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分类号Ｒ１密级公开ＵＤＣ６１０学校代码１０５５５ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＯＦＳＯＵＴＨＣＨＩＮＡ硕士学位论文（学术学位）同型半胱氨酸与老年２型糖尿病的关联研究研究生姓名：吴梦怡指导教师、职称：奉水东副教授洪秀琴研究员学科专业：公共卫生与预防医学研宄方向：流行病与卫生统计学所在学院：公共卫生学院二〇一八年五月 ？名考４孳同型半耽氨酸与老年２型糖尿病的关联研究论文作者签名：轉怕？指导教师签名．１论文评阅人卜刘爱忠，教棬，博导，中南大学评阅人２：杨林胖安徽民科大学，副教桴，硕导７评阅人３：：答辩委员会主席谭红专，中南大学，教授，博导委员：１谢红卫，教捋，硕导，南华大学委员２：让蔚清，教授，硕导，南华大学委员３，硕导，南华大学：失惠延，教授委员４：龙理自，副教桴，硕导，南华大学委员５：—委员６：５２７日答辩日期：２０１８年月 南华大学学位论文原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研宄工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得南华大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研宂所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。作者签名：年彡月日南华大学学位论文版权使用授权书本学位论文是本人在南华大学攻读硕士学位期间在导师指导下完成的学位论文。本论文的研究成果归南华大学所有，本论文的研宄内容不得以其它单位的名义发表。本人同意南华大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文，允许学位论文阅和借阅以公被查；学校可布学位论文的全部或部分容，可校可根据国家或湖南省以采用复印、缩印或其它手段保留学位论文内；学有关部。门规定送交学位论文意学校将论文加入《士学位论文全同中国优秀博硕，秀博硕士学位论文全文数据库出版章程文数据库》并按《》规定享受相中国优关权益。同意授权中国科学信息技术研宄所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络社会公众提供信息服务。对于涉密的学位论文，解向密后适用该授权。？７＜？５ｄ以：作者签名年月日？导师签名．样广月９日 同型半胱氨酸与老年2型糖尿病的关联研究摘要：目的：探索老年2型糖尿病的危险因素，分析血浆同型半胱氨酸与其他因素的交互作用，分析血浆同型半胱氨酸与血糖和糖尿病并发症之间的相关性，为老年2型糖尿病的防治提供线索和依据。方法：采用病例对照研究的方法，选取湖南省人民医院内分泌科2017年6月~10月住院的100例老年2型糖尿病患者作为病例组，该院其它科室同期的100例老年非糖尿病患者作为对照组，通过问卷调查、体格检查及实验室检测，收集对象的人口学资料、人体测量指标和实验室检测数据。采用SPSS21.0统计软件对数据进行统计分析，非条件logistic回归分析老年2型糖尿病的危险因素，logistic回归相乘模型分析血浆同型半胱氨酸与其他因素之间的交互作用，相关性检验分析血浆同型半胱氨酸与血糖和糖尿病并发症之间的相关性。结果：（1）饮酒（OR=16.599，95%CI=1.764~156.155）、高BUN（OR=3.239，95%CI=1.197~8.767）、高Hcy（OR=3.132，95%CI=1.328~7.386）是老年2型糖尿病的危险因素；（2）高Hcy与吸烟指数、饮酒、高BUN间具有相乘交互作用；（3）Hcy与糖化血红蛋白（HbA1c）轻度正相关（r=0.287，P=0.004），与糖尿病肾病中度正相关（rs=0.400，P=0.000），与糖尿病周围神经病变轻度正相关（rs=0.262，P=0.008）；（4）老年2型糖尿病的HbA1c水平，I 随着Hcy水平的升高而增加（F=8.408，P=0.005）,且糖尿病肾病、周围神经病变的发生随着Hcy水平的升高而增加（2=17.004，2P=0.000；=7.423，P=0.006）。结论：饮酒、高BUN、高Hcy是老年2型糖尿病的危险因素；老年2型糖尿病Hcy与吸烟指数、饮酒、BUN之间存在正相乘交互作用；老年2型糖尿病Hcy与HbA1c轻度正相关、Hcy与糖尿病肾病中度正相关、与周围神经病变轻度正相关。关键词：2型糖尿病；同型半胱氨酸；危险因素；病例对照研究；老年人群II THECORRELATIONBETWEENPLASMAHOMOCYSTEINEANDTYPE2DIABETESMELLITUSAMONGELDERLYPOPULATIONMengyiWu(PublichealthandPreventiveMedicine)DirectedbyassociatePro.ShuidongFengandPro.XiuqinHongAbstract:Objective:Theaimofthisstudyistoexploretheriskfactorsoftype2diabetesmellitusamongtheelderlypopulationover65yearsage,analyzethecorrelationbetweenthelevelofbloodglucoseandplasmahomocysteine,exploretheinteractionbetweenotherriskfactorsandplasmahomocysteinelevels,tostudytherelationshipofdiabeticcomplicationswiththelevelofhomocysteine,toofferthescientificbasisfordiagnosis,preventionandtreatmentoftype2diabetesmellitusamongtheelderlypopulation.Methods:Acase-controlstudywasappliedtoconductaquestionnairesurvey,physicalmeasurementandlaboratoryexaminationamong100elderlycaseswithtype2diabetesmellitusand100elderlypeoplewithoutdiabetesselectedfromPeople’sHospitalofHunanProvinceduringJunetoOctober2017.ThedataswereanalyzedbySPSS21.0statisticalsoftwarepackage.Theriskfactorsoftype2diabetesmellituswereanalyzedbynon-conditionallogisticregressionanalysis.Theinteractionbetweenotherriskfactorsandplasmahomocysteinewereanalyzedbylogisticregressionmodel.Thespearmancorrelationtestwasusedtoanalyzethecorrelationbetweenbloodglucoselevelsandhomocysteineaswellascorrelationbetweendiabeticcomplicationsandhomocysteinelevel.Results:(1)Drinking,higherBUNlevel,higherHCYlevelweretheIII riskfactorsfortype2diabetesmellitusamongelderlypeople(OR=16.599,95%CI=1.764~156.155;OR=3.239,95%CI=1.197~8.767;OR=3.132,95%CI=1.328~7.386).(2)Theinteractionwerefoundbetweenhomocysteinelevelwithsmokingindex,drinking,BUNlevel.(3)ItwasfoundthatplasmahomocysteinelevelwaspositivelycorrelatedwithHbA1clevel(r=0.287,P=0.004),anditwasfoundthathomocysteinelevelwerepositivelycorrelatedwithdiabeticnephropathyanddiabeticperipheralneuropathy(rs=0.400,P=0.000;rs=0.262,P=0.008).(4)TheHbA1clevel,andtheprevalenceofdiabeticnephropathyanddiabeticperipheralneuropathywereincreasedbyelevatedHcylevel(F=8.408,22P=0.005;=17.004,P=0.000;=7.423,P=0.006)amongelderlypeoplewithdiabetes.Conclusions:Drinking,highBUN,highHCYwerethemajorinfluencingfactorsfortype2diabetesmellitusamongelderlypeople.Theinteractionwerefoundbetweenhomocysteinelevelwithsmokingindex,drinkingandBUNlevelamongelderlypeoplewithdiabetes.PlasmahomocysteinelevelwaspositivelycorrelatedwithHbA1clevel.Homocysteinelevelwerepositivelycorrelatedwithdiabeticnephropathyanddiabeticperipheralneuropathy.Keywords:type2diabetesmellitus;homocysteine;riskfactors;case-controlstudy;elderlypeopleIV 目录摘要...............................................................................................................IAbstract......................................................................................................III主要英文缩略词简表..............................................................................VII第1章前言..........................................................................................1第2章研究对象与方法.........................................................................32.1研究对象......................................................................................32.1.1对象选择..............................................................................32.1.2样本量确定..........................................................................32.2研究方法......................................................................................42.2.1问卷调查..............................................................................42.2.2人体测量和实验室检测.....................................................42.3数据统计分析..............................................................................62.4质量控制......................................................................................6第3章结果..........................................................................................73.1研究对象的一般特征.................................................................73.2老年2型糖尿病患病的影响因素分析.....................................83.2.1单因素分析..........................................................................83.2.2多因素分析........................................................................103.3老年2型糖尿病同型半胱氨酸与其他影响因素的交互作用11V 3.4老年2型糖尿病血浆同型半胱氨酸与血糖、糖化血红蛋白的相关性.................................................................................................123.5老年2型糖尿病血浆同型半胱氨酸与并发症的相关性......14第4章讨论........................................................................................154.1老年2型糖尿病的影响因素...................................................154.2血浆同型半胱氨酸与血糖水平的相关性...............................174.3血浆同型半胱氨酸与老年2型糖尿病并发症的相关性......174.4研究的局限性...........................................................................18第5章结论........................................................................................19参考文献....................................................................................................21综述........................................................................................................27参考文献....................................................................................................33附录：流行病学调查量表.......................................................................38作者攻读学位期间的科研成果...............................................................40致谢........................................................................................................41VI 主要英文缩略词简表ALTAlanineaminotransferase谷丙转氨酶BMIBodyMassIndex体质指数BUNBloodureanitrogen尿素氮Crcreatinine肌酐DMdiabetesmellitus糖尿病FBGFastingbloodglucose空腹血糖HbA1cHemoglobinA1c糖化血红蛋白Hcyhomocysteine同型半胱氨酸HDL-CHighdensitylipoproteincholesterol高密度脂蛋白胆固醇HHcyhyperhomocysteinemia高同型半胱氨酸血症INSInsulin胰岛素LDL-CLowdensitylipoproteincholesterol低密度脂蛋白胆固醇PBGPostprandialbloodglucose餐后血糖T2DMtype2diabetesmellitus2型糖尿病TCtotalcholesterol总胆固醇TGTriglyceride甘油三酯UAUricacid尿酸VII 第1章前言第1章前言糖尿病（diabetesmellitus，DM）是一种以慢性高血糖且合并胰岛素（Insulin，INS）分泌不足或作用缺陷而引发的糖、脂质和蛋白质代谢紊乱为主要特征的慢性疾病[1]。随着全世界各国经济状况的高速发展，以及人群生活水平的显著提高、生活方式的转变和人口老龄化进程的加速，糖尿病患病率在全世界范围内呈现快速上升的趋势。目前，它已成为继心脑血管疾病和癌症之后又一个严重影响人群身体健康的慢性疾病。据国际糖尿病联盟（IDF）的调查显示，到2011年，全世界有3.7亿糖尿病患者，其中生活在发展中国家的患者超过80%，预计2030年全世界糖尿病患者可能达到5.5亿人[1]。在我国，糖尿病患病状况同样不容乐观，其患病率呈现不断升高的趋势。2002年我国流行病学营养调查发现，糖尿病人群患病率是2.60%[2]。而最新的流行病学调查发现，2010年全国糖尿病成人患病率已经达到11.6%[3]。中国糖尿病患病现状在老年人群中显得尤其严峻，2010年全国调查结果显示，其患病率在60岁以上的居民中为20.4%[4]。糖尿病因其病程长、治疗方法复杂、目前尚无治愈的手段，以及血糖控制情况较差易引起多种严重的并发症，使得患者的生存质量严重下降[5]。糖尿病并发症主要包括微血管并发症（糖尿病肾病、视网膜病变）、大血管并发症（冠状动脉、脑动脉病变等）以及神经病变（糖尿病周围神经病变等）。这些并发症可使患者丧失部分或全部劳动能力，同时也是导致患者高致死率的主要原因[6]。糖尿病目前已严重威胁着我国居民的健康状况，给个人、家庭、社会带来了沉重的负担。糖尿病主要包括四大类型：1型糖尿病、2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）、妊娠糖尿病和特殊类型糖尿病。其中2型糖尿病占绝大多数，即全部糖尿病患者的90%以上[7]。2型糖尿病患病是多因素共同作用的结果，随着对2型糖尿病病因不断深入的探索，国内外研究人员普遍认为引起2型糖尿病患病的危险因素主要包括遗传因素[8]、肥胖[9,10]、高血压[11,12]、高血脂[13]等。近年来，有些研究者对高同型半胱氨酸水平与2型糖尿病发病之间的相关性做出了研究。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）为含硫氨基酸，是甲硫氨酸在人体内经甲基化反应生成，它是蛋氨酸、半胱氨酸代谢过程中的主要中间产物，也是人体能量1 南华大学硕士学位论文代谢和一系列甲基化反应的重要中间产物之一。人体处于正常空腹状态时，血浆Hcy水平为5～10μmol/L，遗传或获得性因素可导致Hcy水平持续高于正常范围，即高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）[14]。国外学者研究发现，HHcy在糖尿病患者中的发生率高达35%，而在普通人群中仅有8%[15]。导致2型糖尿病发病的重要原因之一为胰岛素抵抗，张燕[16]等人研究表明，在2型糖尿病患者中，HHcy与胰岛素抵抗独立相关。而Shimomura等[17]发现，当2型糖尿病患者合并发生HHcy时，其胰岛素抵抗情况比Hcy水平正常的糖尿病患者更为显著。胰岛素抵抗是引起2型糖尿病患病的主要原因，从这些结果可以推测HHcy最终导致人群2型糖尿病患病的机制可能是由于诱导、加重了胰岛素的抵抗症状。也有多项研究结果显示，Hcy在人体内产生氧化应激，在一定程度上损伤血管的正常功能与结构，这和糖尿病许多并发症的发生、进展存在显著相关[18-20]。Hoogeveen等[21]研究显示，2型糖尿病伴HHcy者比Hcy水平正常者有更高的死亡风险，HHcy为影响2型糖尿病5年死亡率的一个独立危险因素。尽管Hcy水平与2型糖尿病关系的研究国内外已有一些报道，然而针对老年人群的研究较少。老年人群作为2型糖尿病的高危人群，该病的高致残率、高致死率显著降低了老年人群的生活质量，其治疗方法的复杂性、病程的终身性以及高血糖的不易控制无疑又给老年人群的心理、经济状况造成了极大的负担。血糖控制是2型糖尿病防治的核心内容，值得一提的是，在以往的研究中，老年2型糖尿病患者血浆Hcy与血糖水平的相关性几乎没有被提到，这给本次研究提供了契机。基于以上所述，本研究欲通过病例对照研究的方法，探索老年2型糖尿病的危险因素，分析血浆同型半胱氨酸与血糖、糖尿病并发症之间的相关性，探索血浆Hcy与其他危险因素之间是否存在交互作用，为老年2型糖尿病的诊治提供依据。2 第2章研究对象与方法第2章研究对象与方法2.1研究对象2.1.1对象选择选取湖南省人民医院马王堆院区内分泌科2017年6月~10月住院的100例老年2型糖尿病患者作为病例组（入选患者均按照《中国2型糖尿病防治指南[1]》中的诊断标准进行选取），选取同一时期内该院其他科室收治的100例老年非糖尿病患者作为对照组。纳入与排除标准：病例组：符合2型糖尿病诊断标准，年龄在65岁及以上住院患者。排除同时患有其它重大疾病的患者（如恶性肿瘤患者、大型手术患者等），排除患其他内分泌疾病的患者（如甲状腺功能亢进症患者、痛风患者等），排除服用降脂药、维生素B、叶酸等药物的患者。对照组：年龄在65岁及以上非2型糖尿病的住院患者。排除同时患有其它重大疾病的患者（如恶性肿瘤患者、大型手术患者等），排除患其他内分泌疾病的患者（如甲状腺功能亢进症患者、痛风患者等），排除服用降脂药、维生素B、叶酸等药物的患者。2.1.2样本量确定根据病例对照研究样本含量计算公式来估算样本量。2[Z2p(1p)ZP(1P)P(1P)]1100N2(PP)10国外研究证实，高同型半胱氨酸血症在糖尿病患者中的发生率高达35%，而在普通人群中仅有8%[15]。取α=0.05，β=0.20，计算得出病例组n=47，对照组n=47。综合考虑拒访等因素，扩大样本量为病例组100例，对照组100例。3 南华大学硕士学位论文2.2研究方法2.2.1问卷调查由经统一培训的调查员采用自行设计的调查表对所有对象进行面对面的调查。调查表内容包括：社会人口学特征：如性别、年龄、婚姻状况、教育程度等；生活方式：如吸烟情况、饮酒情况等。相关定义：2型糖尿病的诊断标准：参照《中国2型糖尿病防治指南》[1]中2型糖尿病的诊断标准，满足以下三项之一即可诊断：（1）典型糖尿病症状（多饮、多尿、多食、体重下降）且随机血糖水平≥11.1mmol/L；（2）空腹血糖≥7.0mmol/L；（3）无明显糖尿病症状，餐后和空腹血糖均未达标准，75g葡萄糖口服糖耐量试验后2h血糖检测≥11.1mmol/L。既往有2型糖尿病史,目前仍在服用降糖药物,空腹血糖与随机血糖虽分别低于7.0mmol/L、11.1mmol/L者仍诊断为2型糖尿病。肥胖：根据《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》[22]，当BMI值超过28kg/m²时即诊断为肥胖（体质指数（BMI）=体重（kg）/身高²（m²））。吸烟：指吸烟≥1支/天，且持续≥6个月[23]；吸烟指数=每天吸烟支数×吸烟年数。饮酒：指饮酒≥3次/周，且持续≥6个月[23]。2.2.2人体测量和实验室检测所有对象由调查员采用统一的测量工具和标准方法进行测量，测量血压、身高、体重，并计算BMI。BMI=体重（kg）/身高²（m²）。所有对象经夜间禁食12h后，由科室内经专业培训的护士使用一次性抽血针管，严格遵循无菌采血标准，采集清晨空腹静脉血5ml及早餐后2h静脉血3ml，立即送往医院检验科检测。实验室空腹静脉血检测指标包括：同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）、谷丙转氨酶（Alanineaminotransferase，ALT）、尿素氮（Bloodureanitrogen，BUN）、肌酐（creatinine，Cr）、尿酸（Uricacid，UA）、总胆固醇（totalcholesterol，TC）、甘油三酯（Triglyceride，TG）、高密度脂蛋4 第2章研究对象与方法白（Highdensitylipoproteincholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白（Lowdensitylipoproteincholesterol，LDL-C）、空腹血糖（Fastingbloodglucose，FBG）、糖化血红蛋白（HemoglobinA1c，HbA1c）。餐后静脉血检测餐后血糖（Postprandialbloodglucose，PBG）。所有指标统一使用日立7600生化分析仪进行检测。检测方法、检测使用试剂等见下列表。表2.1检验项目、方法及使用试剂检验项目检验方法试剂生产厂家试剂批号ALT紫外连续监测法日本和光公司ALT测定试剂盒KM310BUN尿素酶法日本和光尿素测定试剂盒KWO75Cr碱性苦味酸法日本和光公司肌酐测定试剂盒AG140UA宁波美康生物科技股分有限公酶比色法13082601司尿酸测定试剂日本和光胆固醇测定试剂盒TC胆固醇氧化酶法KQ420日本和光甘油三脂试剂盒TG去游离甘油法AM540HDL-C抗体阻碍法日本Wako公司HDL-C测定试KL680剂盒FBG葡萄糖氧化酶法宁波美康公司血糖测定试剂盒13081003PBG葡萄糖氧化酶法宁波美康公司血糖测定试剂盒13081003HbA1c免疫抑制透射比浊法宁波美康公司糖化血红蛋白检13081003测试剂盒HCY酶循环法宁波美康公司HCY检测试剂13082408盒表2.2临床指标诊断的参考值指标名称参考值范围ALT0~40U/LBUN2.5~7.1mmol/LCr男：70~106μmol/L，女：70~97μmol/L5 南华大学硕士学位论文UA男：208~428μmol/L，女：155~357μmol/LTC3.4~5.18mmol/LTG0.45~1.70mmol/LHDL-C1.04~1.81mmol/LLDL-C1.68~3.37mmol/LFBG3.90~6.10mmol/LPBG4.40~7.79mmol/LHbA1c3.90~6.50%Hcy0~10μmol/L2.3数据统计分析采用SPSS21.0统计软件对数据进行统计分析。临床指标等计量资料的统计描述以X±ｓ表示，两组计量资料的均数比较采用方差分析，方差不齐则采用Mann-WhitneyU检验。性别、教育程度等分类资料的统计描述以率或构成比表2示，两组率或构成比比较采用检验。危险因素分析采用logistic回归模型（以2型糖尿病为因变量，所测量的因素为自变量）。交互作用分析采用logistic回归相乘模型，相关性分析采用Spearman或Pearson相关性检验,P＜0.05为差异有统计学意义。2.4质量控制严格按照研究方案的纳排标准选择调查对象，尽可能保证样本资料的可利用性和准确性。调查之前，对调查员进行统一的培训，调查完后检查调查表的完整性，并统一编号。在资料录入前，采取严格的检查验收措施，发现资料有不完整或资料有逻辑错误，则应重新收集，直到资料完整和符合逻辑。在资料输入时，应用Epidata3.1软件对数据进行双录入，建立严格统一的录入—复查制度，确保资料准确录入。血液标本的抽取和实验室检测严格按照无菌采血标准及实验操作规程，并分别由统一培训的护士、检验人员操作完成。在数据整理分析过程中，再一次将研究资料作缺项与逻辑检查，剔除不满足要求的项目。6 第3章结果第3章结果3.1研究对象的一般特征本次研究选取100例老年2型糖尿病患者作为病例组，年龄范围65～90岁，平均年龄（74.15±6.926）岁。选取100例老年非糖尿病人群作为对照组，对照组年龄范围：65～91岁，平均年龄（75.20±7.862）岁。为比较两组之间的可比性，首先对老年2型糖尿病的性别、年龄、婚姻状况、教育程度等人口学特征进行比较，结果显示教育程度在两组间差异有统计学意义（U=-2.136，P=0.033），而性别、年龄、婚姻状况两组间差异无统计学意义222（=0.020，P=0.888；=2.367，P=0.306；=0.058，P=0.809），表明两组间有较好的可比性（表3.1）。表3.1病例组和对照组的可比性分析(n,%)2项目分类2型糖尿病非2型糖尿病P（n=100）（n=100）性别男51（51.0）50（50.0）0.0200.888女49（49.0）50（50.0）年龄65～岁52（52.0）46（46.0）2.3670.30675～岁42（42.0）42（42.0）≥85岁6（6.0）12（12.0）婚姻状况已婚90（90.0）91（91.0）0.0580.809其他10（10.0）9（9.0）教育程度小学及以下42（42.0）53（53.0）-2.136*0.033初中16（16.0）18（18.0）高中22（22.0）21（21.0）大专及以上20（20.0）8（8.0）注：*采用Mann-WhitneyU检验。病例组100例老年2型糖尿病患者中，至少存在1种并发症者85例（85.0%），7 南华大学硕士学位论文单一并发症的存在情况见表3.2。表3.2病例组糖尿病并发症发生情况项目范围例数（n）构成比（%）糖尿病视网膜病变是4646.0否5454.0糖尿病肾病是5656.0否4444.0糖尿病足是2020.0否8080.0糖尿病周围神经病变是8383.0否1717.03.2老年2型糖尿病患病的影响因素分析3.2.1单因素分析对吸烟、饮酒等不良生活方式进行比较，结果显示：饮酒在两组间差异有统2计学意义（=14.465，P=0.000）；吸烟指数在病例组与对照组的差异有统计学2意义（=4.500，P=0.034）。而吸烟人群与不吸烟人群之间患2型糖尿病的概2率比较，差异无统计学意义（=1.754，P=0.185）。表3.3不良生活方式对老年2型糖尿病的影响（n,%）2项目分类2型糖尿病非2型糖尿病P（n=100）（n=100）吸烟是28（28.0）20（20.0）1.7540.185否72（72.0）80（80.0）吸烟指数＜25074（74.0）86（86.0）4.5000.034250～26（26.0）14（14.0）饮酒是16（16.0）1（1.0）14.4650.000否84（84.0）99（99.0）8 第3章结果通过对两组临床资料的比较，结果显示：Hcy水平差异有统计学意义2（=12.645，P=0.000），其余临床指标差异无统计学意义（P＞0.05）。表3.4各临床指标对老年2型糖尿病的影响(n,%)2项目分类2型糖尿病非2型糖尿病P（n=100）（n=100）BMI＜2893（93.0）97（97.0）1.6840.194≥287（7.0）3（3.0）ALT≤4090（90.0）94（94.0）1.0870.297＞4010（10.0）6（6.0）BUN≤7.177（77.0）87（87.0）3.3880.066＞7.123（23.0）13（13.0）Cr074（74.0）84（84.0）3.0140.083126（26.0）16（16.0）UA11（1.0）1（1.0）0.0300.985278（78.0）77（77.0）321（21.0）22（22.0）TC＜5.1887（87.0）84（84.0）0.3630.547≥5.1813（13.0）16（16.0）TG＜1.7074（74.0）84（84.0）3.0140.083≥1.7026（26.0）16（16.0）HDL-C≥1.0468（68.0）72（72.0）0.3810.537＜1.0432（32.0）28（28.0）LDL-C＜3.3786（86.0）90（90.0）0.7580.384≥3.3714（14.0）10（10.0）Hcy＜1012（12.0）33（33.0）12.6450.000≥1088（88.0）67（67.0）注：Cr:男:≤106μmol/L=0;＞106μmol/L=1；女:≤97μmol/L=0;＞97μmol/L=1;UA:男:＜208μmol/L=1;208~428μmol/L=2;＞428μmol/L=3;女:＜155μmol/L=1;155~357μmol/L=2;＞357μmol/L=39 南华大学硕士学位论文3.2.2多因素分析以是否患2型糖尿病为因变量，以其余变量为自变量（变量赋值见表3.5）进行非条件logistic回归分析，通过前进法，设置引入变量α=0.05，剔除变量α=0.10，结果显示饮酒（OR=16.599，95%CI=1.764~156.155）、高BUN（OR=3.239，95%CI=1.197~8.767）、高Hcy（OR=3.132，95%CI=1.328~7.386）是老年2型糖尿病的危险因素（表3.6）。表3.5变量赋值变量名分类和赋值X1：性别男=1；女=2X2：年龄65~岁=1；75~岁=2；≥85岁=3X3：教育程度小学毕业以下=1；初中至毕业=2；高中至毕业=3；大专以上=4X4：吸烟是=1；否=0X5：吸烟指数＜250=0；≥250=1X6：饮酒是=1；否=0X7：高血压是=1；否=0X8：体质指数(BMI)＜28=0；≥28=1X9：谷丙转氨酶(ALT)≤40U/L=0；＞40U/L=1X10：尿素氮(BUN)≤7.10mmol/L=0；＞7.10mmol/L=1X11：肌酐(Cr)男：≤106μmol/L=0；＞106μmol/L=1女：≤97μmol/L=0；＞97μmol/L=1X12：总胆固醇(TC)＜5.18mmol/L=0；≥5.18mmol/L=1X13：甘油三酯(TG)＜1.70mmol/L=0；≥1.70mmol/L=1X14：高密度脂蛋白(HDL-C)≥1.04mmol/L=0；＜1.04mmol/L=1X15：低密度脂蛋白(LDL-C)＜3.37mmol/L=0；≥3.37mmol/L=1X16：同型半胱氨酸(Hcy)＜10μmol/L=0；≥10μmol/L=1Y：是否2型糖尿病是=1；否=010 第3章结果表3.6老年2型糖尿病影响因素的非条件logistic回归分析因素βS2xWaldX值P值OR值95%CI性别0.4620.4311.1530.2831.5880.683～3.692年龄-0.4450.2912.3410.1260.6410.363～1.133教育程度3.6850.298教育程度（1）-1.0140.5583.3060.0690.3630.122～1.082教育程度（2）-0.7950.6291.5950.2070.4520.132～1.550教育程度（3）-1.0630.6113.0310.0820.3450.104～1.143吸烟0.6940.9720.5090.4762.0010.297～13.458吸烟指数0.7801.0430.5580.4552.1810.282～16.856饮酒2.8091.1446.0340.01416.5991.764～156.155高血压0.0820.3980.0430.8361.0860.498～2.370BMI0.6710.8370.6430.4231.9560.379～10.086ALT-0.0350.6790.0030.9590.9650.255～3.656BUN1.1750.5085.3520.0213.2391.197～8.767Cr0.3170.4660.4650.4951.3730.552～3.420TC-1.0230.8641.4000.2370.3600.066～1.957TG0.6920.4312.5780.1081.9970.858～4.646HDL-C-0.2590.3970.4260.5140.7720.355～1.680LDL-C1.4080.9022.4350.1194.0860.697～23.947Hcy1.1420.4386.8020.0093.1321.328～7.386常量-4.0412.0184.0100.0450.018注：“教育程度”以“小学毕业以下”作为参照。3.3老年2型糖尿病同型半胱氨酸与其他影响因素的交互作用以是否患2型糖尿病为因变量，将单因素分析中有意义的因素，通过logistic回归相乘模型分别与Hcy进行交互分析，结果显示，对于老年2型糖尿病患者，吸烟指数、饮酒、BUN水平与Hcy水平之间具有正相乘交互作用（表3.7）。11 南华大学硕士学位论文表3.7老年2型糖尿病同型半胱氨酸与其他影响因素的交互作用分析因素βSxWaldX2值P值OR值95%CIHcy*吸烟指数0.9600.25214.4890.0002.6121.593~4.282Hcy*饮酒2.9371.0417.9530.00518.8572.449~145.182Hcy*BUN0.8290.25310.7650.0012.2911.396~3.7593.4老年2型糖尿病血浆同型半胱氨酸与血糖、糖化血红蛋白的相关性通过Pearson相关分析发现，Hcy与空腹血糖（FBG）水平未见相关性（r=0.166，P=0.099）；Hcy与餐后血糖（PBG）水平未见相关性（r=0.042，P=0.681）；Hcy与糖化血红蛋白（HbA1c）水平具有轻度正相关（r=0.287，P=0.004）。表3.8老年2型糖尿病血浆同型半胱氨酸与血糖、糖化血红蛋白的相关性Hcy（μmol/L）项目rPFBG（mmol/L）0.1660.099PBG（mmol/L）0.0420.681HbA1c（%）0.2870.00412 第3章结果将血浆同型半胱氨酸水平按四分位数间距值（P25=12.87；P50=14.95；P75=18.74）划分为Q1、Q2、Q3及Q4四组，比较FBG、PBG、HbA1c在不同Hcy组间的差异。结果显示，HbA1c在不同组间差异有统计学意义（F=3.718，P=0.014），且随着Hcy水平的升高，HbA1c水平升高的趋势（F=8.408，P=0.005）。13 南华大学硕士学位论文3.5老年2型糖尿病血浆同型半胱氨酸与并发症的相关性将2型糖尿病并发症按有无分组，通过Spearman相关分析，结果显示Hcy与糖尿病并发症正相关（rs=0.248，P=0.013），Hcy与单一并发症的相关性见表3.9。表3.9老年2型糖尿病同型半胱氨酸与并发症的相关性Hcy（μmol/L）项目rsP总并发症（≥1种）0.2480.013糖尿病视网膜病变0.1530.129糖尿病肾病0.4000.000糖尿病足-0.0200.844糖尿病周围神经病变0.2620.008将血浆同型半胱氨酸水平按四分位数间距值（P25=12.87；P50=14.95；P75=18.74）划分为Q1、Q2、Q3及Q4四组，比较2型糖尿病并发症在不同Hcy水平组间的差异。结果显示：糖尿病并发症在不同组差异有统计学意义2（=17.176，P=0.001），且随着Hcy水平的升高，糖尿病并发症有增加的趋势2（=6.848，P2=0.009）；患糖尿病肾病、周围神经病变在不同组间差异有统计22学意义（=17.208，P=0.001；=13.253，P=0.004），且随着Hcy水平的升高22有增加的趋势（=17.004，P=0.000；=7.423，P=0.006）。糖尿病视网膜病22变和糖尿病足在不同组间的差异无统计学意义（=2.738，P=0.434；=7.500，P=0.058）。14 第4章讨论第4章讨论2型糖尿病（Type2diabetesmellitus，T2DM）是一种严重危害人类生命健康的慢性非传染性疾病，其特征是胰岛β细胞分泌胰岛素相对不足或出现胰岛素抵抗而引起地持续性血糖升高症状[24]。2型糖尿病因血糖水平控制不良容易引起多种严重的并发症，使得糖尿病患者的生存质量严重下降[25]。2011年全世界共销费4650亿美元用于治疗糖尿病，然而死于糖尿病及其相关并发症的患者仍有460万人[26]，表明糖尿病的高患病率、高致残率及高致死率给家庭、社会造成了巨大的负担。2型糖尿病在我国的形势相当严峻，其危害程度在老年人群中更大[27]。明确老年2型糖尿病患病的相关危险因素，是人群糖尿病防治工作的关键所在。近年来，有研究报道高Hcy水平与糖尿病等许多慢性疾病密切相关[28]。但2型糖尿病患者血浆Hcy与血糖水平的相关性几乎没有被提到，且针对老年人群的研究较少。所以我们采用病例对照研究的方法，探索老年2型糖尿病的危险因素，分析血浆Hcy与血糖水平和糖尿病并发症之间的相关性，以便为老年2型糖尿病的防治提供依据。4.1老年2型糖尿病的影响因素老年2型糖尿病的影响因素众多，我们的结果显示饮酒、高BUN和高Hcy水平是老年2型糖尿病患病的危险因素，Hcy与吸烟指数、饮酒、BUN之间具有正相乘交互作用。酒精的摄入会影响体内葡萄糖的正常利用过程，从而引起人体葡萄糖耐量减低[29]。饮酒尤其是不适量饮酒行为，使得乙醇及其代谢产物可抑制胰岛β细胞正常分泌胰岛素的过程，甚至增强胰岛素的抵抗作用[30,31]。另外，乙醇可能通过改变血液中胎球蛋白A的水平而影响细胞对胰岛素的敏感性[32]，这些机制都将促进糖尿病的发生。我们的研究结果显示饮酒是老年2型糖尿病危险因素，与文献报道一致[33-35]。BUN在人体经由肾脏排泄，它是蛋白质代谢的最终产物之一，同时也是衡量肾小球滤过功能的一项重要指标。BUN水平的升高，可能引起肾小球毛细血15 南华大学硕士学位论文管的高滤过及高灌注状态，进而损害毛细血管内皮细胞。当肾小球毛细血管的功能、结构遭到损害，将会加大肾小球滤过膜的通透性，使得大分子物质聚积于系膜区，如人体BUN水平持续维持在较高水平，最终会引起系膜区阻塞，肾小球功能紊乱、减退或丧失，甚至引起严重地肾功能衰竭[36]。Niemczyk[37]等的研究显示，有相当一部分慢性肾衰竭患者同时合并有胰岛素抵抗症状，BUN等有害物质可通过靶器官细胞膜上的MAPK及PKB通路抑制胰岛素受体底物活性，从而影响胰岛素的正常作用，干扰人体糖代谢。Hcy在体内经氧化生成自由基物质，这些物质可能造成人体蛋白质的损伤，同时也使酶、受体等出现结构与功能的改变，进而导致内皮细胞受损，血管壁弹力层与胶原纤维的完整性被破坏，最终引起血管壁重构；同时，Hcy可促进血管壁弹性纤维溶解，加速胶原纤维形成，诱导血管平滑肌细胞增殖[38]，所以高水平Hcy常被视为心脑血管的重要危险因素。近年来有研究[39,40]显示，除传统的危险因素外，高Hcy也是影响2型糖尿病发生发展的危险因素之一。也有研究显示，人群空腹胰岛素水平与Hcy水平呈显著正相关，而胰岛素敏感指数则与Hcy水平呈负相关[41]，从而可推测高Hcy可能引起人体胰岛素抵抗，进而导致2型糖尿病的发生。在本次研究中我们还发现，吸烟指数、饮酒、BUN水平与Hcy水平间存在正相乘交互作用。烟草中含有大量对人体有害的物质，其中危害最大的为尼古丁，其一方面可引起交感神经兴奋，并释放儿茶酚胺等物质引起全身性血管收缩，长期吸烟导致的血管持续性收缩状态，将影响血管的正常收缩与舒张功能，降低血管的顺应性；另一方面，吸烟时产生的一氧化碳和大量氧自由基等有害物质与尼古丁共同作用于全身包括肾脏微血管等在内的血管内皮，造成肾脏血管内皮细胞损伤，引起肾脏重吸收功能障碍，最终导致人体葡萄糖代谢紊乱[42,43]。在Morimoto[44]、邱婕[45]等人的研究中显示，吸烟指数较大是引起2型糖尿病患病的危险因素。研究表明，吸烟产生的有害物质可引起血管内皮细胞损伤，后者是导致内皮细胞功能障碍的重要原因[46]，Hcy通过增加超氧阴离子的产生和减少NO的释放，导致血管内皮细胞损伤，引起内皮细胞功能障碍[47]，考虑到吸烟和Hcy都会引起血管内皮细胞损害，因此我们推测二者通过共同的机制引发2型糖尿病。酒精的摄入和人体高水平Hcy则可能通过抑制胰岛β细胞分泌胰岛素的16 第4章讨论通路，降低体内胰岛素水平，或引起胰岛素抵抗等共同机制导致2型糖尿病的发生[30,41]。而体内较高的BUN水平和Hcy水平，均已被证实是影响人体正常肾功能的危险因子[36]，肾脏是葡萄糖重吸收的重要场所，当肾功能出现障碍时，人体糖代谢过程则发生紊乱，糖尿病的患病风险随之大大增加。4.2血浆同型半胱氨酸与血糖水平的相关性本研究结果显示，血浆Hcy与空腹血糖（FBG）、餐后血糖（PBG）没有相关性，与糖化血红蛋白（HbA1c）具有轻度正相关且HbA1c水平有随着Hcy水平升高的趋势。血糖与血液红细胞内的血红蛋白发生结合反应形成HbA1c，该反应是一种不可逆的结合反应，HbA1c的浓度与血糖浓度成正比。HbA1c水平不仅是糖尿病的诊断指标之一，它的测定也可反映人群近8~12周的血糖控制情况，其准确度及稳定性优于FBG及PBG，因此HbA1c是衡量人群血糖控制水平的重要指标[48]。在崔建娇[49]等人的研究中显示，Hcy与HbA1c水平存在正相关（r=0.779，P＜0.01），与我们的研究结果一致。Hcy近年来被视为2型糖尿病新的危险因素，其与血糖指标间相关性的研究少有报道，在此次研究中我们发现老年2型糖尿病血浆Hcy与HbA1c水平有轻度的正相关，且HbA1c水平随着Hcy水平增加而升高，这些结果可以为老年2型糖尿病的预防、筛查、诊治提供新的思路。4.3血浆同型半胱氨酸与老年2型糖尿病并发症的相关性本研究显示，血浆Hcy水平与老年2型糖尿病并发症（≥1种）轻度正相关，与糖尿病肾病中度正相关，与糖尿病周围神经病变轻度正相关，Hcy与三者都有明显的关联趋势，而Hcy水平与糖尿病视网膜病变、糖尿病足没有相关性。糖尿病患者因其体内持续较高的血糖水平或糖尿病病程较长会产生一系列严重危害其生命安全及生存质量的慢性并发症。高血糖引起糖尿病并发症可能主要是通过多元醇通路活性升高、糖基化终末产物（AGEs）合成增加、蛋白激酶C（PKC）活性升高、己糖胺通路激活四大机制所致[50,51]。研究认为，Hcy有血管损伤性，其能促使血管平滑肌细胞增殖，上调血栓调节因子的表达，导致糖蛋白、脂质沉积于血管内壁，Hcy不仅是动脉粥样硬化、冠心病等疾病的危险因素，也与糖尿17 南华大学硕士学位论文病并发症的发生发展密切相关[52,53]。张彦[54]、李晓鸥[55]等人研究发现，有糖尿病肾病的人群其发生高Hcy血症的风险更高，且其肾病的严重程度与血浆Hcy水平呈正相关，表明高Hcy血症与糖尿病肾病存在相关性。此外，Hcy通过氧化应激，从而影响神经髓鞘蛋白代谢，最终引起糖尿病周围神经病变的发生[56,57]。这些可以为我们的研究结果佐证。考虑到目前糖尿病患者筛查糖尿病并发症的检测价格较高且耗时较长，针对老年2型糖尿病患者，我们可以先为其检测血浆同型半胱氨酸，为后续的检查提供一定的依据。4.4研究的局限性本研究中所有对象均选自同一医院内的住院患者，难免存在一定的选择偏倚；研究的样本量偏小，可能会降低统计学检验的效率。尽管还有其他不足，但本研究针对65岁及以上老年人群这样一个特殊的人群，探索其危险因素，同时分析血浆同型半胱氨酸与其他危险因素之间的交互作用，为诊断、防治老年2型糖尿病提供一定的依据，仍不失它的实际和理论意义。18 第5章结论第5章结论1、饮酒、高BUN、高Hcy是老年2型糖尿病的危险因素；2、老年2型糖尿病Hcy与吸烟指数、饮酒、BUN之间存在相乘交互作用；3、老年2型糖尿病Hcy与HbA1c轻度正相关，Hcy与糖尿病肾病中度正相关，与糖尿病周围神经病变轻度正相关。19 南华大学硕士学位论文20 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南华大学硕士学位论文26 综述综述2型糖尿病患病与血浆同型半胱氨酸的流行病学研究吴梦怡综述奉水东洪秀琴审校【摘要】2型糖尿病是一种血糖持续性升高为主要特征，伴有胰岛素分泌不足或作用缺陷而引发的糖、脂质和蛋白质代谢紊乱的慢性疾病。目前，全世界糖尿病患病率呈现快速升高的趋势，在国内，糖尿病的患病现状同样不容乐观。近几年，有些研究结果显示，高血浆同型半胱氨酸水平与2型糖尿病患病之间存在一定的相关性，但在不同研究中，还存在一定的差异。本文结合近年来国内外相关的研究进展，对2型糖尿病和血浆同型半胱氨酸之间关系的研究作一综述。【关键词】2型糖尿病；患病率；同型半胱氨酸糖尿病（diabetesmellitus，DM）是一种血糖持续性升高为主要特征，且伴有胰岛素（Insulin，INS）分泌不足或作用缺陷而引发的糖、脂质和蛋白质代谢紊乱的慢性疾病[1]。据国际糖尿病联盟（IDF）的调查显示，到2011年，全世界有3.7亿糖尿病患者，其中生活在发展中国家的患者超过80%，预计2030年全世界糖尿病患者将超过5.5亿人[1]。在我国，糖尿病患病状况同样不容乐观，其患病率呈现不断升高地趋势，2002年我国流行病学营养调查发现，糖尿病人群患病率是2.60%[2]，而最新的流行病学调查发现，2010年全国糖尿病成人患病率已经达到11.6%[3]。我国糖尿病患病现状在老年人群中显得尤其严峻，2010年我国调查结果显示，其患病率在60岁以上的居民中为20.4%[4]。2011年全世界共消费4650亿美元用于治疗糖尿病，然而死于糖尿病及其相关并发症的患者仍有460万人。糖尿病的高患病率、高致死率无疑给家庭、社会带来了沉重地负担。糖尿病主要包括四大类型：1型糖尿病、2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）、妊娠糖尿病和特殊类型糖尿病。其中2型糖尿病占绝大多数，即全部糖尿病患者的90%以上[5]。2型糖尿病患病是多因素共同作用的结果，目前其传统危险因素已基本明确。然而，近年来许多研究者发现，高同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）也是引起2型糖尿病患病的危险因素[6,7]。目前，2型糖27 南华大学硕士学位论文尿病患病率在全世界都呈现快速升高地趋势，如何更好地防控2型糖尿病的发生，尽可能减少其患病率，减轻、延缓其并发症，探寻2型糖尿病潜在的可能危险因素并加以控制，为糖尿病医疗工作者提供了新的思路。因此，本文将对2型糖尿病患病与同型半胱氨酸关系的研究进展进行综述。1、2型糖尿病的诊断标准及高血浆同型半胱氨酸的诊断标准参照《中国2型糖尿病防治指南》[1]中的诊断标准，满足以下三项之一即可诊断为2型糖尿病：（1）典型糖尿病症状（多饮、多尿、多食、体重下降）且随机血糖水平≥11.1mmol/L；（2）空腹血糖≥7.0mmol/L；（3）无明显糖尿病症状，餐后和空腹血糖均未达标准，75g葡萄糖口服糖耐量试验后2h血糖检测≥11.1mmol/L。既往有2型糖尿病史,目前仍在服用降糖药物,空腹血糖与随机血糖虽分别低于7.0mmol/L、11.1mmol/L者仍诊断为2型糖尿病。高血浆同型半胱氨酸的诊断标准：人体血浆Hcy水平大于10μmol/L即为高血浆同型半胱氨酸水平[8]。2、血浆同型半胱氨酸的概述同型半胱氨酸（Hcy）是含硫氨基酸，是甲硫氨酸在人体内经甲基化反应生成，它是蛋氨酸、半胱氨酸代谢过程中地主要中间产物，也是人体能量代谢和一系列甲基化反应地重要中间产物之一[9]。Hcy在人体内有多种不同的存在形式：其中，有70%~80%与血浆蛋白（白蛋白为主）产生反应，生成二硫化物，20%~30%生成同型半胱氨酸二聚体，并与其他硫醇发生结合反应，另外的1%为循环游离硫醇[10]。当人体蛋氨酸缺乏时，N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶将Hcy转换为蛋氨酸[9]；当体内蛋氨酸充足时，Hcy则转换为半胱氨酸[9,11]。目前研究发现，人体内有四条途径可能导致Hcy水平升高：（1）摄入蛋氨酸丰富地蛋白质饮食；（2）缺乏维生素B12或叶酸；（3）合子胱硫醚-β合成酶(CBS)的活动；（4）肾功能不全。3、高血浆同型半胱氨酸的影响因素3.1人口学特征国内外不同研究对年龄、性别等人口学因素与血浆Hcy水平之间地关系存28 综述在差异。有研究表明，高Hcy水平在老年人群中更为常见，普通人群的发病率为5%~10%，而在老年人群中，发病率高达30%[12]。Miller[13-15]等人的研究发现，男性血浆Hcy水平和发病率明显比女性更高，60岁及以上人群的Hcy水平明显高于60岁以下人群。但在张宝林[16]的研究中，所选取的158例门诊患者的Hcy水平与年龄未见明显相关性。这可能和研究的样本量、样本来源不同有关，对职业、民族等其他干预因素的控制存在不足，或是采用了不同的研究方法导致。3.2吸烟、饮酒等不良生活习惯和饮食情况许多研究表明，与不吸烟的人群相比，吸烟人群的Hcy水平更高，Hcy水平和吸烟有明显地相关性[17,18]。吕史维[19]等人的研究中显示，男性的血Hcy水平与其饮酒量呈显著正相关。酒精摄入过多可造成肝细胞蛋氨酸合成酶活性减弱，阻碍体内Hcy的正常代谢过程，最终引起Hcy水平升高。研究发现，摄入过量蛋氨酸丰富地蛋白质饮食，长期缺乏维生素B6、维生素B12及叶酸的饮食结构，会导致人群Hcy水平升高[20,21]。还有研究发现，蔬菜、水果摄入频率较高的人群，其Hcy水平较低[19]，而大量饮用咖啡的人群血浆Hcy水平较高[22]，但具体地机制还不清楚。3.3遗传和相关疾病、药物的作用参与人体Hcy代谢的酶的遗传缺陷可造成血浆Hcy水平升高。其中，Hcy体内代谢过程中主要涉及的酶为N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶、蛋氨酸合酶和胱硫醚β合酶[20]。在项青云[23]等人的研究中，给予480例高血压患者服用不同剂量的叶酸，发现当中具有MTHFRC677T基因型的轻中度高血压患者用叶酸进行治疗时，其Hcy水平的降低更为明显。这一研究结果提示MTHFR为Hcy和叶酸体内代谢过程中的关键酶。当人群摄入叶酸的水平较低时，MTHFRC677T可能出现基因突变，导致人体Hcy水平升高[24]。许多疾病会导致同型半胱氨酸代谢异常，如患慢性肾功能不全、甲状腺功能异常、恶性肿瘤、牛皮癣、阿尔茨海默病、银屑病等疾病时血浆Hcy水平明显升高。4、高血浆同型半胱氨酸引起2型糖尿病患病的机制4.1同型半胱氨酸影响胰岛素的分泌29 南华大学硕士学位论文同型半胱氨酸主要通过损伤胰岛β细胞从而影响胰岛素分泌过程。其可能的作用机制为以下四个方面：（1）同型半胱氨酸在体内转换生成的同型半胱氨酸硫内酯，通过非依赖跨膜电位和Ca2+变化机制引起胰岛β细胞功能障碍和凋亡[25]；（2）同型半胱氨酸硫内酯通过影响β细胞糖代谢[26]、可逆性阻断主要的胰岛素刺激—分泌偶联[26]、抑制相关激素、神经递质等促胰岛素分泌物质[27]；（3）同型半胱氨酸硫内酯破坏维持胰岛素蛋白结构稳定的C肽β链，引起胰岛素结构改变，降低体内有效胰岛素浓度[28]；（4）体外试验发现，高同型半胱氨酸水平可逆性地损伤胰岛β细胞的功能结构，导致胰岛素分泌通路受阻[29]。4.2同型半胱氨酸与胰岛素抵抗同型半胱氨酸主要通过影响肝脏糖代谢平衡而引起胰岛素抵抗症状。其可能机制如下：（1）同型半胱氨酸上调肝细胞磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）基因，损害胰岛素信号肽而增加肝糖输出[30]，从而引起胰岛素抵抗；（2）同型半胱氨酸通过提高6-碳酸葡萄糖酶（G6Pase）和PEPCK基因的转录水平，促进G6Pase和PEPCK的蛋白表达，增强糖异生和肝糖原分解作用而引起胰岛素抵抗[31]；（3）同型半胱氨酸可诱导肝神经细胞死亡诱导蛋白激酶的表达，影响肝糖原的正常代谢过程，最终引起胰岛素抵抗[32]；（4）同型半胱氨酸通过阻碍脂肪组织形成的正常通路[33,34]，同时增强抵抗素类物质的分泌[35]，从而影响胰岛素的敏感性。5、血浆同型半胱氨酸与2型糖尿病的流行病学调查我国分别在1980年、1994年、2002年、2007年和2010年，进行过大规模的糖尿病患病率调查。在历次调查中发现，糖尿病患病率呈现迅速增加的趋势。而最新的流行病学调查得出，到2010年全国糖尿病成人患病率已经达到11.6%[3]，证实中国已经成为全世界糖尿病患病人数最多的国家。近年来，随着对2型糖尿病危险因素的深入研究，有些研究者发现，2型糖尿病与血浆高同型半胱氨酸存在相关性。Schnyder[36]、孙秀丽[37]、马中伟[38]等人通过测定2型糖尿病患者与正常人血浆Hcy水平发现，与正常人相比，2型糖尿病患者的Hcy水平明显更高，证明糖尿病患者的Hcy代谢确实存在异常。这可能是因为：随着糖尿病病程的延长，尿白蛋白/肌酐比值增加，肾小球滤过率下30 综述降，肾功能异常发生率增加，血浆同型半胱氨酸的正常排泄受到限制。张燕[7]等研究表明，在2型糖尿病患者中，高Hcy血症与胰岛素抵抗独立相关。而Shimomura等[39]也发现，当2型糖尿病患者合并发生高Hcy血症时，其胰岛素抵抗情况比Hcy水平正常的糖尿病患者更为显著。胰岛素抵抗是引起2型糖尿病患病的主要原因，从这些结果可以推测高Hcy血症最终导致人群2型糖尿病患病的机制可能是由于诱导、加重了胰岛素的抵抗症状。Hoogeveen等[40]研究显示，2型糖尿病伴高Hcy血症者比Hcy水平正常者有更高地死亡风险，高Hcy血症为2型糖尿病5年死亡率的一个独立危险因素。随着病程的进展，2型糖尿病可并发多种慢性病变，这些并发症已成为引起糖尿病患者死亡的主要因素。国内外研究者发现，高水平Hcy是引起2型糖尿病许多慢性并发症的危险因子[41,42]。高Hcy血症是导致动脉粥样硬化危险因子，和造成动静脉闭塞地某些因素也存在相关性，例如视网膜静脉闭塞地病理过程[43]，所以体内高水平Hcy也可能是引起视网膜血管闭塞的危险因子[44,45]。张彦[46]、李晓鸥[47]等人研究发现，有糖尿病肾病的人群其发生高Hcy血症的风险更高，且其肾病的严重程度与血浆Hcy水平呈正相关，这些结果证实高Hcy血症与糖尿病肾病存在相关性。在糖尿病大血管病变研究分析中发现，和非狭窄组相比，脑大动脉粥样硬化性狭窄组血浆Hcy水平升高的比例明显更多，且当高Hcy水平和引起卒中的其它危险因子同时存在时，脑大动脉出现粥样硬化性狭窄的风险继续增加[48]。ArakiA[49]、LiJB[50]、GonzálezR[51]等人研究结果也显示，高Hcy水平也是糖尿病大血管并发症、周围神经病变以及足部病变的独立危险因素。6、结语与展望回顾以往的研究，有关2型糖尿病患病危险因素的探索已经取得了一定的成果。通过实验型研究和流行病学调查，国内外研究者们对于血浆同型半胱氨酸与2型糖尿病之间存在的关系也得到了一些宝贵的成果。2型糖尿病病因复杂、病程伴随终生且随之引起的各类并发症严重危害患者的生命安全和生存质量。如今，糖尿病已成为继心脑血管疾病和癌症之后，影响人群生命安全的第三大慢性病。在已有的研究中，高血浆同型半胱氨酸已被证实是导致2型糖尿病和相关并发症发生进展的重要危险因子之一，其危害已经被广泛认可。展望未来，面对231 南华大学硕士学位论文型糖尿病高患病率、高致残率、高致死率的严峻形势，如何更好地防控2型糖尿病的发生，尽可能减少其患病率，减轻、延缓其并发症，探寻2型糖尿病潜在的可能危险因素并加以控制，是目前医疗卫生工作者刻不容缓的任务。32 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南华大学硕士学位论文1489-1499.[33]WangZ,DouX,YaoT,etal.Homocysteineinhibitsadipogenesisin3T3-L1preadipocytes[J].ExpBiolMed(Maywood),2011,236(12):1379-1388.[34]LiR,WangY,LiS,etal.Relationshipbetweenadiposeexpressionof3-phosphoinositide-dependentproteinkinase1andglycometabolisminamousemodelofhyperhomocysteinemia[J].NanFangYiKeDaXueXueBao,2013,33(4):533-537.[35]LiY,JiangC,XuG,etal.Homocysteineupregulatesresistinproductionfromadipocytesinvivoandinvitro[J].Diabetes,2008,57(4):817-827.[36]SchnyderG,RoffiM,PinR,eta1.Decreasedrateofcoronaryrestenosisafterloweringofplasmahomocysteinelevels[J].NEnglJMed,2001,345(22):1593-1600.[37]孙秀丽,宋先锋.2型糖尿病患者血清脂质、CRP及血浆Hcy检测及意义[J].山东医药,2010,50(43):62-63.[38]马中伟.2型糖尿病患者Hcy测定与血糖、胰岛素水平的相关性探讨[J].放射免疫学杂志,2005,18(5):338-339.[39]ShimomuraT,AnanF,MasakiT,etal.Homocysteinelevelsareassociatedwithhippocampusvolumeintype2diabeticpatients[J].EuropeanJournalofClinicalInvestigation,2011,41(7):751-758.[40]HoogeveenEK,KostensePJ,JakobsC,etal.Hyperhomocysteinemiaincreasesriskofdeath,especiallyintype2diabetes:5-year-follow-upoftheHoornStudy[J].Circulation,2000,101(13):1506-1511.[41]尹代婵,宋俊华,何霞,等.血浆超敏C反应蛋白和同型半胱氨酸水平与2型糖尿病周围神经病变的相关性研究[J].中国现代医学杂志,2015,25(19):64-66.[42]ChousosI,PerreaD,KyriakiD,etal.Acutehyperhomocysteinaemiabluntsendothelialdependentandendothelialindependentvasodilatationindiabeticpatients[J].DiabVascDisRes,2010,7(3):186-194.36 综述[43]CalugaruD.Riskfactorsincentralretinalveinocclusion[J].Oftalmologia,2011,55(2):27-37.[44]YaghoubiGH,MadarshahianF,MosaviM.Hyperhomocysteinaemia:riskofretinalvascularocclusion[J].EastMediterrHealth,2004,10(4-5):633-639.[45]GoldsteinM,LeibovitchI,YeffimovI,etal.Hyperhomocysteinemiainpatientswithdiabetesmellituswithandwithoutdiabeticretinopathy[J].Eye(Lond),2004,18(5):460-465.[46]张彦,杨永长,范小明.血清同型半胱氨酸测定在糖尿病肾病中的临床意义[J].实验与检验医学,2011,29(1):53-54.[47]李晓鸥,汪杰,朱华.糖尿病患者血清同型半胱氨酸检测临床意义[J].中国实验诊断学,2009,13(10):1460.[48]王桂红,王拥军,何耀,等.血浆同型半胱氨酸水平与脑大动脉粥样硬化性病变的相关性分析[J].中华内科杂志,2006,45(9):744-747.[49]ArakiA.Homocysteineanddiabeticmacroangiopathy[J].NihonRinsho,2006,64(11):2153-2158.[50]LiJB,ChengYZ,ShiM,etal.Therelationshipbetweenplasmahomocysteinelevelsanddiabeticperipheralneuropathy[J].ZhonghuaNeiKeZaZhi,2011,50(1):14-17.[51]GonzálezR,PedroT,RealJT,etal.Plasmahomocysteinelevelsareassociatedwithulcerationofthefootinpatientswithtype2diabetesmellitus[J].Diabetes/MetabolismResearchandReviews,2010,26(2):115-120.37 南华大学硕士学位论文附录：流行病学调查量表糖尿病调查量表一般人口学信息姓名性别□1.男2.女民族婚姻状况□1.未婚2.已婚3.离婚4.丧偶文化程度□1.大学及以上2.大专3.高中4.初中5.小学6.文盲出生日期年月日住址□1.农林牧渔水利业人员2.工人3.各类专业人员4.行政人员5.服务性工作者6.家务职业7.军人8.其他生活方式现在（或曾经）是否吸烟□1.是2.否吸烟情况若吸烟，每天吸烟支，吸烟年限年是否戒烟□1.是2.否戒烟年限年现在（或曾经）是否饮酒□1.是2.否饮酒情况若饮酒，每天饮酒克，饮酒年限年是否戒酒□1.是2.否戒酒年限年人体测量血压/mmHg心率次/分身高厘米（cm）体重千克（kg）腰围厘米（cm）臀围厘米（cm）22体质指数（BMI）千克/米（kg/m）既往疾病史与服药史是否有2型糖尿病史□1.是2.否2型糖尿病若有，确诊年龄岁；目前是否正在服用降血糖药物:□1.是2.否服用降糖药时间：□1.少于1年2.1-3年3.4-10年4.大于10年38 南华大学硕士学位论文是否有高血压病史□1.是2.否高血压若有，确诊年龄岁；目前是否正在服用降血压药物:□1.是2.否服用降压药时间：□1.少于1年2.1-3年3.4-10年4.大于10年□1.甲状腺功能亢进□2.痛风□3.血脂异常（甘油三酯≥2.26mmol/L,或血总胆固既往其他疾病醇≥6.22mmol/L，或LDL≥4.14mmol/L，或HDL≥1.04mmol/L）□4.恶性肿瘤其他□1.降脂药□2.维生素B□3.叶酸既往是否服用其他糖尿病并发症□1.糖尿病视网膜病变□2.糖尿病肾病□3.糖尿病足□4.糖尿病周围神经病变其他实验室检查项目血同型半胱氨酸（Hcy）umol/L血糖空腹血糖（GLU）mmol/L餐后2小时血糖（P2hPG）mmol/L糖化血红蛋白（Ghb）%血脂血甘油三酯（TG）mmol/L血总胆固醇（TC）mmol/L血高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）mmol/L血低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）mmol/L肝肾功能谷丙转氨酶（ALT）U/L尿素氮（BUN）mmol/L肌酐（Cr）μmol/L尿酸（UA）μmol/L39 南华大学硕士学位论文作者攻读学位期间的科研成果1.吴梦怡,奉水东,洪秀琴.老年2型糖尿病的危险因素分析[J].系统医学,2018,3(6):54-58.2.吴梦怡,奉水东,洪秀琴.湖南省社区居民高血压和高血压分级现状及其影响因素分析[J].中国公共卫生.（已录用，2019年见刊）3.廖立,王军,奉水东,兰智华,吕学英,吴梦怡,杨馨.miR-221及miR-222在非小细胞肺癌中的表达及其意义[J].肿瘤研究与临床,2016,28(09)590-594.40 南华大学硕士学位论文致谢时光如梭，转眼间已临近毕业。回忆匆匆走过地研究生三年，往事历历在目，入学期间的情形也仿佛还在昨天。自进入南华大学求学至今，成为公共卫生学院的一份子，我遇见了数不清的良师益友，一路上被给予地诸多帮助与提携，让我在求学路上倍受鼓舞。感谢一路上收获的温暖与陪伴，让我的学习、工作与生活井然有序、收益良多！在此所有的经历，将是我接下来人生中最美好的回忆，给我无尽地能量，陪伴、鼓励、警醒我走好今后的每一步！在此，尤其感谢我的两位恩师——奉水东导师、洪秀琴导师！在这三年的学习生涯中，两位恩师给我无尽地包容、理解与帮助，是支持我、鼓励我完成学业的最大动力。从研究课题的选题到开题报告，到最终毕业论文的定稿，字字斟酌、不断推敲，每一次成长与收获都凝聚着两位恩师的心血。在工作实践中，每一次外出学习的机会都源于两位恩师的悉心安排与指导，使得这三年中的我收获太多太多……在生活上，导师更像是我亲近的长辈，关心鼓励、事无巨细，尤其是生病期间的关怀、照顾，每每回忆起来内心的感谢久久不能平息。这三年中，恩师给予的教导、关怀、包容、理解，无一不让我铭记于心、感念至深。在此，更加感谢恩师给予的正能量，给我勇气让我直面人生的挫折与挑战！三年中所有的成长都来自于恩师以身作则、悉心指导，此刻除了感谢，对恩师更有许多的遗憾与歉意。如时光可以倒流，必然更加珍视恩师的每一次付出与教导，在往后的工作、生活中，恩师的一言一行皆是我人生道路上的指向标，必然认真谨慎地走好每一步，愿不负恩师的期望！在此，感谢养我育我、陪伴鼓励我成长的父母！寒窗二十载，父母永远是最支持鼓励我、默默付出最多的人。感谢父母给予我的支持、包容、理解，让我多年的成长求学之路快乐顺利；感谢父母的善良勤劳以及更多美好的品质，在我最初的人生中为我树立了正面、积极的榜样。尤其感谢父母一直以来的坚持、付出，每一次成长收获都离不开父母的支持鼓励。感谢父母，谢谢你们！谢谢！感谢培养我的母校南华大学，回想整个研究生学习生涯，心中充满对母校的无限感激与留恋之情。感谢母校为我提供了良好的学习与科研环境，感谢研究生41 南华大学硕士学位论文期间的每一位老师，尤其是公共卫生学院的每一位领导与老师，感谢您们在我学业中的指导与生活上的帮助，感谢您们！由衷感谢公共卫生学院社会医学与卫生事业管理教研室的所有专家老师们，在本次论文修改过程中提供的宝贵建议！感谢接纳我进行科研实习的湖南省人民医院，感谢省人民医院马王堆院区的每一位医师，尤其感谢内分泌科赵新兰主任、内分泌科杨丽医生以及检验科陈键主任等，在课题的研究过程中，给予我科研数据收集的大力支持！感谢湖南省人民医院科研部的郑姣老师、钟婕老师、宁宁老师，省人民医院老年医学研究所的各位老师以及湖南省卫计委科教处的各位领导老师，在我的科研学习与实践中给予的巨大帮助，感谢各位老师对我学习、工作、科研、生活中的悉心照顾与耐心指导！感谢我的同窗挚友张平芳、刘荣娇、唐艳明、冯玉娟、刘英等同学，在我的三年学习生活中给予的所有帮助、支持、包容与理解，面对挑战、挫折与困难时的陪伴与鼓励！感谢你们给我的珍贵友谊！感谢公共卫生学院2015级全体研究生同学！三年来，共同学习、共同进步，感谢大家给我的所有关心与帮助！同窗之谊，终生难忘！在此，特别感谢我的每一位同门！感谢王军师兄、龚琪师兄，感谢师妹张影、刘良丽、刘爽、陈香兰、张丹丹，感谢师弟陈建在我的学习生活中的陪伴与帮助！最后，在此向百忙之中抽出时间对本文进行评审并提出宝贵意见的各位专家老师表示衷心的感谢！谢谢您们！！42
