新诊2型糖尿病患者的胰岛素抵抗与胰岛功能改变及肾血管内皮功能障碍.doc

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新诊2型糖尿病患者的胰岛素抵抗与胰岛功能改变及肾血管内皮功能障碍【摘要】目的：探讨糖尿病高血糖状态对胰岛功能、肾脏血管内皮毒性作用与胰岛素抵抗（IR）的临床意义.方法:选择符合1999年WHO糖尿病诊断标准且伴微量白蛋白尿（MU，即尿白蛋白排泄率（UAER）≥20μg/min，＜200μg/min）、除外其他MU原因、空腹血糖(FBS)＞10mmol/L、餐后2h血糖（2hBS）＞15mmol/L的新诊2型糖尿病患者32例，观察体质量指数（BMI）、腰臀比（WHR）、FBS、空腹胰岛素（FINS）、空腹C肽（FCP）、果糖胺（FA）、UAER、尿内皮素（UET1）、血内皮素（SET1），计算稳态模型β细胞功能指数（HOMAIs）与IR指数（HOMAIR），应用胰岛素强化治疗，血糖下降（避免低血糖反应且FBS＜7mmol/L与2hBS＜9mmol/L）平稳2wk后复查上述指标进行对比.结果：治疗前后FBS［（15.0±3.2）mmol/Lvs(6.8±0.9)mmol/L］，FA［(3.90±0.38)mmol/Lvs(2.41±0.29)mmol/L］，HOMAIs［(2.8±0.9)vs(4.3±0.6)］，HOMAIR［(1.8±0.9)vs（1.3±0.4)］，UAER［(53±20)μg/minvs(22±8)μg/min］，UET1［(244±19)pg/minvs(142±28)pg/min］，SET1［(153±32)pg/mLvs(104±21)pg/mL］对比差别有统计学意义（P＜0.01），FBS，HOMAIs，HOMAIR分别与UAER，UET1，SET1有相关关系（P＜0.01或P＜0.05）.结论：糖尿病肾病的发生发展与IR以及胰岛功能减退导致继发持续性高血糖毒性损害及失去正常效应胰岛素水平对肾脏血管内皮的保护作用有关；IR、胰岛功能减退、高血糖与内皮功能障碍的相互作用可能是关键环节.【关键词】高血糖症胰岛素抗药性胰岛/细胞学内皮功能障碍白蛋白尿　　0引言　　糖尿病肾病（DN）是糖尿病的微血管病变，现认为包括肾小球血流动力学改变、生化代谢紊乱、血液流变学变化、氧化应激、细胞因子与遗传易感性等多因素相互作用导致DN的发生发展.近年来的研究表明，DN的发生发展与内皮功能障碍密切相关［1］.同时观察肾脏血管内皮功能及尿白蛋白排泄率（UAER）的改变，探讨内皮功能障碍与相关因素的关系及其在DN起病与发展的作用.　　1对象和方法　　1.1对象选择符合1999年WHO糖尿病诊断标准的新诊断的2型糖尿病住院患者32（男19，女13）例，年龄36～62（55.13±8.30）岁，且20μg/min≤UAER＜200μg/min，即微量白蛋白尿（MU），肝、肾功能正常，同时空腹血糖（FBS）＞10mmol/L与餐后2h血糖（2hBS）＞15mmol/L，并除外伴有高血压、脑卒中、冠心病、血液系统疾病、肝病、周围血管疾病、全身或尿路感染、血尿、其他原因引起的肾病与肾炎、充血性心衰、发热、妊娠及吸烟者.　　1.2方法4 　　1.2.1治疗方法应用胰岛素进行强化降血糖，包括静脉滴注与使用胰岛素泵，用血糖仪监测空腹、3餐后及睡前血糖必要时测餐前与凌晨血糖，血糖下降（避免低血糖反应且FBS＜7mmol/L与2hBS＜9mmol/L)平稳2wk后复查上述指标进行对比，用中效胰岛素或胰岛素泵者抽血前晚停用，高血脂者暂时不应用调脂药，不使用胰岛素增敏剂及内皮功能保护剂、血管紧张素酶抑制剂.　　1.2.2实验室测定患者入院后观察体质量指数（BMI），腰臀比（WHR），FBS，2hBS，空腹胰岛素（FINS），空腹C肽（FCP），果糖胺（FA），UAER，血内皮素（SET1）与尿内皮素（UET1）.所有抽血项目晨间一次抽取，UAER收集受试者24h尿液加甲苯防腐，UET1则取晨尿送检，并计尿量.FINS、FCP用RIA法（深圳拉尔文公司试剂盒），FA采用比色法，内皮素（ET）采用RIA法（解放军东亚免疫技术研究所试剂盒），其中UET采用未抽提直接法，操作步骤按药盒说明书进行，批内差异＜10%，批间差异＜15%；UAER采用RIA法（中国原子能研究院试剂盒）；计算稳态模型IR指数（HOMAIR）=ln(FINS×FBS/22.5)与β细胞功能指数（HOMAIs）=ln［FINS×20/（FBS－3.5)］.　　统计学处理：采用SPSS12.0软件包进行统计分析，组间均数比较采用配对t检验，变量间相关性分析采用偏相关分析法.　　2结果　　2.1胰岛素强化治疗前后各项指标比较FBS，FA，HOMAIs，HOMAIR，UAER，UET1与SET1前后对比差别均有统计学意义（P＜0.01，表1）.表1各项检测指标经胰岛素强化治疗前后变化比较（略）　　2.2各因素相关性分析UAER与UET1，SET1相关系数分别为0.757与0.673（P值均＜0.01）；以FBS为应变量，通过控制FINS、HOMAIR因素影响后进行偏相关分析，治疗前FBS与UAER，UET1，SET1呈正相关（P＜0.01）；以HOMAIR为应变量，通过控制FBS，HOMAIs因素影响后进行偏相关分析，治疗前HOMAIR与UAER，UET1，SET1呈正相关（P＜0.01）；以HOMAIs为应变量，通过控制FBS，HOMAIR因素影响后进行偏相关分析，治疗前HOMAIs与UAER，UET1，SET1呈负相关（P＜0.05，表2）.表2治疗前应变量偏相关性分析（略）　　3讨论　　糖尿病MU的产生是肾小球内皮细胞功能受损的一个标志.由肾小球血管内皮细胞与系膜细胞等合成并分泌ET1，为UET1的主要来源.来源于肾小球血管内皮细胞的ET1加强系膜细胞旁分泌的调节［2］，因此UET1能敏感准确的反映肾脏血管内皮细胞的功能改变.　　本研究中强化降血糖前HOMAIR与UET1，UAER显著性相关，说明IR与肾血管内皮功能损害有关，控制FBS与HOMAIs因素后，治疗前HOMAIR仍然与SET1，UET1，UAER有关，说明IR是肾血管内皮损害的独立危险因素，与国内、外学者报道一致［3-4］.本研究结果还显示，强化降血糖后HOMA4 IR明显减轻，说明高血糖是加重IR的因素，作用机制与高糖抑制细胞的糖摄取率、影响胰岛素信号蛋白磷酸化及蛋白表达等因素有关［5-6］.此外，胰岛素在维持血管内皮正常功能中起重要作用［7］，在生理浓度下能促进内皮细胞的正常生长，保护血管内皮，而在高胰岛素血症下促进内皮细胞的凋亡［8］.显著低于生理浓度的胰岛素水平除了不能发挥降糖效应而产生高血糖内皮毒性作用外，糖尿病患者在胰岛功能损害后胰岛素缺乏、内皮细胞出现发育迟缓、增殖障碍而继发肾脏损害；而且葡萄糖毒性作用造成胰岛分泌功能减退而胰岛素缺乏［9］，其与葡萄糖毒性作用形成恶性循环加重以上病理过程.本研究在短期应用胰岛素强化降血糖后，UET1及UAER明显降低，而短期内机体除了应用胰岛素降血糖外，其他各种基础因素如体质量、WHR、血脂等没有明显变化，证明高血糖导致肾内皮损害与蛋白尿.而且在控制了FINS，HOMAIR后，治疗前FBS与UAER，UET1显著正相关，说明高血糖对肾脏的损害是独立的.持续性高血糖对血管内皮损害机制包括：①机体大部分组织可以通过减少葡萄糖的运输来保护自身避免高血糖的破坏，而血管内皮细胞没有这种葡萄糖诱导的自动调节的反应功能［10］（旧称葡萄糖盲），内皮细胞内葡萄糖与代谢中产物的持续性增高，抑制内皮细胞的DNA合成，损伤内皮细胞并加速其凋亡；②葡萄糖氧化过程中伴有大量氧自由基、活性氧产生［11］，造成氧化应激损伤血管内皮；③由高血糖产生的活性氧激活多元醇途径、二酯酰甘油蛋白激酶C通路，与非酶促蛋白糖基化等共同作用，扩大血管内皮的损伤［12］.　　本研究提示，DN的发生发展与IR、胰岛功能减退致继发持续性高血糖毒性损害及失去正常效应胰岛素水平对肾脏血管内皮的保护作用有关，IR、胰岛功能减退、高血糖与内皮功能障碍的相互作用可能是关键环节.新诊断2型糖尿病行短期胰岛素强化治疗，能消除葡萄糖的毒性、降低IR程度、补充缺乏的胰岛素，使胰岛、肾内皮功能改善及MU下降甚至正常，说明早期及时的胰岛素强化治疗在防止DN的发生发展中起到了关键性的作用（本文资料统计得到广西医科大学糖尿病研究中心邓宏明教授的热忱帮助，特此表示感谢）.【参考文献】　　［1］RaptisAE,VibertiG.Pathogenesisofdiabeticnephropathy［J］.ExpClinEndocrinolDiabetes,2001;109(Suppl2):S424-437.　　［2］MarsdenPA,DorfmanDM,CollinsT,etal.Regulatedexpressionofendothelin1inglomerularcapillaryendothelialcells［J］.AmJPhysiol,1991,261(1Pt2):F117-125.　　［3］王丽纳，吕心阳，林晓闽.2型糖尿病微血管病变患者的胰岛素分泌功能分析［J］.中国糖尿病杂志，2001，9（5）：279-281.　　［4］BoS,CavalloPerinP,GentileL,etal.Relationshipofresidualbetacellfunction,metaboliccontrolandchroniccomplicationsintype2diabetesmellitus［J］.ActaDiabetologica,2000，37（3），125-129.4 　　［5］刘慧霞，何碧秀.糖皮质激素加重高糖诱导的IR［J］.中国医师杂志,2002，4(6):638-640.　　［6］TomasE,LinYS,DagherZ,etal.Hyperglycemiaandinsulinresistance:possiblemechanisms［J］.AnnNYAcadSci,2002,967（6）:43-51.　　［7］MatherK,AndersonTJ,VermaS.Insulinactioninthevasculature:Physiologyandpathophysiology［J］.JVascRes,2001,38（5）:415-422.　　［8］柴伟栋，陈家伟，汪承亚.葡萄糖及胰岛素对牛血管内皮细胞凋亡的影响［J］.中华内分泌代谢杂志，1999，15（2）：100-103.　　［9］KimWH,LeeJW,SuhYH,etal.Exposuretochronichighglucoseinducesbetacellapoptosisthroughdecreasedinteractionofglucokinasewithmitochondria:downregulationofglucokinaseinpancreaticbetacells［J］.Diabetes,2005,54(9):2602-2611.　　［10］AlpertE,GruzmanA,RiahiY,etal.Delayedautoregulationofglucosetransportinvascularendothelialcells［J］.Diabetologia,2005,48(4):752-755.　　［11］KorshunovSS,SkulachevVP,StarkovAA.Highprotonicpotentialactuatesamechanismofproductionofreactiveoxygenspeciesinmitochondria［J］.FEBSLett,1997,416(1):15-18.4