2型糖尿病患者血清irisin水平及其与胰岛素抵抗相关性的研究

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分类号：单位代码：密级学号：硕士学位论文中文论文题目：型糖尿病患者血清水平及其与胰岛素抵抗相关性的研究英文论文题目：申请人姓名：田文葭指导教师：李成江专业名称：内科学研究方向：内分泌科所在学院：医学院论文提交日期年月 2型糖尿病患者血清水平及其与胰岛素抵抗相关性的研究论文作者签名：、狀指导教师签名：论文评阅人董凤斧评阅人吴天凤评阅人任跃忠评阅人评阅人答辩委员会主席：张楚委员倪海翔委员沈建国委员委员委员答辩日期： 浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得浙江大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：签字日期：上斤年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解浙江大学有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权浙江大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。保密的学位论文在解密后适用本授权书）学位论文作者签名：、砂贫导师签名：签字日期：年月日签字日期：年）月日 浙江大学硕士学位论文致谢致谢本研究和毕业论文是在我的导师李成江老师的亲切关怀和悉心指导下完成的。在两年半的学习期间，李成江老师以他严谨的工作态度和治学精神，精益求精的工作作风，深深的感染和激励着我。他不仅是我学业上的导师，更在生活态度和未来的人生发展方向上给予我很多启发和教诲，在此谨向李成江老师致以最诚挚的谢意和崇高的敬意。我还要感谢在论文完成过程中帮助过我的老师和同学们，尤其是周华丽老师她在课题设计和论文撰写上给了我大量的指导和帮助，我表示衷心感谢！感谢浙江大学医学院附属第一医院内分泌科全体医生和护士、内分泌实验室所有老师、传染实验室、体检中心以及检验科在课题进行过程中给予我的帮助与支持。感谢尊敬的答辩委员会专家及论文审核专家！特别感谢我的父母，感谢他们多年以来对我学业的支持与鼓励。最后，感谢培养我两年半的浙江大学医学部以及浙江大学医学院附属第一医院，在此即将毕业之际，祝母校和浙江大学医学院附属第一医院蒸蒸日上，再创辉煌！ 浙江大学硕士学位论文中文摘要型糖尿病患者血清水平及其与胰岛素抵抗相关性的研究浙江大学医学院内科学（内分泌科）级硕士研究生田文葭导师李成江中文摘要背景：型糖尿病的发病率急剧上升，关于糖尿病相关代谢性疾病的研究也曰益深入，其中，脂肪组织和肌肉组织在代谢方面的作用越来越受到重视。脂肪和肌肉分泌多种细胞因子和多肽，它们分别被称为“脂肪因子”和“肌因子”，能促进组织间的相互作用，这对于保持机体代谢平衡至关重要，一些肌肉脂肪因子还在胰岛素抵抗的发生发展中起到了加速或延缓作用。年，发现一种新的肌因子鸢尾素），取名自希腊女神，该因子可能参与运动改善代谢的过程，在改善肥胖和糖尿病方面发挥积极作用。目的：探讨血清鸢尾素）水平与胰岛素抵抗是否存在相关性。方法：收集浙江大学医学院附属第一医院内分泌科型糖尿病住院患者例（男性例，女性例）以及体检中心健康体检者例（男性例，女性例），分为型糖尿病组（组）和健康对照组（组）。所有受试者均接受体格检查、生化指标和血清水平检测，组加测空腹胰岛素、餐后血糖。用检验、相关分析和多元线性回归进行统计学分析。结果：组血清浓度（±明显低于组（±；且经相关分析，组血清浓度与腰 浙江大学硕士学位论文中文摘要臀比（、餐后小时血糖、胰岛素抵抗指数（呈负相关（、、，均与病程、性别、年龄、是否吸烟、是否存在并发症、是否存在合并症、、收缩压、舒张压、、、、、、、无明显相关性（、、、、、、、、、、、、、、、、均进一步用多元线性回归分析发现，在排除性别、年龄、血压、并发症、合并症，血清水平与呈显著负相关，是血清水平独立的负性影响因子。结论：型糖尿病患者血清水平较正常人减低，并与胰岛素抵抗的发生发展有关。关键词：型糖尿病；胰岛素抵抗 浙江大学硕士学位论文英文摘要：，：：，：士± 浙江大学硕士学位论文英文摘要、、，，，，，，，，，，、、、、、、、、、、、、、、、、，，： 浙江大学硕士学位论文中英文对照缩写词表中英文对照缩写词表英文缩写英文全称中文名称含型纤连蛋白域蛋白肿瘤坏死因子解耦联蛋白过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子过氧化物酶体增殖激活受体已糖胺影响葡萄糖转运蛋白胰岛素抵抗腰臀比 中文摘要英文搞要中英文对照缩写词表目录正文材料与方法结果讨论结论参考文献综述个人简历 浙江大学硕士学位论文型糖尿病患者血清水平及其与胰岛素抵抗相关性的研究浙江大学医学院内科学（内分泌科）级硕士研究生田文葭导师李成江前言近年来，糖尿病的发病率急剧上升，新的世界卫生组织统计数据显示全世界约有十分之一成年人患有糖尿病。型糖尿病占总病例以上，关于型糖尿病相关代谢性疾病的研究也曰益深入，其中，脂助组织和肌肉组织在代谢方面的作用越来越受到重视。脂妨和肌肉分泌多种细胞因子和多肽，它们分别被称为“脂肪因子”和“肌因子，能促进组织间的相互作用，这对于保持机体代谢平衡至关重要⑴。胰岛素抵抗是型糖尿病发病的关键因素，与肥胖、高脂血症、高血压有关。一些肌肉脂脑因子在胰岛素抵抗的发生发展中起到了加速或延缓作用，这些因子很多已经被人熟悉，如：瘦素在体内和体外对胰岛细胞释放胰岛素均有抑制作用并且可以减少前胰岛素原基因的表达脂联素可以增强胰岛素敏感性和完善血管功能从而同时起到抗糖尿病和动脉粥样硬化的作用“】；肥胖者循环血中高浓度的脾瘤坏死因子可以诱发胰岛素抵抗年，发现一种新的“肌因子”鸯尾素），取名自希腊女神，该因子可能参与运动改善代谢的过程，在改善肥胖和糖尿病方面发挥积极作用【。是含型纤连蛋白域蛋白，基因表达的蛋白片段，可以释放入血，目前的研究结果表明，运动能促进的表达和释放：实验小鼠经过周滑轮锻炼循环浓度增加，健康成人经耐力锻炼周后循环浓度提升两倍的生理作用主要是促进白色脂肪的“棕色化效应”，参与并维持体内糖脂代谢的平衡。导入基因 浙江大学硕士学位论文前言片段的健康小鼠循环浓度增加，皮下脂肪解祸联蛋白表达上调，白色脂妨棕色化效应”明显增强；高脂饮食小鼠导入基因片段后也出现相同表现，产热耗能增加，并且由饮食诱导的胰岛素抵抗得到缓解在人群中的研究结果显示，糖尿病患者循环水平降低但其浓度与各临床生化指标相关性的研究结果并不一致，可能与研究人群不同有关。胰岛素抵抗作为型糖尿病的重要发病机制，研究循环水平与胰岛素抵抗的关系将是揭开参与糖脂代谢和糖尿病发生发展机制的入口。本实验主要研究中国人群中型糖尿病患者的血清水平情况及其与胰岛素抵抗是否存在相关性，进一步揭示在缓解型糖尿病方面的机制，为参与糖屎病及其他代谢性疾病的治疗作初步探索。 浙江大学硕士学位论文材料与方法材料与方法资料选取年月至年月在浙江大学医学院附属第一医院内分秘科住院患者以及体检中心健康体检者。根据年世界卫生组织（糖尿病诊断标准从内分泌科住院患者中选取例型糖尿病患者（其中男性例，女性例）作为型糖尿病组（组，平均年龄±岁，型糖尿病平均病程±年。从体检中心选取体检正常的健康人例（男性例，女性例）作为健康对照组（组），平均年龄±岁。组纳入标准为空腹血糖（夺并且糖化血红蛋白（夺％。组根据年世界卫生组织（糖尿病诊断标准纳入：一确诊为糖尿病：具有典型症状，空腹血糖或餐后血糖。没有典型症状，仅空腹血糖》或餐后血糖应再重复一次，仍达以上值者，可以确诊为糖尿病。没有典型症状，仅空腹血糖或餐后血糖或糖量实验小时血糖可诊断为糖尿病。二可排除糖尿病如糖耐量小时血糖之间，为糖耐量低减；如空腹血糖为空腹血糖受损，均不诊断为糖尿病。若餐后血糖及空腹血糖，均不诊断为糖尿病。另外：严重症状和明显高血糖者，要求血糖值超过以上指标即可确诊。在急性感染、外伤、手术或其他应激情况下，虽测出明显高糖，亦不能立即诊断为糖尿病。 浙江大学硕士学位论文材料与方法无症状者不能依一次血糖值诊断，必须另一次也超过诊断标准。儿童糖尿病多数症状严重，血糖高，尿糖、尿体阳性，无需做糖耐量试验少数症状不严重者，则需测空腹血糖或糖耐量试验。、以上血糖值为静脉血裝血糖值。如果是指尖全血或静脉全血空腹正常血糖值应该为组排除空腹血糖受损、糖耐量异常、好妮糖尿病、糖尿病急性并发症及其他内分秘代谢疾病。所有受试者无活动性肝炎、药物性肝损害、肝硬化、肾功能衰竭、急慢性感染、血液系统疾病、恶性肿瘤、自身免疫疾病、应激状态（手术、外伤、精神刺激）等。本研究经浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会批准。方法标本收集所有研究对象均于清晨（空腹肘静脉釆外周血，存于生化管中，一部分用于检测血糖、血脂等生化指标，另留血清样本室温下静置两小时后离心（，减少红细胞与血清的點连，降低离心时溶血的发生率），取上层血清置于管内，放。冰箱保存，用于检测血清浓度。所有血样都进行空腹血糖、糖化血红蛋白（、甘油三醋（、总胆固醇（、高密度脂蛋白胆固醇（、低密度脂蛋白胆固醇（、肾小球滤过率、血肌肝（等检测，型糖尿病组（组）加测餐后小时血糖和空腹胰岛素（。测量身高，体重，腰围（體前上崎和第十二助下缘连线中点水平位绕腹一周，皮尺紧贴软组织但不压迫，臀围（经臀部最隆起部位绕臀一周），血压，并行胸片，腹部超，心超，颈动脉和双下肢动脉超等检查。计算体质指数（体重升高和腰臀比（腰围臀围）。计算稳态胰岛素抵抗指数（。计算动脉硬化指数（：血总胆固醇（高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（。主要测定方法空腹血浆葡萄糖测定釆用己糖激酶法，血脂、肝功能测 浙江大学硕士学位论文材料与方法定采用酵法日立公司全自动生化分析仪检测；血柴空腹姨岛素测定采用化学免疫法公司；糖化血红蛋白测定采用免疫凝集法曰立公司均由检验科人员完成。血清浓度用酶联免疫吸附法（测定（试剂盒购自武汉尤尔生生物技术公司），批间变异指数（批内变异指数（。实验原理为：将抗体包被于孔微孔板中，制成固相载体，向微孔中分别加入标准品或标本，其中与连接于固相载体上的抗体结合，然后加入生物素化的抗体，将未结合的生物素化抗体洗净后，加入标记的亲和素，再次彻底洗涤后加入底物显色。在过氧化物晦的催化下转化成蓝色，并在酸的作用下转化成最终的黄色。颜色的深浅和样品中的呈正相关。用酶标仪在波长下测定吸光度（值，计算样品浓度。试刻准备：将所有试刻和样本缓慢均衡至室温（°。检测溶液及检测溶液和使用前先用手摔或少时离心处理，以使管壁或瓶盖的液体沉积到管底。临用前分别用检测液或稀释（如：检测液检测稀释液，充分混句，稀释前根据预先计算好的每次实验所需的总量配置（孔），实际配置时多配置。标准品（冻干：两瓶标准品都加入标准品稀释液，盖好后静置分钟，同时反复颠倒以助溶解，此时标准品浓度为。准备个稀释标准品的管，每个￡管中加入的标准品稀释液，如图所示依次倍笔稀释成标准品稀释液（直接作为空白孔。 浙江大学硕士学位论文材料与方法口口‘―—‘■春咖。呈■浓洗漆液：用蒸馆水或去离子水将浓洗漆液稀释至进行倍稀释。底物溶液：用灭菌的移液器吸头吸取所需体积的至另一干净容器中使用，剩余的丢弃。样本处理：血清样本稀释倍，如：稀释倍，首先取血清样本加入做倍稀释，然后再取倍稀释后的样本加入即可，稀释的每一步都要混匀。标本使用的稀释（。操作步骤：加样：分别设标准孔，待测样品孔，空白孔。设标准孔孔，依次加入不同浓度的标准品（详见实际准备。空白孔加详见试剑准备第二步最后一管），余孔加待测样品，酶标板加上覆膜，°温水浴小时。加样时使用 浙江大学硕士学位论文材料与方法一次性吸头，避免交叉污染。加样时注意不要有气泡，将样品加于酶标板底部，不触及孔壁，轻轻晃动混句。加样过程中，第一个孔与最后一个孔加样之间的时间间隔太大，将会导致不同的“预温育”时间，从而明显影响到测量值的准确性和重复性。因此，一次加样时间（包括标准品和所有样品）最好控制在分钟以内。温育时，为防止样品蒸发，实验时将酶标板加覆膜后置于湿盒内，避免液体蒸发，洗板后尽快进行下一步操作，任何时候都避免酶标板处于干燥状态，严格遵守给定的温育时间和温度。弃去液体，思干，不用洗漆。每孔加入检测液工作液临用前配置），酶标板加上覆膜，°温水浴小时。弃去孔内液体，每孔用洗洚液洗涤，浸泡分钟，吸去（不可触及板壁）或思掉酶标板内液体，在实验台上铺蛰几层吸水纸，酶标板朝下用力拍几次也可轻拍将孔内液体拍干），重复洗板次。最后一次洗涤后，要把孔内的洗涤液完全思干。自动洗板机亦可。每次洗涤后都要将洗涤液完全思干。洗涤过程中反应孔中残留的洗涂液应在滤纸上拍干，勿将滤纸直接放入反应孔中吸水，同时要消除板底残留的液体和手指印，避免影响最后的酶标仪读数。每孔加入检测液工作液（临用前配置），加上覆膜，°温水浴分钟。弃去孔内液体，思干，洗板次，方法同步骤。每孔加底物溶液，酶标板加上覆膜，°避光显色（反应时间控制在分钟，不超过分钟，当标准孔的前孔有明显的梯度蓝色，后孔梯度不明显时，即可终止反应。）加入底物后定时观察反应孔的颜色变化，每隔分钟观察一次，如颜色较深，提前加入终止液终止反应，避免反应过强从而影响酶标仪读数。每孔加入终止液，终止反应。此时颜色已经转为黄色。终止液的加入顺序应与底物溶液的加入顺序相同。出现颜色不均一时，轻轻晃动酶标板以使溶液混合均句。 浙江大学硕士学位论文材料与方法在确保酶标板底无水滴及孔内无气泡后，立即用酶标仪在波长测量各孔的光密度（值。计算：以标准品的浓度为纵坐标，值为横坐标，绘制标准曲线，可将样本的值代入查得对应的浓度值。统计学分析正态分布的计量资料用均数±标准差±表示。显示为非正态分布的数据用中位数或四分位间距表示，做相关性分析时转换成自然对数后计算（经图检验，以下数据均呈正太分布）。两组间均数比较用检验。血浆水平与其他因素的相关性用相关分析。多元线性回归分析影响血清水平的独立相关因子。用统计软件进行数据分析。认为差异有统计学意义。 浙江大学硕士学位论文结果正常对照组（和型糖尿病组（的一般临床资料与生化指标比较（表两组性别、年龄、、收缩压、舒张压、、、、均无明显差异（、、、、、、、、，均。组病程、腰围、、、显著高于组（、、、、均；组明显低于组，血清浓度组（±明显低于组（±，；表正常对照组（和型糖尿病组（的一般资料与生化特征（±组别性别（男女）年龄（岁）病程（年）±—±士±士组别腰围（收缩压（舒张压（±±±±±士±±组别±±±±±‘±‘±组别±±±±±±±±注：“―“；为正常对照组无此数据；（±：正常对照组；；型糖“嚴病组；；体质指数；空腹血糖； 浙江大学硕士学位论文糖化血红蛋白；总胆固醇；甘油三醋；低密度脂蛋白胆固醇；高密度脂蛋白胆固醇；肾小球滤过率；血肌野；与相比，用相关分析得出组血清浓度和各临床生化指标的相关性（表组血清浓度与、餐后小时血糖、呈负相关、、，均与病程、性别、年龄、是否吸烟、是否存在并发症、是否存在合并症、、收缩压、舒张压、、、、、、、、无明显相关性（、、、、、、、、、、、、、、、、均。表组血清浓度与各临床生化指标的相关性相关系数（值病程（年）性别年龄（岁）是否吸烟是否存在并发症是否存在合并症”收缩压（舒张压餐后小时血糖 浙江大学硕士学位论文结果注：略语同表胰岛素抵抗指数；：动脉硬化指数。多元线性回归分析结果以清浓度为因变量（以性别、年龄、是否吸烟、收缩压、、餐后小时血糖、、是否存在并发症、是否存在合并症为自变量（进行多元线性回归分析（表在排除性别、年龄、压、并发症、合并症等因素后，是血清水平的独立负影响因子。表组血清浓度与各临床生化指标的相关程度标准化回归系数值值性别年龄是否吸烟收缩压餐后小时血糖（是否存在并发症是否存在合并症注：略语同表、本回归方程常量为 浙江大学硕士学位论文结果影响型糖尿病患者血清水平的独立因素散点图：与血清水平相关性散点图：幽 浙江大学硕学位论文餐后小时血糖与血清水平相关性散点图：菅餐后小时血糖 浙江大学硕士学位论文姨岛素抵抗指数（与血清水平相关性散点图：幽钱广零會— 浙江大学硕士学位论文讨论本研究主要探讨清水平与胰岛素抵抗是否存在相关性。研究结果显示型糖尿病患者血清水平较正常人降低，并且与餐后血糖、腰臀比、胰岛素抵抗指数等代谢相关的临床指标具有相关性，这说明可能参与人体糖脂代谢过程，与糖尿病、肥胖的发生有关。目前国内尚无有关成人血清水平与胰岛素抵抗相关性的阳性报道，本研究首先揭示了中囯人群中型糖尿病患者血清水平与胰岛素抵抗呈显著负相关，提示血清水平的变化可能是发生胰岛素抵抗的原因之一。是纤连蛋白型结构域包含蛋白基因编码的型膜蛋白，它依赖于一类过氧化物酵体增殖物激活受体共激活因子，并由运动诱导产生，能使的表达增加，从而加强体内白色脂肪组织棕色化活动和机体产热耗能】，因此被认为在减轻肥胖和胰岛素抵抗方面发挥积极作用。本研究发现，在校正了年龄、性别、以后，型糖尿病患者的血清水平较健康人明显降低，这与之前国外的研究结果相一致⑴、提示血清浓度的减少可能与胰岛素抵抗和型糖尿病的发生发展有关。因由介导产生，且在型糖尿病患者肌肉中表达减少⑻⑼因此型糖尿病患者血清浓度降低很可能是由于表达减少和功能异常引起。本实验经相关分析得出型糖尿病患者血清水平与胰岛素抵抗指数呈显著负相关，提示血清水平降低可能是胰岛素抵抗发生发展的原因之一。胰岛素抵抗是型糖尿病发生的主要原因，多项研究巳经证明型糖尿病、胰岛素抵抗与的生理活动发生异常有关，主要是对线粒体的生物活动以及脂肪酸和糖代谢的调控异常有关等认为的这些作用很大程度上是通过的生理活动实现的。他发现被导入的高热量饮食诱导致肥胖的小鼠模型（鼠）肝脏的表达增强，循环血浓度增加，体重下降，糖耐量和姨岛素敏感性增强说明可能参与体内糖代谢过程，是型糖尿病的抑制因素。肥胖是导致胰岛素抵抗的重要原因，尤其是腹 浙江大学硕士学位论文型肥胖与胰岛素抵抗的发生密切相关【，有研究发现腹型肥胖是老年人发生胰岛素抵抗的最强预测因子“】。肥胖与循环的相关性的研究结果目前尚未一致：有研究报道循环水平与肥胖呈正相关“】】，也有实验结果显示呈负相关或无明显相关性⑴这些差异可能是由研究的人群不同导致。本实验未发现型糖尿病患者血清浓度与有明显相关性，但相关分析得出血清浓度与呈负相关。经多元线性回归分析得出，在矫正了年龄、性别、是否吸烟、是否存在并发症合并症等混杂因素后，是影响血清水平的独立因子，说明血清水平与腹型肥胖呈负相关，提示腹型肥胖可能是连接水平降低与胰岛素抵抗发生发展的桥梁。还发现导入后过氧化物酶体增殖激活受体表达明显增加，的表达和白色脂肪棕色化作用增强，但此效应在使用了受体拮抗刹后显著减弱，因此他认为在糖脂代谢中的积极作用至少有一部分是通过实现的。通过调控糖脂代谢的基因编码蛋白、瘦素、和基因表达来缓解胰岛素抵抗，的激活能上调胰岛素受体，减少肥大的脂肪细胞和游离脂肪酸从而增加胰岛素敏感性【。型糖尿病患者血清水平降低，减少了的激活，加重胰岛素抵抗，因此作用减弱可能是水平下降导致胰岛素抵抗的机制之一。葡萄糖毒性作用是导致型糖尿病发生发展的重要机制长时间高血糖使外周组织对葡萄糖的摄取和利用减弱，产生高血糖介导的胰岛素抵抗【。葡萄糖毒性作用通过慢性氧化应激作用于糖尿病人姨岛细胞【，通过氣基己糖合成途径的产物已糖胺影响葡萄糖转运蛋白（在质膜上的转位作用于肌肉和脂肪组织，引发肌肉和脂肪细胞的胰岛素抵抗丨】。糖尿病患者餐后血糖异常井高如未得到有效控制，会加剧葡萄糖毒性作用，加速型糖尿病的恶化。等人研究发现新发糖尿病患者血清水平与餐后两小时血糖呈负相关【，而本研究经相关分析得出包括长病程在内的型糖尿病患者血清水平与餐后小时血糖呈负相关，该结果与等人的研究结论相一致，这进一步说明在糖代谢中发挥作用并能延缓糖尿病的发生发展，且血清 浙江大学硕士学位论文讨论水平下降可能通过高血糖介导的葡萄糖毒性作用而引发肌肉和脂肪组织的胰岛素抵抗。 浙江大学硕士学位论文结论型糖尿病患者血清水平较正常对照组人群减低。型糖尿病患者血清水平与胰岛素抵抗指数，腰臀比，餐后小时血糖呈负相关，提示血清水平减低可能与胰岛素抵抗的发生发展有关，并且参与姨岛素抵抗过程可能由腹型肥胖，激活障碍以及葡萄糖毒性作用介导。 浙江大学硕士学位论文参考文献参考文献，，￡，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，， 浙江大学硕士学位论文参考文献，，，，，，，，，，，，，，，，，—，潘玲玲，张惠杰，陈政血清水平与腹型肥胖成人体脂率相关中华糖尿病杂志，，杨凌辉，郵大进肥胖致胰岛素抵抗的机制中华内分泌代谢杂志，，，，丁，，，， 浙江大学硕士学位论文参考文献，， 浙江大学硕士学位论文综述一种新发现的“肌因子”及其生理意义田文葭李成江摘要：鸢尾素）是一种新发现的由肌肉分泌的细胞因子，参与运动改善代谢过程。的释放由运动或过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子的过量表达激发，其在体内的水平受人体多种因素影响。目前认为，的生理作用主要在于促进脂肪组织产热耗能，减轻胰岛素抵抗，增加糖耐量，维持体内糖代谢平衡。因此，在缓解肥胖和糖尿病的发生发展中可能发挥积极作用。关键词：糖尿病；肥胖；运动 浙江大学硕士学位论文综述引言随着物质生活水平的提高，人们的生活方式和饮食结构发生改变，肥胖症和型糖尿病巳在全世界人群中广泛流行，同时，关于肥胖、型糖尿病等代谢性疾病治疗的研究也曰益深入。近年来，脂肪组织和肌肉组织的相互作用越来越得到重视，被认为在体重的控制方面有重要作用。脂肪和肌肉分泌多种细胞因子和多肽，它们分别被称为”脂肪因子和“肌因子能促进组织间的相互作用，这对于保持机体代谢平衡至关重要这些因子很多巳经被人熟悉，如：瘦素在体内和体外对姨岛细胞释放胰岛素均有抑制作用并且可以减少前胰岛素原基因的表达；脂联素可以增强胰岛素敏感性和完善血管功能从而同时起到抗糖尿病和动脉粥样硬化的作用肥胖者循环血中高浓度的肿瘤坏死因子可以诱发胰岛素抵抗；肌生成抑制蛋白除了调控骨骼肌的生长，还起到维持机体代谢平衡和调节脂肪功能的作用。最近，一种新的细胞因子被发现，该因子可能参与运动改善代谢的过程，在改善肥胖和糖尿病方面发挥作用。发现鸢尾素）是纤连蛋白型结构域包含蛋白基因编码的型膜蛋白，它依赖于一类过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子并由运动诱导产生，能激活皮下白色脂肪组织的棕色化活动以及增加解耦联蛋白的表达⑴。于年被在一次实验中发现，他将的基因转入鼠体内，发现转基因鼠皮下白色脂肪组织发生明显的棕色化活动，并且表达大量和。是诱导细胞死亡片断化因子样效应因子它可通过调节活性来调节小鼠脂肪和葡萄糖代谢。巳知是一类可以介导与多种生理活动相关的能量代谢过程的转录共激活物，运动可诱发肌肉组织表达该因子，从而调控棕色脂肪产热和的表达。年参与的实验中已经证实转基因鼠能抵抗年龄相关的肥胖和糖尿病，延长寿命，但他认为，这种白色脂肪棕色化活动及其带来的抵抗代谢性疾病的效应不能仅用局部的活动来解释，因此推测存在一种肌肉释放 浙江大学硕士学位论文的蛋白，由介导产生，从而诱发产热基因的表达。他们经过测试筛选了五种可能的蛋白因子：白细胞介素，血管内皮生长因子，亮氨酸丰富糖蛋白和金属蛋白酶组织抑制剂它们的释放都依赖于其中和至少要达到的浓度才能促进棕色脂肪特征基因和的表达，相比之下，该浓度下的可以产生倍的促棕色化效应，并使，等棕色脂妨特征基因和大量表达，同时使白色脂肪相关基因（如：瘦素）表达下调。此外，免疫组化检测发现，经处理的脂肪细胞中，含有多室脂滴的阳性细胞大量增多，线粒体相关基因表达上调，线粒体密度增大，耗氧量增多，这些结果为促进棕色化进程和产热耗能提供依据。因此，认为将表达与棕色化及产热耗能联系起来的肌因子正是一种释放的蛋白片段，并将其取名来自于希腊女神。用检测发现野生型鼠血装中存在，浓度大约在。有研究报道，经组织分析，基因主要在肌肉表达，其次为心包、直肠、颅内动脉，这说明不仅由骨骼肌分泌，在心脏和平滑肌中也可有分泌。另有研究发现内脏脂肪组织和皮下脂肪组织中也可检测到的表达，说明也可由白色脂肪组织分泌。特点早前的研究发现含有一个单一的肽段，两个纤维连接蛋白结构域和一个疏水结构域，此结构提示其很可能为胞膜镶嵌式，但未曾检测过该蛋白的片段是否可被分泌。的研究发现，的肽链碳端可以被裂解、分泌以及进一步修饰。经质谱仪分析，的分泌片段中，肽链的谷氨酸被删除（不包括信号序列）。的分泌片段在哺乳类动物各种族间有非常显著的同源性，鼠和人之间同源性为，而胰岛素、胰高血糖素和瘦素的同源性仅为、和，这表明很可能通过细胞表面受体起作用。最近，一种的细胞表面结合蛋白被发现，而该蛋白很可能是的细胞表面受体。影响水平的因素 浙江大学硕士学位论文自身的正反馈作用体内水平与脂肪和肌肉组织中的表达量有关，可通过自分泌或旁分泌诱导脂肪组织棕色化活动，增强其基因的表达，而脂肪组织表达的增多又可以进一步促进的分泌，增加体内的水平运动让实验用鼠进行滑轮上的跑动锻炼，周后检测到鼠血浆水平较前升高，而进行周耐力锻炼的人血莱水平比未锻炼者高出倍。另有实验发现，分钟剧烈运动后循环血浓度可增加，这可能与剧烈运动后水平下降、肌肉中糖酵解和脂肪分解产物增加有关。年轻运动男性的血浆水平比中年肥胖女性高出几倍，这也提示运动可能是释放的动因。然而，也有学者提出质疑，他们让受试者做有氧运动后，虽然大部分人的代谢功能得到改善，但只有极少数人肌肉中的表达增加，而大部分人无变化，这无法证明的表达可被有氧运动激活，提示的表达与运动无相关性。他们认为人血浆水平存在负倍的个体差异，即便是同一个体内也存在夕倍的波动，因此即使运动后水平出现波动也无法证明运动促进的释放。的表达作为释放的依赖因子，其介导表达的作用已经被多项实验证实。能刺激骨骼肌的氧化代谢，调控运动诱导的下游分子事件。肌肉组织中的过度表达促进的表达，从而增加血浆水平。肌肉基因特异性敲除的老鼠血水平下降，这进一步验证了的表达和分泌与的相关性。肌肉生长抑制素肌肉生长抑制素（敲除的鼠的白色脂肪组织中棕色脂肪特征基因及棕色化活动基因表达增多，同时白色脂肪会出现棕色脂肪的特征，但这种白色脂肪棕色化活动不是仅因为的敲除，而是由介导的。在敲除的肌肉组织中，表达增多并发生磷酸化，从而激活和 浙江大学硕士学位论文综述的表达。因此，通过途後调控肌肉的表达和的释放。组织差异肌肉和脂肪都可以分泌，血浆浓度与肌肉和脂肪组织中的表达量呈正相关，但是肌肉中的表达是脂肪组织中的倍，因此人体内的主要由肌肉组织释放。其他相关因素有研究发现，血浆水平与体质指数、肱二头肌周径、血糖、胃饥饿素、、雌二醇水平呈正相关，与年龄、胰岛素、胆固醇、脂联素水平呈负相关。其中肱二头肌周径是循环血水平的最强检测物。新近研究表明，患非酒精性脂肪肝的肥胖病人血浆水平显著低于正常人，且与肝内脂肪含量呈独立相关。此外，绝经后妇女的血浆水平与小时耗能量高度相关，但这种相关性在普通人群中却未有体现。另有研究发现血浆水平与可的松、促甲状腺激素（无相关性，说明的释放不依赖于下丘脑垂体肾上腺轴和下丘脑垂体甲状腺轴，提示其产热耗能效应也与这两条轴无关功能促进脂肪组织棕色化新近研究发现，人体内存在三种脂肪组织：白色脂肪、棕色脂肪和褐色脂肪。白色脂肪用于储脂，棕色脂肪用于产热，褐色脂肪可在前两者之间相互转换，三者共同调节体内的代谢活动。经过实验发现可促进体内白色脂助棕色化过程，为了进一步证明在介导的棕色化中起作用，他将过度表达的肌细胞注入白色脂肪组织后可检测到棕色化效应，但将其与抗体结合后再注入白色脂肪组织，发现原有的棕色化效应消失。用类似的方法，他们也证明了在运动诱导的棕色化过程中发挥重要作用。还从分子层面进行研究，发现可以促进过氧化物酶体增殖物激活受体表达增多，且用选择性抑制剂可以限制 浙江大学硕士学位论文综述对棕色化过程的诱导，这表明介导的棕色化过程至少有一部分通过起作用。褐色脂肪与白色脂肪的相似处在于它们都表达非常少量的，但是前者在受到某些刺激时可以表达大量促进产热耗能，这又与经典棕色脂肪十分相似。研究发现，可以使褐色脂肪表达大量表现出棕色脂肪的效应，促进产热耗能。同时，也证实了对棕色脂肪的产热无影响】。维持糖代谢平衡白色脂肪组织主要由脂肪酸和甘油三酯组成，它们正是引起胰岛素抵抗和糖耐量异常的关键因素，因此的促棕色化效应可以减轻胰岛素抵抗，维持体内的糖代谢平衡。在高热量饮食诱导致肥胖的小鼠模型（鼠）和普通鼠中均通过腺病毒导入发现普通鼠肝脏的表达增强了倍，循环血浓度增加倍，经过连续天的注射，表达增加倍，而在鼠中也有相似效应，使其体重下降，糖耐量和胰岛素敏感性增强。另有学者研究了正常人与新发糖尿病患者血浆水平的差异，发现后者血浆水平低于前者，通过相关性分析，得出浆水平与餐后两小时血糖、糖化血红蛋白水平呈负相关，提示很可能参与糖代谢过程，中断信号通路可能促发型糖尿病。此外，糖尿病病程较长的病人血浆水平也较正常人显著降低。另有研究发现血浆水平与胰岛素水平呈正相关，提示可能有增加糖耐量的生理效应。在炎症、免疫反应中的作用研究发现可通过上调、和下调、瘦素的表达来调节肥胖诱导的炎症反应。用抗的血清抗体肽段进行免疫组化研究，发现的免疫反应可以在三种细胞中被检测到，它们分别是骨骼肌细胞、心肌细胞和小脑的蒲肯野细胞。说明可能存在一种参与的新的神经通路用于调控脂肪代谢，该通路始于小脑蒲肯野细胞，通过脊髓和脊柱中的神经突触传递。总结 浙江大学硕士学位论文综述的生理活动过程大致可被描述如下：运动诱导肌肉大量表达从而使表达增多，血浆水平上升，而的增多刺激表达增加，从而促进体内脂肪组织棕色化活动和机体产热耗能，因此被认为在减轻肥胖和胰岛素抵抗方面发挥作用。是一种内源蛋白，并易于用重组技术克隆，因此目前认为该因子有可能被制成注射剂来治疗肥胖、型糖尿病及其他代谢异常相关疾病。在运动促进代谢过程中起作用，因此有学者认为该因子在其他运动促进恢复的疾病中也可发挥作用，其制剂可能可以让运动能力受限的患者获得运动促进代谢的某些良性效应，但不能完全取代运动本身。目前对的研究多限于动物实验，因其在种属间高度同源，故推测其在人体也有相似效应，但这还需大量临床研究证实。此外，发挥生理作用的分子机制目前未见报道。参考文献，，■，，，，，，，，，，，，，，，， 浙江大学硕士学位论文综述，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，？，，，，，，，，，，，，，， 浙江大学硕士学位论文综述，，，—，，，，，，，，，，，，，，， 浙江大学硕士学位论文个人简历个人简历田文葭，女，汉族，年出生学习经历：浙江省衢州市第二中学—浙江中医药大学。专业：临床医学，获得学士学位—浙江大学。专业：内科学（内分泌科）工作及实习经历：浙江省衢州市人民医院见习浙江医院、衢州市人民医院实习浙江大学医学部发表论文：型糖尿病患者血清鸢尾素水平与胰岛素抵抗的相关性—收录期刊《中华糖尿病杂志》年第期参与学术活动：年浙江省内分泌学学术年会浙江省青年医师英文演讲比赛第二名年中华医学会糖尿病学分会第十八次全国学术会议投稿入围壁报交流年中华医学会第十五次全国内科学学术会议投稿入围书面交流