血浆同型半胱氨酸与2型糖尿病大血管病变的相关性研究

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血浆同型半胱氨酸与2型糖尿病大血管病变的相关性研究Correlationbetweenmacroangiopathyduetotype2diabetesmellitusandhomocysteine作者姓名：冯啸宇领域（方向）：内科学指导教师：刘波副教授类别：临床医学硕士答辩日期：2015年5月28日 本论文献给我最敬爱的导师刘波,感谢他从论题选择、实验方法的设计、论文写作等各方面给我以细心的指导和严格的要求。三年来，我的导师无论是在学习、工作还是日常生活,都给予了我无微不至的关心与照顾。导师他那过人的业务水平，甘于奉献的职业精神都将是我终身的学习榜样。在这里,我要大声的对老师说：“感谢您，您辛苦了！” 指导教师小组成员姓名职称科室刘波副主任医师内分泌王江滨主任医师消化吴金义主任医师心内孙步彤主任医师肿瘤血液杨宏主任医师神经内谭平主任医师呼吸毕黎琦主任医师风湿免疫刘锋主任医师肾内黄丽红副主任医师老年病吴淑梅副主任医师急诊赵忠岩副主任医师重症程光惠主任医师放疗杨海山主任医师放射赵凯军副主任医师超声王丽萍主任医师病理谢风主任医师检验 中文摘要血浆同型半胱氨酸与2型糖尿病大血管病变的相关性研究目的：糖尿病是以胰岛素绝对或相对缺乏，而导致的高慢性血葡萄糖（简称血糖）水平为主要特征的代谢紊乱性疾病。近年来，在社会不断进步和生活水平不断提高的协同影响下，我国的糖尿病患病率呈飞速上升趋势，成为家庭和社会的沉重经济负担。我国现有糖尿病患者的90%以上为2型糖尿病，作为糖尿病的主要类型，2型糖尿病最常见的慢性并发症之一是大血管病变，同时大血管病变也是致使糖尿病患者死亡、致残的相当主要因素，糖尿病的慢性并发症已经严重影响人类健康和生活质量。同型半胱氨酸（Hcy）是反应性血管损伤氨基酸，为蛋氨酸代谢过程中所产生的一种普通的中间产物，大量国内外研究证实，血浆Hcy水平增高可致动脉内膜增厚，而进一步加速动脉粥样硬化的形成，血浆Hcy水平与血管疾病和动脉粥样硬化之间存在密切相关性，大量流行病学研究和试验证明，Hcy也是血管疾病的独立危险因素，并提示Hcy在糖尿病大血管病变的发生及发展中起到了重要作用。本文旨在了解2型糖尿病大血管病变时血浆Hcy水平的改变，来探讨其对2型糖尿病大血管病变的临床意义。方法：选取吉林大学第三临床医学院（中日联谊医院）内分泌科2012年9月至2014年11月期间住院的2型糖尿病患者55例，其中男30例，女25例。按有无并发症分为2组：大血管病变组（以下简称大血管组）30例，男17例，女13例，年龄25-80岁。无并发症组（以下简称单糖组）25例，男13例，女12例，年龄20-85岁。随机选取25名我院健康体检者作为正常对照组（以下简称健康组），男14例，女11例，年龄40-70岁。采集全部受检者的基本资料，测量身高、体重，测定FPG、2hPG、HbAlc、FINS、血脂四项(TC、TG、LDL-C、HDL-C)、叶酸、CRP、Hcy等指标。观察结果均采用SPSS17.0来进行统计学的处理。计量资料用(x±s)进行描述，多组间的比较采用方差分析，两个因素之间的相关性采用pearson相关分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。I 结果：1．与健康组相比，单糖组、大血管组的性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)，体重指数(BMI)逐渐升高，差异有统计学意义(P<0.01)，与单糖组相比较，大血管组病程时间明显延长，差异有统计学意义(P<0.01)。2．健康组、单糖组、大血管组的FPG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C呈逐渐上升趋势，差异均有显著性统计学意义(P<0.01)。健康组、单糖组、大血管组相比较HDL-C逐渐降低，差异均有统计学意义（P<0.01）。单糖组、大血管组的2hPG、HbAlc较健康组显著升高(P<0.01)，叶酸较健康组逐渐降低(P<0.01)，单糖组、大血管组中2hPG、HbAlc、叶酸相比较，差异无统计学意义(P>0.05)。3．健康组、单糖组、大血管组Hcy水平呈逐渐升高，大血管组Hcy水平与健康组、单糖组比较差，异均具有显著统计学意义(P<0.01)，健康组、单糖组、大血管组CRP呈逐渐上升，差异有统计学意义(P<0.01)。4．Pearson相关分析显示：Hcy与病程、BMI、FPG、2hPG、HbAlc、FINS、HOMA-IR、CRP呈正相关(分别r=0.402，r=0.808，r=0.883，r=0.863，r=0.730，r=0.918；r=0.916，r=0.969，P<0.01)。Hcy与叶酸呈负相关（r=-0.937，P<0.01）。结论：1．血浆Hcy参与了2型糖尿病大血管病变的发生，对2型糖尿病大血管病变的早期诊断有意义。2．血浆Hcy可作为2型糖尿病大血管病变的独立危险因素，是2型糖尿病大血管病变的一项有效监测指标。关键词：同型半胱氨酸，2型糖尿病，大血管病变II AbstractCorrelationbetweenmacroangiopathyduetotype2diabetesmellitusandhomocysteineObjective:Diabetesmellitusisametabolicdisorder,causedbyabsolutelyorrelativelyabsenceofinsulin.Themaincharacteristicsofthatmaintainahighbioodglucoselevel.Thenumberofdiabetesisincreasingtremendouslyintherecentyearswiththeimprovementoflivingstandards.Bringheavyburdentosocietyandeconomy.Themostcommoncomplicationsoftype2diabetesmellitusismacroangiopathy.Butalsotheimportantreasonofthedeath,disability.Isaseriousthreattothesurvivalofdiabetespatientsandqualityoflife.homocysteineismethioninemetabolismprocessofakindofreactivevascularinjuryofaminoacids,Manystudieshaveshownthatbothathomeandabroad,betweenhomocysteineandatherosclerosishaveacloserelation.Someepidemiologicalstudiesandexperimentalobservationshaveprovedthathomocysteinewasanewindependentriskfactorofvasculardiseases.Hcycanaffecttheincidenceofdiabeticvascularcomplications.ToexplorethechangeofHcyindifferentstageoftype2diabetesmellitusaswellasitsmacrovasularcomplications．ToresearchtherelationshipbetweentheHcyandtype2diabetesmellitusaswellasitsmacrovascularcomplications.Method:55patientsofT2DMwerechoosedasasubjectofthestudywhoareintheendocrinedepartmentfromTheThirdclinicalmedicalschoolofTheJilinUniversityfromSeptember2012toNovember2014,Male:30cases,female:25cases,andwhohavebediagnosedasdiabeticaccordingtothepublicationofDiabetesdiagnosisandclassificationstandardofWHOin1999.Amongthem,30caseswerewithmacrovascularcomplications(MVCgroup),Male:17cases,female:13cases，age:from25to80.Other25caseswithoutmacrovascularcomplications(Non-MVCgroup),Male:13cases,female:12cases,age:from20to85.Inaddition，normalcontrols(NCgroup)of25casesweresettofacilitatecomparisonatthesametime,whochoosedfromourIII hospitalphysicalexaminationers,male:14cases,female:11cases,agefrom40to70.Togetthegeneralclinicalfeaturesofallandtomeasuretheheightandweight.FPG、2hPG、HbAlc、CRP、lipids(TC，TG、HDL—C、LDL—C)、HcyandsoonweredetectedandBMlwerecalculated.AllthestatisticalanalysisesweredeaJtwithSPSS17.0software。Andthentoanalysistherelationshipsoftheindicators.Results：1．Comparedwiththenomalcontrolgroup，thelevelofgender、ageintype2diabeticpatients（Non—MVCgroupandMVCgroup）havenodifferencesSignificant(P>0.01).thelevelofBMIincreasedsignificantly,thedifferenceswerestatisticallysignificant(P<0.01).ThecourseofdiseaseinMVCgroupislongerthanNon—MVCgroup，thedifferenceswerestatisticallysignificant(P<0.01).2.ThelevelofFPG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-CinNCgroup、Non—MVCgroupandMVCgroupareincreasegradually,thedifferenceswerestatisticallysignificant(P<0.01)。thelevelofHDL-Cisdecreasegradually.thedifferenceswerestatisticallysignificant(P<0.01).Comparewithnomalcontrolgroup,thelevelof2hPG、HbAlcinNon—MVCgroupandMVCgroupareincreasedsignificantly(P<0.01),FolicAcidisdecreasegradually(P<0.01).ButbetweenNon—MVCgroupandMVCgroup，havenodifferencesSignificant(P>0.05).3．ThelevelofHcyinnomalcontrolgroupandtype2diabeticpatientsareincreasedsignificantly,Comparedthreegroups，thedifferenceswerestatisticallysignificant(P<0.01).thelevelofCRPinthethreegroupsareincreasegradually(P<0.01).4.PearsoncorrelationanalysissuggestedthatthelevelofHcywereproportionaltoCourseofdisease、BMI、FPG、2hPG、HbAlc、FINS、HOMA-IR、CRP分别(r=0.402，r=0.808，r=0.883，r=0.863，r=0.730，r=0.918；r=0.916，r=0.969，P<0.01).thelevelofHcywerenegativecorrelationtoFolicAcid（r=-0.937，P<0.01）.thelevelofHcywerenotproportionaltoage、TC、TG、HDL—CandLDL—C.Conclusion:1．Hcyisinvolvedinmacroangiopathyintypr2diabetes.Itismeaningfulforearlydiagnosisoftype2diabetes.IV 2．Hcyisoneoftheindicatorsforeffectivemonitoingastheriskfactorintype2diabetes.KeyWords：Homocysteine；Type2diabetesmellitus；MacroangiopathyV 目录第1章引言.........................................................................................1第2章资料与方法................................................................................32.1研究对象.........................................................................................32.1.1研究对象选择..........................................................................32.1.2糖尿病患者入选标准..............................................................3[7]2.1.3大血管病变的判定标准.......................................................32.1.4研究对象纳入标准..................................................................32.1.5研究对象排除标准..................................................................42.1.6分组...........................................................................................42.2研究方法.........................................................................................42.2.1标本采集..................................................................................42.2.2检测方法（主要试剂与仪器）..............................................52.3观察指标.........................................................................................52.4统计学分析....................................................................................5第3章实验结果.....................................................................................63.1三组间一般资料的比较(性别、年龄、病程、体重指数).........63.2三组间血生化指标的比较............................................................63.3各组间Hcy、CRP的比较............................................................73.4Hcy与其它研究资料的相关性分析.............................................7第4章讨论.....................................................................................9第5章结论...................................................................................13参考文献...................................................................................................14综述...................................................................................................182.1糖尿病及其大血管并发症的概述..............................................182.2同型半胱氨酸（Hcy）的概述及其代谢....................................19VI 2.3Hcy与2型糖尿病及其大血管病变...........................................212.4小结...............................................................................................22参考文献................................................................................................23导师简介...................................................................................................26作者简介...................................................................................................27致谢.......................................................................................................28VII 缩略词索引表英文缩写英文全称中文名称DMDiabetesmellitus糖尿病T2DMType2Diabetesmellitus2型糖尿病HcyHomocysteine同型半胱氨酸MVCMacrovascularcomplications糖尿病大血管病变BMIBodyMassIndex体重指数OGTTOralglucosetolerancetest口服葡萄糖耐量试验FPGFastingPlasmaGlucos空腹血糖2hPG2hourspostprandialglucose餐后2小时血糖HbA1cHaemoglobinA1C糖化血红蛋白HDLHigh-densitylipoprotein高密度脂蛋白胆固醇LDLLow-densitylipoprotei低密度脂蛋白胆固醇TCTotalcholesterol总胆固醇TGTriglyceride甘油三酯FINSFastinginsulinsecrection空腹胰岛素HOMA-IRHomeostasismodelassessment胰岛素抵抗指数-forinsulinresistenceindexCRPC-reactionproteinC反应蛋白WHOWorldHealthOrganization世界卫生组织VIII 第1章引言近年来，迅猛发展的全球经济，极大改善了人们的生活水平，随之而来的饮食结构及生活方式改变，导致包括糖尿病在内的许多慢性非传染性疾病在各个国家的患病率呈急剧增加的趋势，发展中国家尤为明显，这一重大变化已逐渐成为重要的世界卫生问题。世界卫生组织的统计显示，世界范围内糖尿病患者总人数已超过2亿以上，估计到2030年这一数字还会激增1倍。糖尿病是由遗传因素和环境因素共同参与的一种以胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗所导致的以慢性血[1]糖水平增高为主要特征的代谢紊乱性疾病。流行病学最新的调查结果，我国的糖尿病患者数量在总人口数中占9.7%的比例，作为主要类型的2型糖尿病，在糖尿病患者总数中所占比例高达90%以上。长期无症状的高血糖导致多种器官的损伤和系统功能异常是2型糖尿病所带来的主要危害，糖尿病大血管病变的基础是指主动脉、冠状动脉、肾动脉等中等以上血管的动脉粥样硬化，引起冠心病、脑血管病、肾动脉粥样硬化和周围血管病变等。糖尿病最常见的慢性并发症之一是大血管病变，大血管病变可导致相当严峻的长期后果，同时也是2型糖尿病患者致残、死亡的最重要的因素。飞速增长的糖尿病患病率，带来如此恶劣的影响，为了更好的控制糖尿病病情发展，延缓糖尿病大血管病变的发生及发展是重中之重。因此，对糖尿病大血管病变的诊断及防治策略成为糖尿病研究的重要课题。同型半胱氨酸（Hcy）作为蛋氨酸代谢过程中的产生的一种重要中间产物，是普通的含硫氨基酸，由甲基化和转硫基途径分解代谢，最终经由肾脏排泄保持体内[2]浓度恒定。Hcy也是一种反应性血管损伤氨基酸，多项研究表明，Hcy在血管性疾病发病中被证实为独立的危险因素。血浆Hcy可使血管内皮细胞受损，加速平滑肌细胞增生，加速血小板聚集，激活凝血因子，抑制纤溶系统加速血栓形［3-5］成，最终对大血管病变的发生及发展起到影响。近年来，多项国内外报道分别表明，伴有大血管病变的2型糖尿病患者体内血浆Hcy水平明显高于无大血管[6]病变患者，说明Hcy与动脉粥样硬化相关，而合并高Hcy血症的2型糖尿病患者的心脑血管等大血管疾病的患病率大大增高。因此推断Hcy在2型糖尿病大血管病变的发生及发展中起到了重要作用。为了进一步探讨血浆Hcy与2型糖尿病1 大血管病变的相关性，我们选取了55例2型糖尿病患者，25例健康体检者，通过分组来进行临床试验观察，明确同型半胱氨酸与2型糖尿病及其大血管病变之间的关系。2 第2章资料与方法2.1研究对象2.1.1研究对象选择选择吉林大学第三临床医学院内分泌科2012年9月至2014年11月期间住院的2型糖尿病患者55例，其中男30例，女25例。随机选取25名同样来自于吉林大学第三临床医学院体检中心同期健康体检者作为正常对照组，其中男14例，女11例。所有参与本次实验的患者，全部签署知情同意书。2.1.2糖尿病患者入选标准1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病诊断标准：糖尿病典型的症状（多尿、多饮、多食及不明原因体重减轻），空腹血糖≥7.0mmol／L、餐后2小时血糖≥11.1mmol／L。或口服葡萄糖耐量试验（OGTT），2小时血糖≥11.1mmol／L。对于没有糖尿病症状、血糖仅一次值达标者，须在隔天复查后明确诊断。[7]2.1.3大血管病变的判定标准（1）心血管疾病：有典型心绞痛或心肌梗塞病史；或心电图提示心肌缺血；或经冠脉造影检查明确诊断。（2）脑血管疾病：有脑血管意外病史，经头颅CT平扫或MRI证实缺血或出血。（3）周围血管疾病：颈动脉超声提示动脉内膜增厚或有斑块形成；下肢足背动脉搏动减弱或消失及下肢缺血性临床表现(间歇性跛行、缺血性疼痛、坏疽等)，经下肢血管彩超检确诊有狭窄或动脉闭塞。2.1.4研究对象纳入标准（1）患者性别不限，年龄在20-85岁之间。（2）19kg/m2≤BMI≤35kg/m2。（3）依据1999年世界卫生组织公布的糖尿病诊断标准来选择2型糖尿病患3 者。（4）2型糖尿病大血管病变为合并心血管疾病、脑血管病变、周围血管疾病之一。（5）健康体检者既往否认糖尿病、心脑血管病、肾炎、肥胖及其他代谢性疾病病史。2.1.5研究对象排除标准（1）l型糖尿病、糖尿病急性并发症。（2）心血管、脑血管疾病；严重的肾脏、胃肠、血液、神经系统等疾病；创伤；恶性肿瘤；自身免疫性疾病或结缔组织疾病。（3）近2个月内应用其他激素等影响血糖的药物(除外胰岛素)。（4）近6个月服用影响Hcy水平的药物（叶酸或维生素B12等）。（5）孕期或哺乳期妇女。2.1.6分组将患者按有无并发症分为2组：大血管病变组（以下简称大血管组）30例，男17例，女13例；年龄（55.23±10.79）岁，病程（9.80±3.72）年。无并发症组（以下简称单糖组）25例，男13例，女12例；年龄（53.76±11.20）岁，病程（6.64±3.51）年。25名健康体检者作为正常对照组（以下简称健康组），男14例，女11例，年龄(48.33±15.05)岁。2.2研究方法2.2.1标本采集测量全部受检者的身高、体重，并采集全部受检者的病史，包括（年龄、性别、糖尿病病程，及合并症）。禁食12小时，于次日清晨空腹抽取肘静脉全血10ml，测定FPG、2hPG、HbAlc、FINS、血脂四项(TC、TG、LDL-C、HDL-C)、叶酸、CRP；另留取血3mL，测定Hcy。4 2.2.2检测方法（主要试剂与仪器）采用循环酶法在340nm波长下检测血浆同型半胱氨酸，测定试剂采用同型半胱氨酸检测试剂盒。采用全自动生化分析仪测定空腹血糖、餐后2小时血糖、血生化、空腹胰岛素等。糖化血红蛋白采用高效液相法检测。CRP采用免疫散射比浊法。以上操作过程严格按照仪器及试剂说明书要求操作。最后计算HOMA-IR=FPG×FINS/22.5，BMI=体重/身高/(kg/m2)。2.3观察指标1、比较三组间在一般指标、血生化、CRP的变化水平。2、大血管组、单糖组的同型半胱氨酸与健康组的比较，及大血管组、单糖组间同型半胱氨酸的比较。3、同型半胱氨酸糖尿病大血管病变危险因素相关性分析。2.4统计学分析所有数据均采用SPSS17.0来进行统计学的处理。计量资料用(x±s)进行描述，多组间比较采用方差分析，两个因素之间的相关性采用pearson相关分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。5 第3章实验结果3.1三组间一般资料的比较(性别、年龄、病程、体重指数)与健康组相比，单糖组、大血管组的性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)，体重指数(BMI)逐渐升高，差异有统计学意义(P<0.01)，与单糖组相比较，大血管组病程时间明显延长，差异有统计学意义(P<0.01)。(见表l)表1一般情况比较(x±s)性别组别例数年龄（岁）病程（年）BMI（kg/m2）男女#大血管组30171355.23±10.799.80±3.7226.52±1.89*单糖组25131253.76±11.206.64±3.5123.27±1.86*健康组25141148.33±15.05—20.62±1.19注：*和健康组比P<0．01；#和单糖组比P<0．013.2三组间血生化指标的比较健康组、单糖组、大血管组的FPG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C呈逐渐上升趋势，差异均有显著性统计学意义(P<0.01)。健康组、单糖组、大血管组相比较HDL-C逐渐降低，差异均有统计学意义（P<0.01）。单糖组、大血管组的2hPG、HbAlc较健康组显著升高(P<0.01)，叶酸较健康组逐渐降低(P<0.01)，单糖组、大血管组中2hPG、HbAlc、叶酸相比较，差异无统计学意义(P>0.05)。(见表2)6 表2三组间血生化指标比较(x±s)项目大血管组单糖组健康组##FPG（mmol/L）10.95±1.88*7.64±1.08*4.43±0.792hPG（mmol/L）14.62±1.82*11.98±1.95*6.46±0.95HbA1c（%）9.06±0.97*9.05±1.01*5.23±0.43##FINS（mIU/L）15.86±1.06*12.13±1.03*8.59±0.93##HOMA-IR7.72±1.42*4.12±0.69*1.7±0.39叶酸（ng/ml）3.48±0.43*6.22±0.85*9.39±0.65##TC（mmol/L）6.97±0.62*5.76±0.56*4.55±0.67##TG（mmol/L）2.95±0.49*1.93±0.3*0.8±0.41##HDL-C（mmol/L）0.84±0.17*1.39±0.25*2.23±0.49##LDL-C（mmol/L）3.89±0.52*2.54±0.34*1.35±0.24注：*和健康组比P<0．01；#和单糖组比P<0．013.3各组间Hcy、CRP的比较健康组、单糖组、大血管组Hcy水平呈逐渐升高，大血管组Hcy水平与健康组、单糖组比较差，异均具有显著统计学意义(P<0.01)，健康组、单糖组、大血管组CRP呈逐渐上升，差异有统计学意义(P<0.01)。(见表3)表3三组Hcy、CRP比较Hcy(μmol/L)CRP（mg/L）##大血管组25.46±1.81*9.15±0.81*单糖组14.45±1.41*3.85±0.59*健康组6.04±1.940.79±0.48注：*和健康组比P<0．01；#和单糖组比P<0．013.4Hcy与其它研究资料的相关性分析将Hcy与糖尿病大血管病变的相关危险因素相关性分析。得出如下结果：Hcy与病程、BMI、FPG、2hPG、HbAlc、FINS、HOMA-IR、CRP呈正相关(分别r=0.402，r=0.808，r=0.883，r=0.863，r=0.730，r=0.918；r=0.916，r=0.969，7 P<0.01)。Hcy与叶酸呈负相关（r=-0.937，P<0.01）。(见表4)表4Hcy与糖尿病大血管病变危险因素的相关性分析项目r值P值病程0.4020.002BMI0.808<0.001FPG(mmol/L)0.883<0.0012hPG(mmol/L)0.863<0.001HbAlc0.730<0.001FINS(mIU/L)0.918<0.001HOMA-IR0.916<0.001CRP(mg/L)0.969<0.001叶酸(ng/ml)-0.937<0.001注：P<0．01差异有统计学意义8 第4章讨论随着国民经济的发展，我们的生活水平较前有大幅度的改善，生活方式和饮食类型均发生改变，致使糖尿病成为全球性的公共卫生危机。近年来，因糖尿病并发症的逐渐出现，使得糖尿病患者过早死亡和残疾，糖尿病已成为位于心脑血管疾病和恶性肿瘤之后，世界范围内具有挑战性的第三大疾病，它已严重威胁人[8]类生命健康。糖尿病患病率在全球迅速增长，尤其是在发展中国家，J.E.Shaw等人分析认为，预计2030年，在发达国家，糖尿病的患病率将增加20％，在发展中国家，糖尿病的患病率将达到69％。由此可见，糖尿病的高患病率为发展中国家带来的经济、生活负担日趋严重。2型糖尿病是最常见的糖尿病类型，随着病程的发展会出现多种并发症，其中大血管并发症尤为突出，其致残率和死亡率极高。2型尿病大血管病变发生的主要部位在心脑血管及外周血管等中等以上血管。想要延缓糖尿病患者的病情进展，我们要在最大程度上阻止大血管病变的发生。因此，把2型糖尿病大血管病变的相关危险因素列入糖尿病研究的重要课题。同型半胱氨酸（Hcy）是近年来被高度关注的血管性疾病的重要危险因素。Hcy是一种含硫氨基酸，可经过甲基化，转硫基途径分解代谢，是蛋氨酸代谢过程中的重要中间产物，Hcy仅有少部分以还原型存在于血浆中，其余大部分均与蛋白质结合，Hcy通过肾脏排泄使体内浓度保持恒定。大量临床研究和综合文献［9-10］报道证实，血浆Hcy水平与大血管疾病之间存在着较强的相关性。高血浆［11,12］Hcy水平已被证实是心脑血管疾病的独立危险因子，2型糖尿病极易合并心脑血管及周围血管等中大血管病变，其中心脑血管病变是2型糖尿病患者死亡的［13］重要原因，周围血管病变是糖尿病患者致残的主要因素。大量研究显示，2［14］［15］型糖尿病大血管病变与血浆Hcy之间有明显存在相关性。Buysschaert等在研究血浆Hcy水平增高与糖尿病大血管病变的相关性时证实：2型糖尿病大血管病变患者均存在较高的血浆Hcy水平，高Hcy血症与2型糖尿病大血管［16］病变之间可有显著的相关。Tarkun等总结，与单纯糖尿患者相比，糖尿病合[17]并心血管疾病患者血浆Hcy浓度显著升高。高彬等发现颈动脉粥样斑块的厚9 度及长度均随着血浆Hcy水平升高，也对应升高，由此得出，血浆Hcy水平升高可加重2型糖尿病患者大血管病变。本实验结果显示，健康组、单糖组、大血管组的血浆Hcy水平逐渐升高，且大血管组与单糖组、健康组比较差异均具有统计学意义（P＜0.01），符合先前的研究结果，提示Hcy可能与2型糖尿病大血管病变的发生发展存在明显相关性。三组研究对象中血浆Hcy水平的比较，及血浆Hcy与大血管病变危险因素的相关性分析，明确2型糖尿病大血管病变的发生中有血浆Hcy的参与，血浆Hcy可以被看做2型糖尿病大血管病变的独立［18-19］危险因素。与国外Araki等研究结果基本相同。在本研究中经Pearson相关分析，我们发现血浆Hcy水平与病程、BMI、FPG、2hPG、HbAlc、FINS、HOMA-IR、CRP呈正相关，叶酸与血浆Hcy水平呈负相关性，说明2型糖尿病患者中患病时间长、体重指数超标、血糖控制欠佳、胰岛素抵抗均可能使血浆Hcy水平增高。叶酸浓度升高则可以使血浆Hcy[20-21]水平降低。这一点已被国外多项研究所证实。StuartJ等研究显示，血浆Hcy水平与维生素B12、叶酸之间存在负相关性，补充维生素B12、叶酸可以使2型糖尿病患者血浆Hcy水平逐渐下降，此结论与本研究得出的结果相似。澳大［22］利亚GaUistl等研究证实血浆Hcy水平与BMI、HOMA-IR、FPG呈正相关，［23］Yegnanarayan等分析认为2型糖尿病患者的血糖控制越差，则血浆Hcy水平越高，高血浆Hcy水平能使氧化修饰的葡萄糖对内皮细胞的毒性作用加重，进而加速动脉粥样硬化及血栓的进程。与本研究基本相符。目前认为胰岛素抵抗是[24]影响2型糖尿病患者血浆Hcy水平的主要因素之一。TessariP等的研究发现胰[25]岛素抵抗导致2型糖尿病患者的血浆Hcy水平明显升高。Fonseca等研究发现，注射胰岛素后，检测正常人血浆Hcy水平明显减低，而2型糖尿病患者中，血浆Hcy水平则几乎没有变化，这与胰岛素剂量大小无关。同时也有临床研究[26]证实，合并高Hcy血症的2型糖尿病患者可存在胰岛素抵抗。本次研究结果显示，2型糖尿病大血管组患者血浆Hcy、HOMA-IR水平较单糖组和健康对照组升高，差别均有统计学意义(P<0.01)。且血浆Hcy水平与BMI、HOMA-IR呈[27]正相关，综合分析认为，2型糖尿病患者发生高Hcy血症胰岛素作用减弱可使。同时再次验证了上述观点。同型半胱氨酸也是一种反应性血管损伤性氨基酸，高水平的Hcy已被证实10 属于心血管疾病，以及动脉粥样硬化的相关的独立危险因素。血浆Hcy对血管内皮细胞起到机械损伤作用，经氧化及内质网应激、免疫应答等细胞机制，造成内皮细胞受损，介导炎性细胞和血管平滑肌细胞的增殖，改变血凝状态及引起血[28-31]小板聚集，进而影响动脉粥样硬化的生产，最终加速了血管病变的进展。2型糖尿病大血管病变以大血管的粥样硬化为主要表现，而炎症反应导致血管损伤[32]的过程为动脉硬化发生发展的重要原因。CRP是最常用的是炎性指标，与动[33]脉粥样硬化关系密切，可以反应动脉粥样硬化的程度。研究表明，CRP与2型糖尿病、动脉粥样硬化的发生均紧密相关，在血管疾病中血浆CRP水平明显增加，CRP可作为预测心血管疾病进展的炎性标志物，以及预测2型糖尿病的[34-35][36]独立危险因素。Lee等得出结论，血浆CRP水平与2型糖尿病大血管变程度显著相关。本研究结果显示糖尿病大血管病组患者血浆CRP水平较无大血管病变组明显增高，而Hcy与CRP呈正相关，说明糖尿病患者已经存在慢性炎症反应，糖尿病与Hcy有明显协同损害血管的作用，由此，血浆Hcy水平的升高与2型糖尿病大血管病变之间相关性明显。近年研究显示Hcy引起血管病变的机制主要有如下几种观点:（1）Hcy对血管内皮产生直接的细胞毒作用。（2）Hcy与内皮中的一氧化氮反应，使内皮源性一氧化氮减少，生物活性下降，减弱了内皮细胞对表面氧化的抵抗力，血管内皮的扩血管作用受到损害。（3）过氧化氢自由基、羟自由基等在Hcy的自身代谢中而产生，进而激活氧化应激，最终使内皮细胞被破坏。（4）Hcy通过抑制血小板修饰因子和血管扩张系统，进而加速血栓形成。（5）Hcy通过促使静止期肌细胞转入细胞周期，导致血管平滑肌细胞增殖，增厚血管壁，减低血管舒张功能。（6）Hcy促进内皮细胞凋亡的方式，[37]由改变内皮细胞的表型和基因表达来实现。国外学者得出结论，协同CRP升高的血浆Hcy水平，进而引起炎症反应，增加促凝物质积聚，最终对形成动脉粥样硬化起到影响作用。本研究显示，血浆Hcy与CRP在健康组、单糖组、大血管组逐渐升高，且大血管组与单糖组、健康组比较差异均具有统计学意义（P＜0.01），这与之前研究结果相似。故综合分析显示，炎症反应是动脉粥样硬化[38-39]的发生、进展过程中不可或缺的角色，同时在介导2型糖尿病血管性病变的[40]病理生理中发挥重要作用。综上所述，2型糖尿病早期即有血浆Hcy水平的上升，合并大血管病变后血11 浆Hcy上升的程度则更加显著，由此，推断出2型糖尿病大血管病变的发生中有血浆Hcy的参与，Hcy可作为早期诊断2型糖尿病大血管病变的相关独立危[41]险因素。因此，根据血浆Hcy特定的生物特性及功能，可将其作为较理想的监测2型糖尿病大血管病变的指标，对早期明确2型糖尿病大血管病变的诊断提供依据。阐明血浆Hcy水平升高与2型糖尿病，以及其大血管病变的关系和作用机制，对2型糖尿病的治疗具有积极意义，对预测大血管病变更有重要的临床价值。并可能为T2DM及大血管病变的防治提供新的策略。12 第5章结论1．血浆Hcy参与了2型糖尿病大血管病变的发生，对2型糖尿病大血管病变的早期诊断有意义。2．血浆Hcy可作为2型糖尿病大血管病变的独立危险因素，是2型糖尿病大血管病变的一项有效监测指标。13 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综述血浆同型半胱氨酸与2型糖尿病大血管病变的关系糖尿病（diabetesmellitus，DM）是由于胰岛素分泌和（或）作用缺陷所引起体内碳水化合物以及脂肪、蛋白质代谢紊乱，最终引起多个系统损害的，一种常见内分泌代谢性疾病。因社会经济的发展和生活方式的改变，全球糖尿病患病率持续性升高的趋势得到了人们越来越多的关注，它的流行已成为世界性公共卫[1]生问题。流行病学调查结果表明，中国成人糖尿病的患病率已占总人口数的9.7%，跃居世界第二大糖尿病发病国家，超过了欧美国家的糖尿病患者总和。糖尿病既给社会和家庭带来较为沉重的影响，还严重侵害着人们的身体健康。糖尿病大血管病变更是糖尿病患者致死及死亡的重要原因，糖尿病正已威胁者的身份存在于人们的生活中。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy），作为一种简单的含硫氨基酸，产生于蛋氨酸代谢过程中。同时大量流行病学调查、临床研究显示，Hcy也是一种反应性血管损伤氨基酸，已被证实作为独立危险因素，存在于心、[2]脑血管等大血管疾病中，并与糖尿病大血管病变之间存在着强相关性。近年来，越来越多的研究证实，血浆Hcy水平与2型糖尿病的慢性并发症有着较为密切相关性，现在就Hcy与２型糖尿病大血管病变的关系作以下综述。2.1糖尿病及其大血管并发症的概述2.1.1糖尿病是在遗传因素及环境因素共同作用下，由胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗引起的碳水化合物、脂肪、蛋白质、水和电解质等的代谢紊乱为主要表现的[3]临床综合征，糖尿病的主要特征表现在长期的、慢性的、血糖水平增高。主要[4]临床症状为典型的多饮、多食、多尿及消瘦表现。随着人民生活水平的改善，生活方式的改变以及人口老龄化进程的加速，使得糖尿病的患病率在全球范围内一直呈上升态势。据国际糖尿病联盟(internationaldia-betesfederation，IDF)在2009[5]年的统计显示，全球糖尿病患病人数已超2亿，与2007年相比增长了4000万，预计到2030年糖尿病患者将增至5.52亿。糖尿病已经成为了位于心脑血管疾病[6]和肿瘤之后的第三大威胁人类健康的慢性疾病。在我国，初诊糖尿病患者的18 增长率尤为迅速。近年来流行病学研究表明，我国目前糖尿病患者总数已超1亿，[7]糖尿病患病率占全国人口数的9.7％。据2012年中国卫生统计年鉴的数据显[8]示，糖尿病业已成为中国居民前十大慢性疾病患病的第3位，2型糖尿病作为糖尿病的主要类型，其患病率高达的90％以上。2.1.2糖尿病大血管病变是一种进展性疾病，是指包括主动脉、冠状动脉、脑基底动脉及周围动脉以内的，中等以上动脉所发生的粥样硬化，主要病理表现为动脉壁中层钙化和内膜纤维增生使得管腔狭窄，进一步形成动脉粥样硬化性闭塞。常见的合并症包括高血压、冠心病、脑血管病变和下肢血管病变。关于糖尿病血[9]管病变的危险性，我国研究得出结论，糖尿病患者中大血管病变患病率达38.3%。糖尿病大血管病变仍然在治疗上仍然属于难题，也是糖尿病患者中，死亡和致残的最主要原因。根据西方国家调查显示，糖尿病大血管病变的直接病死率[10]占所有糖尿病患者的80%。《中国糖尿病防治指南》研究证实：糖尿病大血管病变已成为中国糖尿病患者中，发病率比例最多、危害最大和致死率最高的慢性[11]并发症。人们对糖尿病及其慢性并发症的认识在逐步提高，同时也在不断的完善糖尿病大血管病变的发病机制。既往多项研究表明糖尿病大血管病变的发生与遗传易感性、血糖升高、胰岛素抵抗、内皮功能障碍、氧化应激及炎性反应、血小板活化和血液流变学的改变等多方面因素有关。糖尿病大血管病变的基本病理改变为动脉粥样硬化，在和非糖尿病患者的对比中，我们发现，糖尿病患者的动脉粥样硬化主要呈现出：更广泛的血管受累、较为严重的管腔狭窄，和弥漫性粥样病变，使得心肌梗死、脑梗、间歇性跛行和缺血性坏疽等的发生率显著增加。例如，糖尿病大血管病变发生冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的风险是正常人群的25倍。近年来，糖尿病大血管病变在临床上所表现出的更值得人们密切关注的新特点：更年轻的发病年纪、显著升高的患病率、受累脏器多、病变进展快和预后不良，都在提示着大血管病变在严重危害糖尿病患者的生活质量和生命[12]健康。2.2同型半胱氨酸（Hcy）的概述及其代谢2.2.1同型半胱氨酸的概述：Hcy是一种含硫氨基酸，是蛋氨酸向半胱氨酸转化代谢所产生的中间产物，在此通路中保持相当重要的地位。保持含硫氨基酸在体19 内的平衡是血浆Hcy的主要生理作用。Hcy的大部分是与蛋白质结合，剩余少部分未与蛋白质结合，以还原型存在血浆中为我们常见的血浆Hcy。Hcy在正常人血浆中含量极少，约5～15μmol/L，正常情况下Hcy的代谢处于一种动态平衡状态，各种原因导致的血浆总Hcy水平升高称为高同型半胱氨酸血症（(Hyperhomocysteinemi）。一般认为：轻度HHcy为16-300μmol/L；中度HHcy为32-100μmol/L；重度HHcy>100μmol/L。目前高同型半胱氨酸血症被认为与高血压、冠心病、糖尿病、脑血管疾病、肾脏疾病、老年性痴呆等多种慢性疾病密[13,14]切相关，已成为多种血管疾病的危险因子。因此，Hcy水平越来越被人们所关注。2.2.2Hcy的生化特点及代谢途：Hcy是蛋氨酸向半胱氨酸转化的代谢中间产物，Hcy是在半胱氨酸的支链上多了个甲基，是与半胱氨酸结构极其相似的一种含硫[15]的非必须氨基酸。Hcy的转化过程：一碳单位代谢为蛋氨酸的主要循环过程，蛋氨酸作为Hcy在人体内的唯一前体，是极为活跃的体内甲基提供者。它首先转化成为S腺苷蛋氨酸，再通过对S腺苷蛋氨酸内的活化甲基的使用，把转送到甲基受体的甲基进而形成S腺苷Hcy的同时，在水解酶催化下，最终水解成Hcy，本过程可以逆转。在血浆中，其中70-80%的Hcy是以二价形式，结合于血浆白蛋白，另有20-30%为自身结合成二聚物Hcy，或与其他硫醇化合物结合[16]形成异二聚体；余下的1-2％以游离形式存在。Hcy的代谢径主要有３条：①再甲基化途径：Hcy在辅助因子维生素B12的作用下，依赖于亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）的存在而形成的甲基供体，通过再甲基化，重新合成蛋氨酸。②转硫化途径：在以必须辅助因子维生素B6磷酸化所形成的5，-磷酸吡哆醛（PLP）及胱硫醚-合成酶（CBS）的催化下，Hcy与丝氨酸缩合，形了成胱硫醚和水，之后在胱硫醚裂解酶的作用下，使胱硫醚进一步转化成半胱氨酸；③Hcy经肝脏和肾脏直接排出体外。总是，Hcy的代谢受到以上的几种酶活性、四氢叶酸、维生素B6、维生素B12浓度的影响。血浆Hcy水平了与叶酸、维生素B6、维生素B12水平呈负相关性，当存在于体内的维生素B6、维生素B12及叶酸等物质匮乏是，血浆Hcy水平呈异常升高趋势；如维生素B12、叶酸得到及时补充，或者进食含有维生素的食物后，Hcy水平则能降至正常水[17,18]平或相应降低。20 2.2.3影响HCY水平的因素：常见的引起Hcy体内蓄积的原因主要为：（1）基因突变：因MTHFR、CBS、MS等基因突变，致使酶的耐热性和活性明显改变，使血浆Hcy水平上升。（2）疾病与药物因素：甲状腺功能减退症、急性淋巴细胞性白血病、肾衰、终末期肾病透析的患者、慢性消耗性疾病等的血浆HCY升高明显。（3）药物因素：左旋多巴、异烟肼、甲氨蝶呤、抗癫痫药及茶碱、胆汁酸树脂、贝特类等药物可干扰叶酸或含硫氨基酸的代谢，使Hcy一过性升高。（4）饮食因素：研究结果显示，富含蛋氨酸食物的过量摄入及维生素Ｂ1２、Ｂ６的摄入不足，可使Hcy水平升高。（5）吸烟、饮酒、缺乏锻炼、大量饮用[19]咖啡及精神因素也可影响Hcy代谢。2.3Hcy与2型糖尿病及其大血管病变2型糖尿病所合并的多种组织、器官、系统的损伤和功能异常均由长期无症状的高血糖所导致，大血管病变是较为突出的慢性血管并发症，不但发生较早，且发病率极高。糖尿病大血管病变最为常见的是心、脑血管及外周血管的病变，主要指涉及主动脉、冠状动脉、肾动脉等中等以上动脉的粥样硬化。流行病学研究结果显示，糖尿病患者发生大血管病变的危险性，与非糖尿病者相比是其2～[20]4倍，其存活率则更为低下。近几年的大量研究证实，高水平的Hcy在血管功能改变和动脉粥样硬化的进展方面产生极为重要影响，可以作为独立危险因素在[21,22]动脉粥样硬化的早期诊断中。血浆Hcy水平与2型糖尿病大血管病变的之[23]间相关性明显已被多项国内外研究所证实。高Hcy水平能打破血管内皮的完整性，使内皮细胞舒张因子的产生下降，纤溶系统遭到破坏，进而使血管收缩加[24]速，加速血管病变的发生与发展。由此可将血浆Hcy水平升高引起动脉硬化的机制总结为以下四点：（1）引起糖、蛋白质、脂肪的代谢紊乱，促进脂质沉积于动脉壁，促进动脉粥样硬化和血栓的形成；（2）血浆Hcy浓度升高形成Hcy硫基内脂，促进低密度脂蛋白氧化，由巨噬细胞吞噬后，产生泡沫细胞堆积于动脉粥样硬化斑块上；（3）氧自由基的产生，引起氧化应激反应，形成超氧化物和过氧化氢，进而损伤血管内皮细胞以及氧化低密度脂蛋白，使得平滑肌细胞不断的增殖、迁移，形成了动脉粥样硬化；（4）Hcy水平升高可促进血栓调节因子的表达，从而进一步促进白细胞的黏附和血小板聚集，血管的慢性炎症改变，使动21 [25]脉粥样硬化的发生和发展的进程得以加速。本研究发现,血浆Hcy水平在2型糖尿病大血管组明显高于无单糖组及[26]健康组。Hoogevendeng等研究发现，在分别校正了性别、年纪、吸烟、血压、胆固醇等影响后，Hcy每升高5μmol/l，糖尿病组患心、脑血管等疾病的危[27]险因素为2.33，而在对照组仅为1.38。Okada等，在研究同型半胱氨酸与糖尿病大血管病变的关系时发现，血浆Hcy水平与糖尿病大血管病变存在强相关[28]性，Hcy可以作为糖尿病大血管病变的危险因素之一。Buysschaert等在针对122名2型糖尿病患者的血浆Hcy进行检测中，在发生大血管病变患者中，血浆Hcy水平升高的极为明显，因此得出结论，血浆Hcy水平与2型糖尿病大血[29]管病变发病率有明显相关性。国内学者研究分析认为，在与正常人的比较中，2型糖尿病患者的血浆Hcy水平明显增高，得出结论，在2型糖尿病血管病变中高血浆Hcy水平可以被看作是重要的生化改变，同时血浆Hcy水平被证实为[30-32]预测2型糖尿病大血管病变的重要的危险因素。有回顾性研究显示，每升高5μmol/l的血浆Hcy水平，可以使冠心病、大血管病、脑血管病变增加30%-59%的风险性；而血浆Hcy水平每降低3μmol/l，则心血管疾病、周围血管疾病及脑血管疾病的风险分别下降了16%、25%和24%。综上可见，血浆Hcy水平与2型糖尿病大血管病变之间存在明显相关性。2.4小结总之，血浆Hcy水平与糖尿病及其大血管病变之间的关系，已经引起相关人士的越来越多的重视，针对血浆Hcy水平与2型糖尿病大血管病变之间的相关性研究，也早已经大量开展，国内外多项研究业已证实，血浆Hcy水平可作为糖尿病大血管病变的独立危险因素之一，为2型糖尿病大血管病变的预防和治疗提供了新的思路和方法。因此对糖尿病患者及糖耐量异常患者应该常规检测同型半胱氨酸，并及早采取控制措施，控制同型半胱氨酸水平，在预防和延缓大血管病变的发生和发展中起到了相当重要的意义，可以很大程度的改善患者的生存质量。22 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作者简介姓名：冯啸宇性别：女性民族：汉族出生年月：1986年2月政治面貌：群众外语：英语六级培养方式：自筹专业：临床医学（内分泌）教育经历：2004.9—2009.7于北华大学取得学士学位2010.2—2012.8解放军208医院2012.9—2015.7于吉林大学第三临床医学院攻读硕士学位发表的学术论文：冯啸宇刘波等*，血浆同型半胱氨酸与2型糖尿病大血管病变的关系，《实验诊断学》，2015年5月第5期27 致谢本文的研究工作能够顺利完成得益于我的导师刘波老师的指导和关心。三年的研究生生涯,刘老师不仅在生活上给予了我“慈母”般的关怀，更是在学习与工作当中承担着“严师”的使命，对我严格要求，从不放松。刘老师严谨的工作态度、对待患者无私的奉献精神都给我留下深刻的印象,让我受益匪浅，老师就如汪洋中的一座灯塔，为我前进的道路指明了方向。同时也要感谢感谢王清主任、陈兆杰护士长、孙立娟老师等内分泌科的老师及同学们对我在工作与学习上的大力支持，王江滨教授、张文琪教授在我轮转实习期间对我的培养。感谢评审论文的老师,感谢他们在百忙之中给予我指导和帮助。最后再次感谢所有给我帮助的老师和同学,我深表感激。28