组织蛋白酶K抑制剂Odanacatib的研究进展.pdf

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万方数据·264·中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志2011年12月第4卷第4期CHINJ0STEOPOROSIS＆BONEMINERRESV01．4No．4December20．2011DOI：10．3969／j．issn．1674—2591．2011．04．009组织蛋白酶K抑制剂Odanacatib的研究进展崔敏，于灵芝+·综述·[摘要]组织蛋白酶K是一种在破骨细胞高表达的溶酶体蛋白酶，在骨胶原的降解过程中发挥关键作用。临床前研究证实，组织蛋白酶K抑制剂可以逆转去卵巢动物的骨量流失，恢复其骨强度。Odanacatib是一种高度选择性的组织蛋白酶K抑制剂，几乎不产生硬斑病样皮肤病变。一项为期3年、对绝经后骨量减少或骨质疏松症的临床研究发现，较之安慰剂组，Odanacatib治疗组的骨密度明显升高，治疗效果与目前广泛应用的双膦酸盐等抗吸收药物相当，除此之外还具有不抑制骨形成的优点。[关键词]组织蛋白酶K；Odanacatib；骨质疏松症；抑制剂中图分类号：R681文献标识码：ANewapproachforosteoporosistreatment：cathepsinKinhibitor，OdanacatibCU／Min，YULing-zhi’DepartmentofPainManagement，JinanCentralHospitalAffiliatedtoShandongUniversity，Jinan250013，China[Abstract]CathepsinKisalysosomalproteasethatisspecificallyexpressedinosteoclastsandplaysanimpor-tantroleinthedegradationofbonecollagen．CathepsinKinhibitorshavebeenshowninpreclinicalstudiestoreverseovar—iectomyinducedbonelossandtOrestorebonestrength．OdanacatibisahishllyselectivecathepsinKinhibitor，structural—lydistinctfromotherinhibitorsthatoccasionallyinduced“morphea—like”skinchanges．Ina36一monthclinicalstudywithpostmenopausalosteopeniaorosteoporosis，odanacatibshowedasignificantincreaseinBMDcomparedwithplaceboandasimilarmagnitudeofsuppressiononboneresorptioncomparedwitllthecurrentwellknownanti—resorptiveagents．bisphOS—phonates，butwithlittleornosuppressiononboneformation．[Keywords]cathepsinK；Odanacatib；osteoporosis；inhibitor人体正常骨代谢依赖于骨形成与骨吸收之问的动态平衡，骨质疏松症是骨吸收与骨形成代谢失衡，骨吸收对骨的破坏作用超过了骨形成而产生的一种疾病。特征为骨量减少，骨组织显微结构退化(松质骨骨小梁变细、断裂、数量减少，皮质骨多孔、变薄)，导致骨脆性增高及骨折危险性明显增加，是老年人尤其是绝经期及绝经后妇女的一种常见病、多发病。骨吸收过程中，破骨细胞通过酸性物质与溶酶体蛋白酶，将细胞膜和骨基质之间的空隙作为再吸收间隙进行再吸收。与此过程关系密切的酶主要是由破骨细胞分泌的组织蛋白酶K(CathepsinK)¨J。在骨吸收过程中，酸性物质溶解羟磷灰石，组织蛋白酶K将有机质成分从骨基质中分离和降解，它是破骨细胞中表达量最高、溶骨活性最强的一种半胱氨酸蛋白酶，是骨吸收过程中的一个关键酶心J，基金项目：山东省科技发展计划(2011GSFl1817)作者单位：250013济南，山东大学附属济南市中心医院疼痛科+通信作者：于灵芝，E-mail：yuanny2003@yahoo．com．cn 万方数据中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志2011年12月第4卷第4期CHINJ0STEOPOROSIS&BONEMINERRESV01．4No．4December20．2011·265·其抑制剂的研究是近年来骨质疏松研究中的热点之一。正在研发的抑制剂包括Relacatib”31，Balicat．ibMo和Odanacatib(ODN)。酶分析结果标明，Bal．icatib显示出对CathepsinK的高度选择性，但在活细胞中其选择性稍差。体外研究发现，Balicatib也抑制CathepsinsB、L。临床研究发现Balicatib可以增加绝经后女性的骨密度(bonemineraldensity，BMD)，但是会产生皮肤不良反应。5J。Relacatib同时也抑制CathepsinsK、L、V和s，这正是未见其临床试验报道的原因_6j。Odanacatib是该类药物中最高级的一种，目前正处于Ⅲ期临床试验阶段。本文主要就ODN在治疗骨质疏松症方面的相关研究作一综述。CathepsinK概况CathepsinK是一种溶酶体蛋白酶，属于番木瓜蛋白酶半胱氨酸蛋白酶家族，在1999年被克隆成功。其基因定位于lq21．2，转录产物长1．7kb，由8个外显子及7个内含子构成。组织蛋白酶有11种分型(B、C、F、H、K、L、0、S、V、X、W)，CathepsinK主要由破骨细胞表达，在骨重建过程中发挥重要作用。在骨吸收过程中，CathepsinK的作用是通过名为致密性成骨不全症"1的一种疾病来确认的。这是一种非常罕见的疾病，特征为高骨密度，远端指骨的肢端骨溶解症，身材矮小，颅骨畸形并前囟门闭合迟缓。上述表现均由基因改变引起，组织蛋白酶K基因突变导致功能丧失。Pen．nypacker等旧1发现，组织蛋白酶K缺失的老鼠骨体积增大，股骨末端骨小梁数量和厚度均增加。CathepsinK在酸性环境中具有很强的胶原酶活性，降解骨组织的2种主要胶原成分为I型胶原和Ⅱ型胶原。胶原酶活性是溶解骨的主要矿物质成分——羟磷灰石的必要条件。CathepsinK是骨吸收的关键酶，对其抑制是骨质疏松治疗的一个新的治疗靶点。9J。理想的组织蛋白酶K抑制剂应该具有较小的分子量、最小肽特性，能够结合组织蛋白酶，选择性高，只抑制组织蛋白酶K，而不影响其他组织蛋白酶。目前抗吸收治疗的首选药物是双膦酸盐，它降低非椎体和椎体骨折的风险。然而，长期应用双膦酸盐可能会产生不良反应：食管刺激症状、低钙血症、肾脏刺激症状及非常罕见的下颌骨坏死。另外，双膦酸盐等抗吸收药物在减少骨量流失的同时，也抑制骨形成。有研究发现，长期应用双膦酸盐药物可能会增加股骨干骨折的风险¨0。⋯。因此，研究新的替代治疗药物，即组织蛋白酶K抑制剂就更具有意义。OdanacatibODN是一种作用较强、可逆性非肽联芳组织蛋白酶K抑制剂，能使组织蛋白酶K的解朊作用失活。现已发现，ODN的选择性高于已发布的Balicatib和Relacatib_12I。在培养真皮成纤维细胞发现，相对于其他选择性较低的组织蛋白酶K抑制剂，ODN致细胞内胶原聚集作用最小。正是由于其具有的高选择性，才不会在皮层纤维母细胞中产生胶原的异常聚集现象。因选择性不高而出现皮肤损害也是在Ⅱ阶段试验中淘汰其他抑制剂的原因。组织蛋白酶K抑制剂对人破骨细胞的影响包括：抑制破骨细胞活性；使破骨细胞适度增大，胞质充满深染棕色液泡，呈葡萄串样。任何剂量的抑制剂都不会引起破骨细胞凋亡¨3|。破骨细胞的数量保持在正常范围，骨形成参数正常，提示其不降低成骨细胞活性¨4I。破骨细胞分泌质子使骨去矿化，引起骨有机质生长因子的释放。正常情况下，大部分生长因子都与胶原一起在再吸收陷窝中被降解，降解产物通过胞转作用到达破骨细胞的表面。但是在组织蛋白酶K抑制剂存在的情况下，上述生长因子可以直接被完整地释放出来，这可能是组织蛋白酶K抑制剂能促进骨形成的原因¨5I。切除卵巢的成年猕猴应用ODN21个月后，其BMD停止下降，且能维持腰椎和髋部的骨强度¨6|。当腰椎和股骨颈的小梁骨形成速率下降时，ODN不影响甚至能增加皮质骨部位的膜内骨形成速率，可明显增加皮质骨的厚度¨7I。对大鼠和猕猴进行组织蛋白酶K抑制剂的药理学研究结果显示，骨吸收标志物减少，BMD增高。临床前研究发现，ODN显示出较长的半衰期，并有极好的代谢稳定性。几个临床前研究对ODN的药代动力学评价是：高度结晶，较低的水溶解度，口服生物利用度高度依赖于载体、剂量和样品 万方数据中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志2011年12月第4卷第4期CHINJOSTEOPOROSIS&BONEMINERRESV01．4No．4December20．201的加工技术m1。2项临床研究得出ODN的有效性和安全性的评价，其中I期临床试验决定药物剂量，II期临床试验评价药物的有效性和安全性。ODN的临床试验I期临床试验¨副目标人群是绝经后女性，采用随机双盲，安慰剂对照。受试者分为2组，1组按周服药，另1组按日服药。试验中评价ODN的安全性、耐受性、药代动力学和药效学，目的是选定最佳剂量。对骨转换标志物、安全性进行监控，同时监测血浆中ODN的浓度。该试验结果显示，ODN具有很好的耐受性。药代学分析显示ODN的半衰期在66～93h之问，所以可以按周次服药。服药168h后，发现I型胶原c端肽(CTX)和N端肽(NTX)分别明显下降约62％和81％，NTx／cr也下降(81％)。在周次剂量超过50mg或13次剂量超过2．5mg时，ODN显示出较强且持续的抑制骨形成标志物的作用。结果显示，在抑制骨吸收标志物方面，每日用药与每周用药差异无统计学意义。安慰剂组与ODN组的不良反应亦无明显差别。因此，Ⅱ期试验采用周次用药。Ⅱ期临床试验¨9。驯采取随机双盲，安慰剂对照，治疗时间为12个月，延伸治疗为24个月。399名年龄45～85岁的绝经后女性参与试验，其骨密度T值为一2．0一一3．5。根据服药剂量的不同，受试者被分成5组：安慰剂组、3mg、10mg、25mg和50mg／周组。所有受试者均同时接受维生素D，(5600U／周)和钙剂治疗(碳酸钙，500mg／d)。该试验的观察项目是腰椎骨量的改变，其次是其他部位BMD变化和骨重建情况以及试验过程中出现的不良反应。399人中有331人(83％)完成了12个月的研究；有320人参加了延伸研究，其中的270人(70％)完成了延伸研究。结果显示，BMD呈剂量依赖性增加。50mg／周组BMD增加最显著，腰椎骨量增加5．7％，双髋部骨量增加4．1％，股骨颈骨量增加4．7％，大转子骨量增加5．2％，桡骨远端三分之一处骨量增加2．9％。试验开始后，骨吸收标志物(uNTX／Cr，sCTX)随药物剂量增加而逐渐减少，在开始治疗后的6个月内维持减少的状况，6月后它们再次增加，且与安慰剂组的差异消失。仅50mg／周组与安慰剂组相比差异有统计学意义。无论是12个月组还是24月组，骨形成标志物也只在50mg／周组与安慰剂组问有差别，50mg／周组骨血清碱性磷酸酶(boneserumalkalinephosphatase，BSAP)和I型前胶原N一端前肽(typeIprocollagenN．terminalpropeptide，PINP)开始减少，后期逐渐增加，与安慰剂组相比有明显差异。2组的不良反应相似，差异无统计学意义。有28人进行了骨活组织检查，结果显示未出现组织学改变。有189名女性参与了3年临床延伸试验陉1I，被随机分配到50mg组与安慰剂组。其中169人(89％)完成了试验。50mg组BMD持续增高(腰椎7．5％，双髋5．5％，股骨颈5．5％，大转子7．4％)。与安慰剂组相比，骨吸收标志物uNTX降低50％，骨形成标志物BSAP却无明显差异。第3年时，骨形成标志物较基线值增加了18％，说明ODN在第3年继续发挥作用。对BMD低于正常值的绝经后女性应用ODN持续治疗3年后，其BMD明显增高，且能很好的被受试者耐受。骨吸收标志物持续受抑制，骨形成标志物回归基线水平。3年临床延伸试验结束时，ODN使BMD的增加幅度与强抗吸收药物(如唑来膦酸和狄诺塞麦)效果相似，但与唑来膦酸和狄诺塞麦相比，ODN致骨吸收标志物的下降较少，对骨形成标志物的抑制作用也更小。目前尚无关于ODN对骨质疏松性骨折影响的临床研究报道，这是抗骨质疏松症效果的一个关键因素。目前正在进行的一项有16000人参与的随机双盲l临床研究，初步估计在2012年会有结果Ⅲ]。被研究人群是绝经后患有骨质疏松症的女性，年龄I>65岁，先前从未进行过抗骨质疏松治疗。有代谢性骨病或者有过髋部骨折者除外。ODN的剂量采用每周50mg。该研究的主要目的是了解ODN能否减少椎体、非椎体和髋部骨质疏松性骨折。ODN的安全性Eisman等Ⅲ1进行的3年研究结果显示，189人中有150人出现不良反应。常见的不良反应是背 万方数据中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志2011年12月第4卷第4期CHINJOSTEOPOROSIS&BONEMINERRESV01．4No．4December20．2011·267·痛、关节痛、不能忍受的疼痛和鼻咽炎。治疗组与对照组间上述不良反应的发生率没有差异。与前2年2组间尿路感染或膀胱炎发生率相似不同，第3年时，治疗组尿路感染或膀胱炎的发生率高于安慰剂组。所有患者均表示该不良反应可以耐受，并且在接受抗生素治疗后均痊愈，无人为此中断治疗和研究。完成3年治疗患者的身高、体重、血压均未产生有临床意义的变化，ODN对血清钙水平或电解质平衡未产生任何有临床意义的影响。受试者中无人出现硬斑病症状。ODN组与安慰剂组出现皮肤不良反应或上呼吸道感染的发生率无差异。有18名受试者出现了肺炎及(或)尿路感染、椎间盘退行性变、呼吸道感染、扳机指、白内障、直肠癌、骨关节炎及(或)腹痛等不良反应，但均与ODN的作用无关。综上所述，ODN是一种作用强、选择性高的组织蛋白酶K抑制剂，其作用机制不同于其他抗吸收药物。ODN不减少破骨细胞数量，不改变破骨细胞功能，不抑制骨形成。有学者发现ODN耐受性好，无明显的药物相关不良反应，治疗作用可能较双膦酸盐更好。但是因为有学者临床试验样本量太少，周期太短。因为ODN不会持续存在于骨组织中，因此一旦中断治疗，以前持续治疗获得的骨密度会下降心2|，与激素替代疗法∞]、狄诺塞麦Ⅲ3和甲状旁腺素疗法瞵1中断治疗后的效应相似。因此，还需要更大样本量、更长周期的临床试验进一步证实ODN的治疗效果、安全性及耐受性。参考文献[1]GarneroP，FerrerasM，KarsdalMA，eta1．ThetypeIcol-lagenfragmentsICTPandCTXrevaldistinctenzymaticpathwaysofbonecollagendegadation[J]．BoneMinerRes，2003，18：859—867．[2]LecailleF，Kale诅J，BrsmmeD，eta1．Humanandpara—siticpapain—likecysteineprotease：theirroleinphysiologyandpathologyandrecentdevelopmentsininhibitordesign[J]．ChemRev，2002，102：4459—4488．[3]KumarS，DareL，Vasko—MoserJA，eta1．AhighlypotentinhibitorofcathepsinK(relacatib)reducesbiomarkersofboneresorptionbothinvitroandinanacutemodelofele—ratedboneturnoverinvivoinmonkeys[J]．Bone，2007，40：122—131．[4]AdamiS，SupronikJ，HalaT，eta1．Effectofoneyeartreatmentwiththecathepsin-Kinhibitor，balicatib，onbonemineraldensity(BMD)inpostmenopausalwomenwithOS—teopenia／osteoporosis[J]．BoneMinerRes，2006，21：s24．[5]PeroniA，ZiniA，BragaV，eta1．Druginducedmorphea：Reportofacaseinducedbybalicatibandreviewofthelit·erature[J]．AmAcadDermatol，2008，59：125—129．[6]YamashitaDS，MarquisRW，XieR，eta1．Structureactiv—ityrelationshipsof5一，6一，and7-methyl-substitudedaze—pan-3一onecathepsinKinhibitors[J]．MedChem，2006，49：1597—1612．[7]NaSaF，AngelikaV，PattiR，eta1．Decreasedboneturn—overanddeteriorationofbonestructureintwocaseofpykn—odysostosis[J]．ClinEndocrinolMetab，2004，89：1538—1547．[8]PennypackerB，SheaM，“uQ，eta1．Bonedensity，strength，andformationinadultcathepsinK(一／一)mice[J]．Bone，2009，44：199—207．[9]SophieRoux．Newtreatmenttargetsinosteoporosis[J]．JointBoneSpine，2010，77：222—228．[10]OabrahamsenB，EikenP，RichardE．Subtrochantericanddiaphysealfemurfracturesinpatientstreatedwithalendronate：Aregister—basednationalcohortstudy[J]．BoneMinerRes，2009，24：1095—1102．[11]LenartBA，NeviaserAS，LymanS，eta1．Associationoflow--energyfemoralfractureswithprolongedbisphospho--nateuse：acasecontrolstudy[J]．Osteoporosis，2009，20：1353—1362．[12]JacquesYGr，NathalieC，WandaC，eta1．Thediscov—eryofodanaeatib(MKl0822)，aselectiveinhibitorofcathepsinK[J]．BioorgaMedChemLet，2008，18：923—928．[13]DanielC，HeleneL，LindaMI，eta1．ThecathepsinKinhibitorAAE581inducesmorpholo舀calchangesinosteo—clastsoftremedpatients[J]．MicroscResTech，2010，73：726—732．[14]OchiY，YamadaH，KawadaK，eta1．Orallyactiveca．thepsinKinhibitorpotentlyandrapidlyimprovedbethbonemineraldensityandstrengthofnotonlyl矗mbarver-tebrabutalsofemoralneckinovariectomizedeynomolgus 万方数据·268·中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志2011年12月第4卷第4期CHINJOSTEOPOROSIS&BONEMINERRESV01．4No．4December20．2011monkeys[J]．BoneMinerRes，2006，21：F234．[15]ScottKR，PennypackerB，CusickT，eta1．EffectsofodanacatibonboneturnoverandosteoclastmorphologyinthelumbarvertebraofOVariectomizedadultrhesusmon．keys[J]．Bone，2009，44：$339一$450．[16]KarenF，KevinML，JadeLR，eta1．CathepsinKinhibi—torspreventmatrix—derivedgrowthfactordegradationbyhumanosteoclasts[J]．Abstracts／Bone，2008，42：200—211．[17]PennypackerBL，CusickT，WesolowskiGA，eta1．Odanacatibtreatmentincreasesfemoralperiostealboneformationintheestrogen—deficientadultrhesusmonkeys[J]．Abstracts／Bone，2010，47：$29一$52．[18]StochSA，ZajicS，StoneJ，eta1．EffectofthecathepsinKinhibitorodanacatibonboneresorptionbiomarkersinheahhypostmenopausalwomen：twodouble—blind，ran—domized，placebo—controlledphaseIstudies[J]．ClinPharmTherape，2009，86：175—182．[19]EismanJA，ReckerRR，McClungM．eta1．Twoyearre—suitsinarandomized，double·blind，placebo—controlledstudyofodanacatib(MK-0822)inpostmenopausalwomenwithlowbonemineraldensity[J]．Bone，2009，44：$99一$120．[20]Perez—CastrillonJL，PinachoF，DeLuisD，eta1．Odana—catib，anewdrugforthetreatmentofosteoporosis：Re·viewoftheresultsinpostmenopausalwomen[J]．Osteo—porosis，2010，2010：401581．[21]EismanJA，BoneHG，HoskingDJ，eta1．Odanacatibinthetreatmentofpostmenopausalwomenwithlowbonemineraldensity：three--yearcontinuedtherapyandresolu—tionofeffect[J]．BoneMinerRes，2011，26：242—251．[22]DouglasCB．Discontinuatinofodanacatibandotherosteo—porosistreatments：heretodayandgonetomorrow．9[J]．BoneMinerRes，2011，26：239—241．[23]SornayRE，GarneroP，MunozF，eta1．Effectofwith—drawalofhormonereplacementtherapyonbonemassandboneturnover：theOFELYstudy[J]．Bone，2003，33：159—166．[24]MillerPD，BolognessMA，LewieckiEM，eta1．Effectofdenosumabonbonedensityandturnoverinpostmenopa—usalwomenwithlowbonemassafterlong--termcontin·-ued，discontinued，andrestartingoftherapy：arandom—izedblindedphase2clinicaltrial[J]．Bone，2008，43：222—229．[25]BlackDM，BilezikianJP，EnsrudKE，eta1．Oneyearofalendronateafteroneyearofparathyroidhormone(1—84)forosteoporosis[J]．NEnglJMed，2005，353：555—565．(收稿日期：2011．08-05) 组织蛋白酶K抑制剂Odanacatib的研究进展作者：崔敏，于灵芝，CUIMin，YULing-zhi作者单位：山东大学附属济南市中心医院疼痛科,济南,250013刊名：中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志英文刊名：ChineseJournalofOsteoporosisandBoneMineralResearch年，卷(期)：2011,04(4)被引用次数：1次参考文献(25条)1.GameroP;FerrerasM;KarsdalMAThetypeIcollagenfragmentsICTPandCTXrevaldistinctenzymaticpathwaysofbonecollagendegradation20032.LecailleF;KaletaJ;Br(o)mmeDHumanandparasiticpapain-likecysteineprotease:theirroleinphysiologyandpathologyandrecentdevelopmentsininhibitordesign20023.KumarS;DareL;Vasko-MoserJAAhighlypotentinhibitorofcathepsinK(relacatib)reducesbiomarkersofboneresorptionbothinvitroandinanacutemodelofelevatedboneturnoverinvivoinmonkeys20074.AdamiS;SupronikJ;HalaTEffectofoneyeartreatmentwiththecathepsin-Kinhibitor,balicatib,onbonemineraldensity(BMD)inpostmenopausalwomenwithosteopenia/osteoporosis20065.PeroniA;ZiniA;BragaVDruginducedmorphea:Reportofacaseinducedbybalicatibandreviewoftheliterature20086.YamashitaDS;MarquisRW;XieRStructureactivityrelationshipsof5-,6-,and7-methyl-substitudedazepan-3-onecathepsinKinhibitors20067.NadjaF;AngelikaV;PaulRDecreasedboneturnoveranddeteriorationofbonestructureintwocaseofpyknodysostosis20048.PennypackerB;SheaM;LiuQBonedensity,strength,andformationinadultcathepsinK(-/-)mice[外文期刊]2009(2)9.SophieRouxNewtreatmenttargetsinosteoporosis201010.OabrahamsenB;EikenP;RichardESubtrochantericanddiaphysealfemurfracturesinpatientstreatedwithalendronate:Aregister-basednationalcohortstudy200911.LenartBA;NeviaserAS;LymanSAssociationoflow-energyfemoralfractureswithprolongedbisphosphonateuse:acasecontrolstudy200912.JacquesYGr;NathalieC;WandaCThediscoveryofodanacatib(MK-0822),aselectiveinhibitorofcathepsinK200813.DanielC;HeleneL;LindaMIThecathepsinKinhibitorAAE581inducesmorphologicalchangesinosteoclastsoftreatedpatients201014.OchiY;YamadaH;KawadaKOrallyactivecathepsinKinhibitorpotentlyandrapidlyimprovedbothbonemineraldensityandstrengthofnotonlylumbarvertebrabutalsofemoralneckinovariectomizedcynomolgusmonkeys200615.ScottKR;PennypackerB;CusickTEffectsofodanacatibonboneturnoverandosteoclastmorphologyinthelumbarvertebraofovariectomizedadultrhesusmonkeys200916.KarenF;KevinML;JadeLRCathepsinKinhibitorspreventmatrix-derivedgrowthfactordegradationbyhumanosteoclasts200817.PennypackerBL;CusickT;WesolowskiGAOdanacatibtreatmentincreasesfemoralperiostealboneformationintheestrogen-deficientadultrhesusmonkeys201018.StochSA;ZajicS;StoneJEffectofthecathepsinKinhibitorodanacatibonboneresorptionbiomarkersinhealthypostmenopausalwomen:twodouble-blind,randomized,placebo-controlledphaseⅠstudies200919.EismanJA;ReckerRR;McClungMTwoyearresultsinarandomized,double-blind,placebo-controlledstudyofodanacatib(MK-0822)inpostmenopausalwomenwithlowbonemineraldensity2009 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