不同抗HIV治疗方案对HCV与HIV合并感染者丙型肝炎疾病进展的影响-论文.pdf

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孙洪清，等．不同抗HIV治疗方案对HCV与HIV合并感染者丙型肝炎疾病进展的影响835不同抗HIV治疗方案对HCV与HIV合并感染者丙型肝炎疾病进展的影响孙洪清h，黄琴h，沈芳，邬敏，周晓明，蔡卫平。，胡芸文(1上海市公共卫生临床中心a．感染科；b．检验科，上海201508；2复旦大学上海医学院流行病学教研室，上海200032；3广州市第八人民医院感染科，广州510060)摘要：目的探讨以蛋白酶抑制剂(PIs)或非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTIs)为主方案治疗HCV／HIV合并感染者，对患者丙型肝炎疾病进展的影响。方法收集初次就诊的273例HCV／HIV合并感染者为研究对象。分别用PIs(PIs组。135例)或NNRTIs(NNRTIs组，138例)为主的方案治疗1年。实验室检查治疗前、后HCVRNA、AST、ALT、TBil、白蛋白(Alb)、层粘连蛋白(LN)、甘胆酸(CG)、Ⅲ型前胶原(Pcm)、Ⅳ型胶原(cⅣ)、凝血酶原活动度(m)、胆碱酯酶(ChE)等指标。计量资料经Kolmogorov—Smimov检验，非正态分布数据采用MannWhitneyU检验。结果治疗后NNRTIs组PTA、ChE、TBil、Alb、ALT、AST、CG、LN显著高于PIs组。PTA分别是77％(67％，109％)和68％(56％，91％)；ChE分别是6717．00(5951．00，7622．00)和5862．00(4392．00，8539．25)U／L；TBil分别是10．95(8．1O，14．32)和8．60(8．00，9．50)txmoL／L；Alb分别是43．90(39．65，48．20)和38．90(36．00，45．00)mmol／L；ALT分别是52．50(30．00，93．50)和36．2O(30．30，40．4O)U／L；AST分别是49．o0(33．o0，80．00)和31．30【29．7O，38．70)U／L；CG分别是16．78(3．26，29．32)和3．26(1．02，6．88)ml；LN分别是34．40(16．71，46．54)和34．05(33．42，64．33)ng／ml，两组比较差异有统计学意义(P<0．05或P<0．叭)。结论NNRTIs为主治疗HCV／HIV合并感染的患者可以加重其丙型肝炎进展。关键词：肝炎，丙型，慢性；肝炎病毒属；HIV；蛋白酶抑制药；抗逆转录病毒治疗，高效中图分类号：R575．2文献标志码：A文章编号：1001—5256(2013)11—0835～04Efectsofdiferentanti—HⅣtherapiesonprogressionofhepatitisCinHCv／HⅣ一coinfeetedpatientsSUNHongqing，HUANGQin，SHENFang，et(Departmentoflnf,~iousDiseases，gPublicHealthClinicalCenter，硎201508，Ch／na)Abstract：ObjectiveToinvestigatetheeffectofproteaseinhibitors(PIs)一ornon—nucleosidereversetranseriptaseinhibitors(NNR-TIs)一basedtherapyontheprogressionofhepatitisCinpatientswithhepatitisCvirus(HCV)／humanimmunodeficiencyvirus(HIV)coin—fection．MethodsAtotalof273patientsinitiallydiagnosedwithHCV／HIVeoinfectionwereenrolledanddividedintoPIsgroup(n=135)andNNRTIsgroup(n=138)toreceivePIs—basedtherapyandNNRTIs—basedtherapy，respectively，foroneyear．Laboratoryindices，suchasHCVRNA，aspartateaminotransferase(AST)，alanineaminotransferase(ALT)，totalbilirubin(TBil)，albumin(Alb)，laminin(LN)，cholyglycine(CG)，typeIIIprocollagen(PCIII)，typeIVcollagen(CIV)，prothrombinactivity(IA)，andcholinesterase(CHE)，werequantifiedbeforeandaftertreatment．TheobtaineddatawereanalyzedusingSPSS11．5software；enumerationdatawereana—lyzedusingtheKolmogorov—Smirnovtest．andnon—normaldatawereanalyzedusingtheMann—WhitneyUtest．ResultsAftertheendoftreatment，A，CHE，TBil，Alb，AIJT，AST，CG，andLNlevelsweresignificantlyhigherinNNRTIsgroupthaninPIs[PrA：77％(67％一109％)vs68％(56％一91％)；CHE：6717．00U／L(5951．00—7622．00U／L)vs5862．O0U／L(4392．00—8539．25U／L)；TBil：10．95txmol／L(8．10—14．32Ixmol／L)vs8．60Ixmol／L(8．00—9．50I~mol／L)；Alb：43．90mmol／L(39．65—48．20mmol／L)vs38．90mmol／L(36．00—45．O0mmol／L)：Ar：52．50U／L(30．00—93．50U／L)vs36．20U／L(30．3O一40．40U／L)；AST：49．00U／L(33．0O一80．00U／L)vs31．30U／L(29．70—38．70U／L)；CG：16．78g／ml(3．26—29．32g／m1)vs3．26g／ml(1．O2—6．88m1)；LN：34．40ng／ml(16．71—46．54ng／m1)vs34．05ng／ml(33．42—64．33ng／m1)；P<0．01orP<0．05]．ConclusionNNRTIs—basedtherapycanacceleratetheprogressionofhepatitisCinHCV／HIV—coinfeetedpatients．Keywords：hepatitisC，chronic；hepacivirus；HIV；proteaseinhibitors；antiretroviraltherapy，highlyactivedoi：10．3969／j．issn．1001—5256．2013．11．009收稿日期：2012—11—28；修回日期：2013—02—15。作者简介：孙洪清(1952一)，女，主任医师，主要从事感染性疾病的诊断和治疗研究。通信作者：胡芸文，电子信箱：ywhu19720117@sina．coin。 836临床肝胆病杂志第29卷第11期2013年11月JClinHepatol，Vo1．29No．11，Nov．2013HCV和HIV都是单链RNA病毒，两种病毒同时原活动度(PTA)、胆碱酯酶(ChE)。ALT、AST、Alb、都能逃避机体的免疫应答而形成持续性感染。HCVTBil检测采用全自动生化分析法，仪器为Roche公司与HIV合并感染使两者的治疗复杂化。对HCV／HIV的ModularP800型全自动生化分析仪，试剂购自罗氏合并感染的患者实施高效抗反转录病毒治疗(highly公司。CG、PCIII、LN、CIV检测采用化学发光法，仪器activeantiretroviraltherapy，HAART)是否影响丙型肝为深圳市新产业生物医学工程公司的SNIBE(MA—炎争议颇多。有些学者认为合并感染患者的HCVGLUMI2000)，试剂购自深圳市新产业生物医学工程RNA比单纯感染患者高。另外，HIV感染导致免疫抑公司。制加速HCV的病程，也加速了肝硬化、晚期肝病及死1．3统计学分析所有数据用SPSS11．5软件进行亡。HCV感染相关的肝损害也加重HIV药物性肝病分析。计量资料经Kolmogorov—Smirnov检验，非正态的风险，削弱治疗效果。有些学者则认为对丙型肝炎分布计量资料以中位数和四分位数间距表示，用Mann没有影响。Macias等报道有效的HAART和抗HCVWhitneyU检验。P<0．05为差异有统计学意义。治疗能够减少小叶内炎症浸润和肝纤维化形成。2结果Grtinhage等报道对合并感染患者实施有效的2．1两组患者治疗前丙型肝炎情况的比较治疗前两HAART，与HCV单纯感染患者比较，肝纤维化进程的组患者HCVRNA、FFA、ChE、TBil、Alb、ALT、AST、CG、速度是不同的。如何高通量筛选高效并且不良反应少PCII1、LN、CIV差异无统计学意义(P>0．05)(表1)。的抗病毒药物和疫苗等均须要进一步研究明确。本研2．2两组患者治疗后丙型肝炎情况的比较治疗后究旨在探讨以蛋白酶抑制剂(PIs)或非核苷类反转录酶NNRTIs组A、CHE、TBil、Alb、ALT、AST、CG、LN抑制剂(NNRTIs)为主方案治疗HCV／HIV合并感染显著高于PIs组，两组比较差异有统计学意义(P<者，对患者丙型肝炎的影响及可能预测的影响因素。0．01或P<0．05)(表2)。1对象与方法3讨论1．1研究对象2007—2010年分别在上海、广州、重对HCV／HIV合并感染患者实施HAART是必须庆等传染病医院收集符合人组标准的273例患者，的。但HAART存在程度不同的不良反应，其中因抗135例为PIs组(1PIs加2NRTIs)，138例为NNRTIs组病毒药物引起的肝损伤日渐引起重视。诸多研究表(1NNRTIs加2NRTIs)。PIs组男103例，女32例。血明HCV／HIV合并感染可加重丙型肝炎。Li等研究液传播117例，性传播18例。年龄(45．0±14．0)岁。显示合并感染比单纯感染会加速肝脏纤维化进程，特NNRTIs组男123例，女15例。血液传播126例，性传别在CD4T淋巴细胞<400／txl的患者，肝脏硬度>播12例。年龄(34．0±6．3)岁。全部患者接受1a的9．5kPa。A1一Mohri等报道合并感染HIV的丙型治疗。艾滋病诊断符合中华医学会颁布的《艾滋病诊肝炎患者较HCV单纯感染者发展为肝纤维化、肝硬疗指南(2011版)》标准；慢性丙型肝炎诊断符合中化的进程明显增快，发生肝癌的年龄更早。而且，HIV华医学会颁布的《丙型肝炎防治指南(2004版)》标感染加速丙型肝炎肝硬化失代偿直至死亡的进程。准J。所有患者均是确诊的HCV／HIV合并感染患Moreno等研究显示合并感染会引起严重的肝病和者；CD4T淋巴细胞≤350／txl；年龄18～65岁；男女机会性感染。Loko等用单因素分析，结果显示不限；未接受过抗病毒治疗；无未控制的活动性机会HAART是加快肝纤维化进程的独立因素，特别是使性感染或艾滋病相关的恶性肿瘤。排除其他原因引用依非韦仑(efavirenz)、司他夫定(stavudine)和去羟起的急、慢性肝损害；肝功能异常(AIJT>80U／L或肌苷(didanosine)。多元回归分析中显示男性、HCVTBil>2mr,／d1)；血淀粉酶>1．5倍正常值上限(1．5×感染、应用降血脂药物、以及应用didanosine是加快肝ULN)；肌氨酸酐>1．5×ULN；有外周神经炎者；以前或纤维化进程的因素。经过选择性的HAART(避免使现在患有急、慢性胰腺炎；患有严重的神经及精神疾病；用didanosine)，强烈的线粒体毒性和葡萄糖代谢紊乱患有其他严重疾病者；妊娠期和哺乳期妇女。本研究是可以避免的。获医院伦理委员会同意，全部患者签署知情同意书。本研究发现治疗后NNRTIs组PTA、ChE、TBil、1．2检测方法分别在治疗前和治疗后检测ALT、Alb、ALT、AST、CG、LN显著高于PIs组(P<0．01)，显AST、Alb、TBil、HCVRNA、甘胆酸(CG)、Ⅲ型前胶原示以NNRTIs为主治疗HCV／HIV合并感染的患者可以(PCm)、层粘连蛋白(LN)、IV型胶原(CIV)、凝血酶加重丙型肝炎。究其主要原因可能与NNRTIs 孙洪清，等．不同抗HIV治疗方案对HCV与HIV合并感染者丙型肝炎疾病进展的影响837PIs组35．201．9817．6617．3625．32(n=135)(29．60，58．20)(0．88，3．27)(17．51，28．84)(16．99，28．21)(16．86，32．48)NNRTIs组40．501．9825．8317．8721．14(n=138)(30．75，61．25)(0．88，3．47)(12．10，42．85)(14．12，34．78)(16．86，40．47)Z值一0．987—0．968—0．533—1．008—0．052P值0．3240．3330．5940．3140．958PIs组31．303．2633．4834．0547．26(／I=135)(29．70，38．70)(1．02，6．88)(22．87，42．85)(33．42，64．33)(32．04，65．83)NNRTIs组49．0016．7839．8034．4021．14(n=138)(33．O0，8O．00)(3．26，29．32)(17．o4，61．30)(16．71，46．54)(16．86，40．47)z值一6．932一3．194一5．794一1．479一1．224P值0．0000．0000．1390．0010．221组有50％使用Nevirapine(NVP)药物引起的肝损伤有HCV／HIV合并感染患者HAART后与HCV单纯感染关。HCV／HIV合并感染加重丙型肝炎的因素有很患者肝纤维化进程一样。Connoy等比较HIV单纯多。其一，HIV感染妨碍HCV急性感染者体内HCV感染与HCV／HIV合并感染患者的肝脏炎症指标[细RNA的清除，导致发展为慢性感染的危险性增加。胞角蛋白18(CK一18)和肝细胞生长因子(HGF)]和Blackard等报道HCV／HIV合并感染可增加HCV肝脏纤维化指标[HGF、基质金属蛋白酶MMP一2及RNA的水平。Singal1。。的研究显示合并感染的患者5其抑制物TIMP一1]，结果HAART没有影响上述指年生存率比HCV单纯感染的低(33％VS72％，P=标。Lutz等¨报道合并感染的患者用HAART后，可0．07)。其二，HCV／HIV合并感染更容易发生药物性以减慢肝纤维化的进程。deBona和Ingiliz_l等报肝炎，因为受HCV损害的肝脏对药物更敏感。道抗HCV治疗能够停止肝纤维化进程，但是对治疗也有个别研究得出相反的结论。Sterling等研没有反应的患者，会加速肝纤维化的进程。究显示HCV／HIV合并感染和HCV单纯感染的患者HCV／HIV合并感染加重丙型肝炎的预测影响因在肝纤维化的病理上没有区别。GrOnhage等报道素，Jang等研究发现合并感染DR4和DR5增加，是 838临床肝胆病杂志第29卷第11期2013年11月JClinHepatol，Vo1．29No．11，Nov．2013导致加速丙型肝炎疾病进程的原因之一。Tien等报[8]LOKOMA．BANl—SADRF，WlNNOCKM，eta1．1mpactofHAARTexposureandassociatedlipodystrophyonadvanced道HIV／HCV合并感染患者的内脏脂肪组织比皮下脂IiverfibrosisnHCV／HIV—coinfectedpatients『J]JViraI肪组织增加明显，是ALT升高的独立影响因素。Kelle-Hepat，2011，18(7)：e307一e314[9]BLACKARDJT．SHERMANKEHCV／HIVco—lnfection：timetoher等¨l副研究显示，血清中的ALT、HA、Alb水平可以预re—evaluatetheroleofHIVintheIiver?[J]．JviralHepat，测肝纤维化的程度。Barreirobd等¨报道HIv／HCV合20o8．15(5)：323—330．[10]SINGALAK．AnandBSManagementofhepatitisCvirusin—并感染患者的白细胞介素(IL)28B升高导致肝脏纤维fectioninHCV／HIVco—infectedpatients．clinicaIreview化加快。Garcla等研究显示，mtDNAhaplogroup在[J]．WorldJGastroenterol，2009，15(3O)：3713—3724．STERLINGRK，WEGELINJA，SMITHPG，etalSimilarprogres-丙型肝炎患者肝纤维形成中可能发挥着重要作用。sionoffibrosisbetweenHCV／HIV—infectedandHCV—lnfected对HCV／HIV合并感染患者提倡在用药前先进行patients：Analysisofpairedliverbiopsysamples[J]ClinGastro-评估，再根据具体情况制订个体化治疗方案。既最大enterolHepatol，2010，8(12)：1070—1076[12]CONNOYA．TURNERJ．N0~EZM．Levelsofserummark—程度避免了药物不良反应，又有效抑制病毒复制，使ersofIiverinf1ammatiOnandfibrosisinpatientswithchronic病毒不易发生耐药。并建议对患者加强治疗依从性hepatitisCvirusjnfectionaccordingtoHIVstatusandantiret-和心理健康的支持，以及密切监测。roviraluse[J]．AIDSResHumRetroviruses，2011，27(7)：719—725[13]LL厂P．VASMUTHJC．NISCHALKEHD．etaIProgressionofliverfibrosisInHC、∥HIVgenotype1co—infectedpatientsisrelat-参考文献：edtotheTalleleofthersl2g79860polymorphismofthelL28B[1]MACiASJ。BERENGUERJ。JAP6NMA。eta1．Fastfibrosisgene[J]．EurJMedRes，2011，16(8)：335—341．progressionbetweenrepeatedliverbiopsiesinpatientscoin—[14]deBONAA。GALLlL。GALLO丁rAG．etalRateofcirrhosisfectedwithhumanimmunodeficiencyvirus／heDat⋯sCvirusprogressionreducedinHCV／HIVco—infectednon—re．[J]Hepatology，2009，50(4)：1056—1063．sponderstoanti—HCVtherapy[J]．NewMicrobiol，2007，[2]GRONHAGEF．WASMUTHJC。HERKENRATHS，eta1．Transient30(3)：259—264．elastographydisclosesidenticaldistributionofliverfibrosisinchro-[15]1NGlLIZP。VALANTINMA，PREZIOSIP。eta1．InfluenceofnichepatitisCbetweenHtV—．negativeandHIV—．positivepatientsinterferon—basedtherapyonliverfibrosisprogressionlnonHAART[J]．EurJMedRes，2010，15(4)：139—144HCV／HIVcoinfectedpatients．Aretrospectiverepeatedliver[3]AIDSStudyGroup，ChineseSocietyofInfectiousDiseases。biopsyanalysis[J]．JHepatol，2012，56(1)：49—54ChineseMedicalAssociation．HIV／AlDSmanagementguide—[16]JANGJY，SHAORX。LINW，etalHIVinfectionincreaseslines(2011)[J]ChinJInfectDis，2011，29(1O)：629—HCV—inducedhepatocyteapoptosis[J]．JHepatol，2011，640(inChinese)54(4)：612—620．中华医学会感染病分会艾滋病学组．艾滋病诊疗指南(2011[17]TlENPC，KOTLERDP，OVERTONET，etaI．StudyofFat版)[J]中华传染病杂志。2011，29(10)：629—640．RedistributionandMetabolicChangeiflHIVJnfectionjnvestJ—[4】ChineseSocietyofHepatology。ChineseSocietyofInfectiousgators．Regionaladiposetissueandelevationsinserumamin—DiseasesandParasitology。ChineseMedicalAssociation．TheotransferasesinHIV—infectedindividuals『J]．JAcquirIm—guidelineofpreventionandtreatmentforhepatitisC[J]．JClinmuneDeficSyndr，2008，48(2)：1691—1676Hepatol，2004，20(4)：197—203(inchinese)[18]KELLEHERTB，MEHTASH，BHASKARR，eta1Prediction中华医学会肝病学分会，中华医学会传染病与寄生虫病学分ofhepaticfibrosisinHCV／HIVco—infectedpatientsusing会．丙型肝炎防治指南[J]临床肝胆病杂志，2004，20(4)：serumfibrosismarkers：theSHASTAindex[J]．JHepatol。197—203．2005，43(1)：78—84[5]LIVECCHIV．SORESIM．COLOMBAC．eta1．Transient[19]BARREIROP，PINEDAJA，RALLoNN。eta1Infiuenceofelastography：anon—invasivetoolforassessingliverfibrosisinterleukin—·28Bsingle——nucleotidepolymorphismsonpro—inHCv／HIVpatients[J]．WorldJGastroenterol。2010。16gressiontolivercirrhosisinhumanimmunodeficiencyvirus—(41)：5225—5232hepatitisCvirus—coinfectedpatientsreceivingantiretroviraI[6]AI—MOHRIH，MURPHYT。LUY，etalEvaluatingliverfibrosistherapy[J]．JInfectDis，2011，203(11)：1629—1636progressionandtheimpactofantiretroviraltherapyinHIVand[20]GARCiA—AJ、／AREZM．GUZMAN—FULGENC10M．BEREN—hepatitisCcoinfectionusinganoninvasivemarker[J1．JAcquirGUERJ。etaIEuropeanmitochondrialDNAhaplogroupsandlmmuneDeficSyndr，2O07。44(4)：463—469．liverfibrosisinHIVandhepatitisCviruscoinfectedpatients[7]MORENOA，CERVERAC，FORTUNJ，etalEpidemiology[J]AIDS，2011，25(13)：1619—1926andoutcomeofinfectionsinHIV／HCV—coinfectedlivertransplantrecipients：AFIPSE／GESIDAprospectivecoho~(本文编辑：王亚南)study[J]．LiverTranspl，2012，18(1)：70—81．