中国抗体药物的研发

《中国抗体药物的研发》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

BioPharmaNewsDigestAntibodyTherapeutics中国抗体药物的研发鞠佃文AbouttheAuthor:鞠佃文，1968年一、抗体药物在国外发展趋势12月生于山东，于第二军医大学分别获得药学学士、药理学硕士和免疫学全世界范围内不断有抗体药物陆续进入临床研究博士学位。MediBiotechCo.Inc公司并且上市销售，成为生物技术类药物中最重要的CEO,上海美恩生物技术有限公司副一大类产品，单抗药物也是整个制药行业中发展总经理。上海市科技启明星，国家科最快的领域之一，美国制药协会发布的数据显示技部和上海市、浦东新区审评专家、在2007年全美国处于研发阶段的生物技术类药品上海科技发展重点领域预测专家；曾有633种，其中抗体药物占1/3。到目前为止，美获多项国家、军队和上海市的科技奖励。同济大学和复旦大学兼职教授，国FDA已经批准了20多个抗体药物上市（见表1）博士研究生导师。主要从事生物技术，全球有超过200家公司正在研究抗体类药物。药物的研究、开发和评价；免疫治疗和生物治疗。关于肿瘤单克隆抗体的研究成果发表在临床肿瘤学抗体药物临床应用最多的领域为抗肿瘤治疗、其领域国际著名杂志JournalofClinicalOncology,其中关于树突状细胞次用于自身免疫性疾病、抗感染、器官移植排肿瘤疫苗的研究成果发表在肿瘤学国际著名杂志CancerResearch。斥反应和心血管疾病。自2001年，单抗类药物此外还在GeneTherapy,InternationalJournalofOncology,CancerGene市场就以年均35%的速度壮大，全球抗体药物的Therapy,CancerImmunology&Immunotherapy,Journalofmolecular销售在2000年就超过17亿美元，2001年29亿美Medicine，Transplantation，CancerBiotherapy&Radiopharmaceuticals元，2004年达到103亿美元，2006年达到113亿美等杂志上发表40余篇英文论文。元，2007年138亿美元，预计在2010年可达到300亿的规模。Genentech公司是单抗领域的领头羊，承担国家自然科学基金、科技部创新基金、上海市科委重大科技项目共有六种单抗产品上市销售：Rutuxan、Avastin、十余项，负责数个创新生物技术新药的研发。其中，碘131I肿瘤细胞Herceptin、Xolair、Lucentis、Rapitva。Genentech核单克隆抗体注射液获得国家一类新药证书和生产批号，是世界上第一个碘131I标记的治疗肿瘤的放射性单克隆抗体，也是世界上第一个公司因此也成为美国发展最快的生物技术公司（批准治疗肺癌的单克隆抗体。共申请国内专利15项，获得美国发明专见表2）。利1项。表1美国FDA已经批准的抗体治疗药物及抗体融合蛋白药物产品学名/(靶标)商品名生产厂家批准日期适应症Muromomab-OrthocloneOrthoBiotechJ&J1986.6肾移植急性排斥CD3(anti-CD3)OKT3Abciximab(Anti-ReoProCentocor1994.12抗血小板凝集剂GPIIb/IIIa)EdrecolomabPanorexCentocor1995.1结肠或直肠癌Rituximab(Anti-Roche/IDEC/CD20B细胞non-RituxanMabthera1997.11CD20)GenentechHodgkin’s淋巴瘤Daclizumab(Anti-ZenapaxHoffman-LaRoche1997.12肾移植急性排斥CD25)34TrendsinBio/PharmaceuticalIndustry AntibodyTherapeuticsBasiliximab(Anti-SimulectNovartis1998.5肾移植急性排斥CD25)Palivizumab(Anti-F防治小儿下呼吸道合胞病SynagisMedlmmune1998.6proteinofRSV)毒感染Infliximab(Anti-Centocor/Schering-Crohn's病；类风湿关节Remicade1998.8TNFα)Plough炎Trastuzumab(Anti-HerceptinRoche/Genentech1998.9转移性乳腺癌HER-2)Etanercept(Anti-EnbrelImmunex/Wyeth1998.11类风湿关节炎TNFα)Gemtuzumabozogamicin(Anti-MylotargWyeth/AHP2000.5CD33急性髓性白血病CD33)Alemtuzumab(Anti-Millennium/ILEXB细胞慢性淋巴细胞白Campath2001.5CD52)Pharmaceuticals血病IbritumomabtiuxetanB细胞non-Hodgkin's淋ZevalinBiogenIDEC2002.2(Anti-CD20)巴瘤Adalimumab(Anti-AbbotLaboratories/Humira2002.12重度类风湿关节炎TNFα)CATAlefaceptAMEVIVEBiogenIDEC2003.1中重度慢性银屑病I-131TositumomabCorixaCorp.andBexxar2003.6Non-Hodgkin's淋巴瘤(Anti-CD20)GlaxoSmithKlineOmalizumab(Anti-Genentech/Tanox/Xolair2003.6中重度持续性哮喘IgE)NovartisEfalizumab(Anti-RaptivaXoma/Genentech2003.1慢性中重度银屑病CD11a)Cetuximab(Anti-ErbituxImclone/BMS2004.2转移性结肠癌或直肠癌EGFR)Bevacizumab(Anti-AvastinGenentech2004.2转移性结肠癌或直肠癌VEGF)2004.11NatalizumabBiogenIdec/ElanTYSABRISUSPEND-多发性硬化(α-4-integrin)Pharmaceuticals-ED2005.2neovascular(wet)Ranibizumab(Anti-LucentisGenentech2006.6age-relatedmacularVEGF)degenerationPanitumumab(Anti-VectibixAmgen2006.9转移性结肠癌或直肠癌EGFR)阵发性夜间血红蛋白尿EculizumabSolirisAlexion2007.3（PHN）TrendsinBio/PharmaceuticalIndustry35 BioPharmaNewsDigestAntibodyTherapeutics表2：治疗性单抗药物2004-2006年的销售及增长情况（单位：百万美元）上市200420052006增长名称适应症技术公司时间年年年率B细胞非霍奇金淋Rituxan嵌合Genentech/Roche19971,7111,8312,76515%巴瘤Avastin直肠结肠癌人源化Genentech/Roche20045551,1331,69176%Herceptin乳腺癌人源化Genentech/Roche1998483.2764133081%Genentech/Tanox/Xolair哮喘人源化2003188.5327.642870%NovartisErbitux直肠结肠癌嵌合ImClone/BMS2004320.8674.7110058%肠炎，类风湿性关Remicade嵌合Centocor19981,8162,0653,10424%节炎呼吸道合胞病毒感Synagis人源化MedImmune1998942.31,0631,16713%染Humira关节炎人源CAT/Abbott20028521,4002,04465%二、中国单克隆抗体药物的研发和市场术与医药研讨会，探讨将科研技术和实际生产相结合，并组织进行大规模的产业化发展的办法，分析和展望生我国自20世纪80年代开始单克隆抗体的研究开发，起步物技术类药物尤其是抗体领域的发展动向及中国科学家较晚，基础薄弱。单抗类药物的开发及产业化与国外发在该领域的优势和未来研究的突破点。达国家相比，我国的抗体类药物的市场化才刚刚起步，主要表现为工艺水平、投资、规模的差距，相关科技人经过20多年的发展，我国已经初步实现了从基础研究到才不足，缺乏核心技术，产学研脱节等。但近年来国家产业化的跨越，形成北京、上海、西安、广州等抗体药在生物技术方面给予了越来越多的关注和重视，单抗药物的中试及产业化基地，各地区各有特点，建立起网状物研究已被列入国家九五、十五及十一五计划和国家重分布格局，体现优势互补。在产品方面，国家食品药品点攻关项目，上海市科委重大科技攻关专项。为了推动监督管理局（SFDA）已经批准了11种治疗性单抗药物抗体药物的发展，于2003年在上海召开了“国际抗原表上市销售（见表3），其中有5个是国外进口产品，6个位组学、抗体组学和抗体组药物研讨会”，又先后于是我国自主研发的，在这些自主研发的产品中有3个是2004年7月召开了第43届东方科技论坛及2004年9月召开国家生物制品I类新药，预计到2010年，中国抗体药物了第234次香山科学会议，每年上海都召开国际生物技市场将达到50亿人民币的销售额。36TrendsinBio/PharmaceuticalIndustry AntibodyTherapeutics表3中国SFDA批准上市的治疗性单抗药物抗体类批准年研发阶抗体名称适应症厂家靶抗原型份段武汉生物制品研批准上OKT3抗移植排斥鼠源1999CD-3究所市东莞宏远逸士生物批准上抗人IL-8单克隆抗体乳膏银屑病鼠源2001-6IL-8公司市重组人源化抗人表皮因子人表皮因批准上受体单克隆抗体注射（泰上皮源性肿瘤人源化百泰生物药业公司2005子受体市欣生）碘[131I]美妥昔单抗注射（成都华神集团，第批准上肝癌鼠源2006-10　CD147利卡汀）四军医大学市碘[131I]人鼠嵌合型肿瘤细上海美恩生物技术肿瘤坏死批准上抗肿瘤嵌合2003-6胞核单克隆抗体注射液公司组织市重组人II型肿瘤坏死因子银屑病和强直Fc融合上海中信国健药业肿瘤坏死批准上受体-抗体融合蛋白（益2005性脊柱炎蛋白公司因子市赛普）奥多生物技术公司批准上Muromonab-CD3抗移植排斥鼠源CD-3（OrthoBiotech）市B细胞非霍奇批准上Rituximab嵌合罗氏(Roche)公司CD-20金淋巴瘤市批准上Trastuzumab乳腺癌人源化罗氏(Roche)公司HER-2市诺华制药批准上Basiliximab抗移植排斥嵌合CD-25(Novartis)市批准上Daclizumab抗移植排斥人源化RocheCD-25市批准上Cetuximab结直肠癌嵌合ImcloneSystemEGFR市批准上Infliximab风湿性关节炎嵌合CentocorTNF-α市肿瘤坏死类风湿性关2009-6-批准上阿达木单抗注射液全人Abbott因子α单节炎26市抗TrendsinBio/PharmaceuticalIndustry37 BioPharmaNewsDigestAntibodyTherapeutics表4已批准进口及在国内进行临床试验的国外单克隆抗体（J：进口；JXSL：进口药临床）受理号药品名称商品名适应症企业名称J0401761贝伐单抗注射剂AVASTIN结直肠癌美国Genentech有限公司JXSL0500002贝伐人源化单抗注射液AVASTIN上海罗氏制药有限公司J0402298利妥昔单抗注射液RITUXANNHL淋巴瘤罗氏制药JXSL0500008注射用曲妥珠单抗HERCEPTIN罗氏制药J0402107注射用英夫利西单抗REMICADE类风湿性关节炎强生制药J0402491重组西妥昔单抗ERBITUX结直肠癌德国默克公司J0301094注射用巴利昔单抗SIMULECT移植排斥诺华制药J0400119抗Tac单抗注射液ZENAPAX移植排斥罗氏制药J0402200Tocilizumab注射剂ActemraCastleman病中外制药株式会社J0400652注射用重组人CD11a单抗RAPTIVA银屑病美国Genentech有限公司JXSL0500001依那西普注射用冻干粉ENBREL类风湿性关节炎惠氏制药湿性年龄相关性黄JXSL0600043雷珠单抗注射液美国Genentech有限公司斑变性药物JXSL0700004注射用奥马珠单抗XOLAIR哮喘诺华制药JXSL0800002CL184人源单克隆抗体合剂CrucellHollandB.V.JXSL0800003帕妥珠单抗注射剂非小细胞肺癌罗氏制药人源抗白介素12单克隆抗体JXSL0700050Ustekinumab牛皮癣西安杨森制药有限公司(CNTO1275)注射剂JXSL0700041注射用CNTO95单抗西安杨森制药有限公司38TrendsinBio/PharmaceuticalIndustry AntibodyTherapeutics除此之外，国内还有一系列单抗正陆续进入临床研究（见表5）。表5国内已批准临床试验的单抗类产品受理号药品名称适应症企业名称X0404230重组抗CD25人源化单克隆抗体注射液移植排斥上海国健生物技术研究院CXSL0500018注射用重组抗CD11a人源化单克隆抗体银屑病上海国健生物技术研究院碘[131I]肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗X0405388肿瘤上海美恩生物技术有限公司体注射液X0302917注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体乳腺癌上海中信国健药业有限公司重组人－鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注X0301010淋巴瘤上海中信国健药业有限公司射液CXSL0500014注射用重组人CTLA4－抗体融合蛋白类风关上海中信国健药业有限公司CXSL0500056注射用重组人LFA3-抗体融合蛋白银屑病上海张江生物技术有限公司CXSL0500039重组抗CD52人源化单克隆抗体注射液慢性B细胞白血病上海张江生物技术有限公司CXSL0500087注射用重组抗CD25人鼠嵌合单克隆抗体移植排斥上海张江生物技术有限公司CXSL0600007注射用重组抗TNF人鼠嵌合单克隆抗体类风关上海张江生物技术有限公司北京迪威华宇生物技术有限公X0404139冻干注射用重组抗肿瘤融合蛋白肿瘤司上海复旦张江生物医药股份有X0400427重组人肿瘤坏死因子受体－Fc融合蛋白类风湿性关节炎限公司注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗X0400429类风湿性关节炎上海赛金生物医药有限公司体融合蛋白X0406938碘[131I]恶性淋巴瘤嵌合单抗注射液恶性淋巴瘤上海美恩生物技术有限公CXSL0500025重组人CD22单克隆抗体注射液肿瘤深圳龙瑞药业有限公司CXSL0500026重组人CD22单克隆抗体注射液肿瘤深圳龙瑞药业有限公司注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体－CXSL0500045类风湿性关节炎浙江海正药业有限公司抗体融合蛋白重组抗EGFR人鼠嵌合单克隆抗体注射CXSL0500106结直肠癌上海张江生物技术有限公司液TrendsinBio/PharmaceuticalIndustry39 BioPharmaNewsDigestAntibodyTherapeuticsCXSL0600008重组抗CD3人源化单克隆抗体注射液移植排斥上海张江生物技术有限公司折射用重组人促红细胞生成素-Fc融合CXSL0700011肾性贫血上海美烨生物技术有限公司蛋白注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体－CXSS0600036类风湿性关节炎上海中信国健药业有限公司抗体融合蛋白注射用抗肾综合征出血热病毒单克隆抗CXSS0800002出血热武汉生物制品研究所体华北制药集团新药研究开发责CXSL0700013重组人源抗狂犬病毒单抗注射液狂犬病任有限公司重组人红细胞生成素（Fc）融合蛋白注东莞宝丽健生物工程研究开发CXSL0600049肾性贫血射液有限公司三、目前国内单克隆抗体药物研发和产业化存在四、单克隆抗体药物国内发展展望的问题目前我们国家也非常重视生物技术领域的发展，出台了1.绝大多数在临床研究或已经上市的品种为完全仿制国多项相关的配套政策和产业政策，为生物医药技术的产外上市的产品，主要的抗体靶标包括CD20,TNFα,业化发展提供了可持续发展的保证。2006年国务院出台VEGF,Her2和EGFR,一方面将来容易产生知识产的《国家中长期科学和技术发展规划纲要》中，明确的权的纠纷，另一方面由于仿制的门槛较低，每个产表明在未来15年，中国要在生物技术领域部署一批前沿品都有很多企业仿制，有的甚至有10余家企业在仿技术，包括靶标发现、动植物品种与药物分子设计、基制，如AVASTIN，将来肯定会在市场上恶性竞争，因操作等。国家“十一五规划”也提出：建立新型城市难以实现规模效应。医疗服务体系的同时，要优化产业化结构，推进科技创2.生产瓶颈还没有突破，目前中国单抗的生产水平和国新，重点在生物技术领域重点单克隆抗体药物、疫苗和外相比差距还较大，不管是细胞的表达载体、细胞诊断试剂等。株、还是大规模细胞培养，因为缺少基础研究和工艺开发人才的培养，投资规模小，目前还停留在较国内抗体药物的研究资源比较丰富，对疾病更深一步的低的水平。探讨和研究中容易发现新的靶标，以研究开发的新抗体3.缺乏创新，目前还没有中国自主研发的单抗药物得到为突破口，建立自己的知识产权体系。基因工程等技术国内外的市场认可，个别产品为世界上首次批准上的进一步深化，可以进一步的对抗体进行改装，制备成市，但是疗效和市场表现都并不如人意，在研发的具有更多生物活性的抗体，提高机体的免疫和抗疾病能产品也主要是仿制国外销售额较高的单抗药物。力。抗体是理想的载体，还可以与放射性核素结合，针4.单抗的大规模生产设备、技术和质控与国外相比差对性的杀伤肿瘤细胞，达到治疗的目的。距较大。目前国内超过1000升的生产单抗药物的经过国家GMP认证的工厂屈指可数，尚没有通过美国针对我国的抗体药物研发现状，国家已经制定了相应的cGMP认证的单抗生产设施，因此业界普遍看好的单政策鼓励和带动抗体药物的研发，准备建立完善和配套抗药物CMO在中国尚没有单位可以承担。的技术平台，目前已经建立了北京、西安、上海、广州5.投资较少，由于单抗药物研发周期较长，投入较大，等抗体类研究和产业化基地，通过加强高等院校、生物因此不论是单抗药物、还是生产单抗的GMP设施，技术公司、大型的医药研究和生产企业等的交流和合投资者都比较谨慎，分散和较少的投资也制约了单作，引进并吸收国外的先进理论和技术，可望在数年后抗药物在中国的发展。突破抗体大规模产业化制备的瓶颈，推动产业化的进程。40TrendsinBio/PharmaceuticalIndustry NewGenerationFluAntiviralResistanceTestFast,accurate,cost-effective,andeasy-to-use!®QFluNeuraminidaseInhibitor(NI)AssayReal-timeassaymoresensitivethanleadingassayscurrentlyavailableonthemarket.Suitableforhighthroughputdrugcandidatescreening,drugresistancemonitoring,andevaluationoffluvaccinecandidates.Advantages:•One-stepassay•Operationtakesabout10minutes•Resultsavailablein10to30minutes•NovirustiterdeterminationfordeterminationofIC50•Custom-designedformulationsavailableCellexisamedicaldevicecompanydedicatedtoinnovatinganddevelopingnewgenerationdiagnostictests.Cellexcurrentlydevelops,manufactures,andmarkets2versionsofNIassay(oneisspecificforinfluenzaneuraminidaseandtheotheroneisnotspecificforinfluenzaneuraminidase).Designedforinfluenzaanddrugresistancedetection,aswellasforhigh-throughputdrugcandidatescreening,theassayiscost-effectiveandeasy-to-use.Theconvenienceofferedbytheassayhelpsourcustomerssignificantlycuttheirlaborcosts.Ourtestsarecurrentlyforresearchuseonly.AtCellex,ourmissionistomakeapositivecontributiontotheworldbyadvancingdiagnostictechnologiesanddevelopinginnovativediagnostictests;ourdirectionisdrivenbytheneedofthosewhomweserve,includingresearchers,physicians,andpatients.Tel:301-947-0202Fax:240-387-6100E-mail:info@cellex.usOnlineorder:www.cellex.usTrendsinBio/PharmaceuticalIndustry41