卤化反应技术

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1、第四章卤化反应技术学习目标1.了解卤化反应的意义和重要的卤化剂；2．了解诺氟沙星合成原理和方法，对药物研制过程有一基本认识；3．进一步熟悉还原反应的应用；4.掌握硝化反应和卤化反应的基本知识。提问：请同学们回顾以前学过的反应类型中哪些是能引入卤原子的反应？①烷烃的取代反应；②烯炔的加成反应；③醇与PX3、SOCl2的反应；④芳烃与卤素的取代反应(芳环取代和侧链取代)。⑤α-H的取代反应；主要内容概述取代卤化加成卤化置换卤化诺氟沙星的合成第一节概述一、概念在有机化合物分子中引入卤原子建立碳—卤键的反应称为卤化反应。二、卤化类型及卤化剂取代卤化反应、加

2、成卤化反应、置换卤化反应①卤原子与有机物氢原子之间的卤取代反应——取代卤化卤化类型③卤原子与氢以外的其他原子或基团的卤置换反应——置换卤化②卤原子与不饱和烃的卤加成反应——加成卤化按卤化反应类型分类卤化反应置换反应加成反应不饱和烃的加成反应羧酸的置换反应其它官能团的置换反应醇、酚、醚的置换反应取代反应羰基化合物的取代反应烃类的取代反应常用卤化剂1、卤素（原子量越小越容易进行卤化反应）卤素的反应活性：F2>Cl2>Br2>I2有机卤化物稳定性：RF>RCl>RBr>RI有机卤化物的反应活性：RF

3、烃发生加成反应，与芳烃、羰基化合物发生取代反应。2、卤化氢（活性因键能的增大而减小）卤化氢键能大小：HF>HCl>HBr>HI卤化氢反应活性：HI>HBr>HCl>HF氢卤酸的刺激性和腐蚀性较强。氢氟酸：毒性大，需储存于塑料器皿中。适用条件：可与烯烃、炔烃、环醚加成，与醇发生置换反应。3、含硫卤化剂——活性强1）硫酰氯（SO2Cl2，氯化砜)物性：沸点69.1℃、无色液体、有刺激性臭味适用条件：苄位氢原子的氯取代、酮的α-氢原子的氯取代等。2）亚硫酰氯（SOCl2，氯化亚砜)物性：沸点79℃、无色液体、可溶于强酸、强碱和乙醇中适用条件：适用于醇羟基

4、和羧羟基的氯置换反应。3）亚硫酰溴（SOBr2，溴化亚砜)适用条件：可用于醇的溴置换反应；芳环上无取代基或具有给电子基的芳醛置换反应；4、含磷卤化剂——活性强1）三卤化磷2）三氯氧磷适用条件：活性较弱，容易与羧酸盐类反应得到相应的酰氯。特别适用于制备不饱和脂肪、氯以及含有对酸敏感的官能团。适用条件：适用于醇羟基的卤置换，脂肪族羧酸的酰卤化反应。3）五氯化磷适用条件：主要用于活性小的羧酸转化成相应的酰氯，如芳环上含吸电子取代基的芳酸、多元芳酸烯丙酸等。注意：一是要求生成酰氯的沸点应与POCl3的沸点有较大差距，二是羧酸分子中不应含有羟基、醛基、酮基或

5、烷氧基等敏感官能团，以免发生氯置换反应。三、卤化技术的应用1.制备含卤素的有机药物2.卤化物是官能团转化中一类重要的中间体。药物中间体糖皮质激素醋酸可的松：3.将卤素原子作为保护基、阻断基，用于提高反应的选择性第二节取代卤化一、脂肪烃及芳烃侧链α-位取代卤化二、芳环上的取代卤化三、羧酸及其衍生物的α-位取代卤化一、脂肪烃及芳烃侧链α-位取代卤化1.饱和脂肪烃上的卤取代反应饱和脂肪烃上的氢原子活性比较小，需在高温、光照或自由基引发剂的存在下，才能发生卤取代反应。经历自由基历程。烯丙位和苄位碳原子上的卤取代反应烯丙位和苄位氢原子比较活泼，在高温、光照或

6、自由基引发剂的存在下，容易发生卤取代反应。一、脂肪烃及芳烃侧链α-位取代卤化2．影响因素（1）引发条件高温、光照或自由基引发剂（2）作用物结构被卤化物氢原子活性次序为：ArCH2-H>CH2=CH-CH2-H>>叔C-H>仲C-H>伯C-H一、脂肪烃及芳烃侧链α-位取代卤化3．应用实例：对硝基苄基溴的合成自由基反应（1）在装有机械搅拌及石英管（内装卤钨灯）的反应器内，加入溶剂和对硝基甲苯，搅拌下升温至回流，打开卤钨灯。（2）回流液不呈红棕色，滴加溴。（3）用薄层分析或色谱分析确定反应终点，减压蒸馏回收溶剂，加石油醚重结晶得产品。对硝基甲苯卤化减压蒸

7、馏重结晶产品石油醚苯液溴对硝基苄基溴生产流程二、芳环上的取代卤化1.反应历程二、芳环上的取代卤化2．影响因素与反应条件（1）芳烃结构芳环上含有给电子基时，卤取代容易进行，主要形成邻对位异构体，常发生多卤代反应；反之，芳环上含有吸电子基时，卤化反应难以进行，需要加入催化剂并在较高温度下进行。（2）卤化剂活性次序是：F2>Cl2>Br2>I2.（3）催化剂常用的Lewis酸有：AlCl3、FeCl3、FeBr3、SbCl5、SnCl4、TiCl4、ZnCl2等.二、芳环上的取代卤化3．应用三、羧酸及其衍生物的α-位取代卤化（1）一般需将羧酸先转化成α-

8、氢原子活性较大的酰氯或酸酐，然后再用卤素或N-溴代丁二酰亚胺等卤化剂进行α-卤代。（2）还可以使羧酸在催化量的三卤化磷或红