琴,钱唯韵,汤冰倩,等.新诊断2型糖尿病患者血清高分子量脂联素水平及其影响因素分析[J].中国糖尿病杂志,2015,23(2):119-122.[7]YadavA,KatariaMA,SainiV,etal.Roleofleptinandadiponectinininsulinresistance[J].ClinicaChimicaActa,2013,417:80-84.[8]邵挥戈,黄干.2型糖尿病患者血清内脂素、脂联素和瘦素水平的变化[J].实用预防医学,2010,17(2):220-222.[9]王静,周瑞秀,韩玉婷,等.脂肪细胞因子与胰岛素抵抗[J].医学综述,2008,14(8):1142-1144.[10]FortierLA,MohammedHO,LustG,etal.Insulin-likegrowthfactor-Ienhancescell-basedrepairofarticularcartilage.[J].Bone&JointJournal,2002,84(2):276-88.[11]王婷婷,谢建新,丁毓磊,等.腹腔脂肪组织脂肪细胞因子mRNA表达与新疆维吾尔族肥胖及2型糖尿病的相关性研究[J].中华糖尿病杂志,2014,22(7).[12]常向云,陈旋,孙侃.哈萨克族2型糖尿病患者胰岛素抵抗与血脂、血尿酸及体质指数相关性的研究[J].中华糖尿病杂志,2013,21(5).[13]LyssenkoV,AlmgrenP,AnevskiD,etal.GeneticPredictionofFutureType2Diabetes[J].PlosMedicine,2005,2(12):1299-1308.[14]BaysHE,ChapmanRH,GrandyS.Therelationshipofbodymassindextodiabetesmellitus,hypertension,anddyslipidaemia:comparisonofdatafromtwonationalsurveys[J].IntJClinPract,2007,61:737-747.[15]彭明珠,张静莹.脂联素在糖尿病应用中的研究进展[J].生物技术世界,2015(11):110-110.30 2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究致谢（Acknowledgements）在研究生即将毕业的日子里，回想三年的研究生生活是丰富多彩的，这宝贵的三年时间是我人生旅途中最为难忘的岁月，也是收获颇丰的三年，是值得珍藏在记忆里永久回味的三年。这三年学习、生活的成长与进步得益于恩师孙侃教授的指导和帮助，从选题到发表文章、撰写论文，每一个环节都倾注了导师大量的心血。他对学术刻苦钻研的精神、严谨的工作作风、坦诚热情的为人风范永远是我学习的榜样。同时，在工作与学习中他严谨的治学态度、渊博的知识结构、精益求精的工作作风深深的感染和鼓励着我。在此，谨向孙侃教授表达最真挚的祝福与感谢！同时，真诚感谢给予我支持与帮助的常向云主任、王晓丽老师、苏向辉老师等科室医生们，感谢三年来对本人的关心、帮助、支持和鼓励。感谢在此次课题工作中辛苦参加调研的所有工作人员以及内分泌大家庭的同窗、师姐、师妹们在收集、录入、整理数据时的努力付出。感谢家人生活中对我的无私帮助和学业上对我的关心、工作中对我的支持、理解，他们的支持与鼓励是我学习和科研工作中克服困难、不断前进的动力。最后谨向所有教导过我的师长、鼓励过我的前辈、帮助过我的老师和朋友、患难与共的同窗、母校和医学院各级领导、老师一并表示衷心的感谢。周洁2018年5月31 2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究作者简介(Biographicalnotes)周洁，女，生于1992年4月，2014年毕业于石河子大学医学院临床医学专业，获得医学学士学位。同年保送至石河子大学医学院，攻读内分泌专业型硕士学位。硕士期间发表的论文题目为《石河子社区不同BMI值2型糖尿病视网膜病变患者血清脂联素水平的变化》，已被《新疆医学》录用。32 2型糖尿病患者BMI与脂联素水平的相关性研究33