2型糖尿病患者血清胆红素水平与糖尿病肾病的关系_吴景程

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上海交通大学学报(医学版)Vol．33No．6Jun．2013JournalofShanghaiJiaotongUniversity(MedicalScience)·813·［文章编号］1674-8115(2013)06-0813-05·论著·2型糖尿病患者血清胆红素水平与糖尿病肾病的关系1，211吴景程，李晓华，彭永德(1．上海交通大学附属第一人民医院内分泌代谢科，上海200080;2．江苏大学临床医学院，镇江212013)［摘要］目的探讨2型糖尿病(T2DM)患者血清胆红素水平与糖尿病肾病(DN)的关系。方法收集461例T2DM患者(T2DM组)的临床资料，记录空腹血糖、肝肾功能和血脂谱等生化指标，根据尿白蛋白/肌酐比值(ACR)将T2DM组患者再分为正常蛋白尿组(NA组，n=221)、微量白蛋白尿组(MA组，n=191)和大量白蛋白尿组(OA组，n=49)，以301名健康体检者作为正常对照组。结果T2DM患者血清总胆红素(TBIL)和直接胆红素(DBIL)水平显著低于正常对照组，这种差异在校正其他影响因素后仍然存在(P＜0.01，P＜0.05)。T2DM患者的血清TBIL和DBIL水平，NA组＞MA组＞OA组，组间比较差异均有统计学意义(P＜0.01)。按照血清TBIL水平的三分位点将T2DM患者分为三组进行分析的结果显示:随着血清TBIL水平的升高，ACR逐渐降低(P＜0.01)，肾小球滤过率则逐渐升高(P＜0.05);多元逐步回归分析提示TBIL是ACR的独立影响因素(β=－0.15，P＜0.01)。结论在T2DM患者中，血清高胆红素水平对DN的发生和发展起保护作用。［关键词］糖尿病肾病;血清胆红素;2型糖尿病［DOI］10．3969/j．issn．1674-8115．2013．06．023［中图分类号］R587．1;R587．2［文献标志码］ARelationshipbetweenserumbilirubinanddiabeticnephropathyinpatientswithtype2diabetesmellitus1，211WUJing-cheng，LIXiao-hua，PENGYong-de(1．DepartmentofEndocrinologyandMetabolism，theFirstPeople'sHospital，ShanghaiJiaotongUniversity，Shanghai200080，China;2．ClinicalMedicineSchoolofJiangsuUniversity，Zhenjiang212013，China)［Abstract］ObjectiveToinvestigatetherelationshipbetweenserumbilirubinanddiabeticnephropathy(DN)inpatientswithtype2diabetesmellitus(T2DM)．MethodsTheclinicaldataof461patientswithT2DM(T2DMgroup)werecollected，andbiochemicalparameterssuchasfastingbloodglucose，liverandrenalfunctionandbloodlipidprofilewererecorded．PatientsinT2DMgroupweresubdividedintonormalalbuminuriagroup(NAgroup，n=221)，microalbuminuriagroup(MAgroup，n=191)andovertalbuminuriagroup(OAgroup，n=49)accordingtoalbumintocreatinineratio(ACR)．Besides，301healthypeoplewereservedascontrols．ResultsThelevelsofserumtotalbilirubin(TBIL)anddirectbilirubin(DBIL)inT2DMgroupweresignificantlylowerthanthoseincontrolgroup，andthedifferencesstillexistedafteradjustmentofotherinfluencingfactors(P＜0．01，P＜0．05)．ThelevelsofserumTBILandDBILwerehighestinNAgroupandlowestinOAgroup，andthereweresignificantdifferencesamongNAgroup，MAgroupandOAgroup(P＜0．01)．PatientsinT2DMgroupweredividedintothreegroupsbythequartileofserumTBIL，anditwasrevealedthatACRdecreasedwithserumTBIL(P＜0．01)whileglomerularfiltrationrateincreasedwithserumTBIL(P＜0．05)．MultiplestepwiseregressionanalysisindicatedthatTBILwasindependentlyassociatedwithACR(β=－0．15，P＜0．01)．ConclusionSerumbilirubinisaprotectivefactorintheonsetanddevelopmentofDNinpatientswithT2DM．［Keywords］diabeticnephropathy;serumbilirubin;type2diabetesmellitus糖尿病肾病(diabeticnephropathy，DN)是2型糖因。氧化应激在DN的发生和发展中扮演着重要的尿病(type2diabetesmellitus，T2DM)慢性微血管病角色，胆红素是天然的内源性抗氧化剂，能对抗氧变的一种重要表现，是糖尿病致残、致死的重要原化应激反应，血清高胆红素水平已被证实对心血管［基金项目］江苏省自然科学基金项目(BK2011471);江苏大学高级人才启动基金项目(12JDG047)(NaturalScienceFoundationofJiangsuProvince，BK2011471;ResearchFoundationforAdvancedTalentsofJiangsuUniversity，12JDG047)。［作者简介］吴景程(1976—)，男，讲师，博士;电子信箱:wjc0487@163．com。［通信作者］彭永德，电子信箱:pengyongde0908@126．com。 ·814·上海交通大学学报(医学版)Vol．33疾病有一定的保护作用。但胆红素与DN关系的相HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(highdensitylipopro-关报道较少，本研究通过比较T2DM患者血清胆红teincholesterol，LDL-C)和糖化血红蛋白(hemoglobin素水平与尿微量白蛋白的关系，探讨DN与血清胆A1c，HbAlc)等指标。血糖、血脂和胆固醇测定使用红素之间的关联。酶法，HbA1c测定采用高压液相法。连续收集所有T2DM患者2～3d的晨尿，测定其尿微量白蛋白和1对象与方法尿肌酐，尿白蛋白测定采用免疫透射比浊法，尿肌酐1．1对象和分组测定采用酶法，并计算ACR;肾小球滤过率(glomerular选取上海交通大学附属第一人民医院内分泌代filtrationrate，GFR)用肾脏病膳食改良试验公式谢科2008年5月—2010年7月收治的T2DM患者(modificationofdietinrenaldiseasestudyequation，2461例，其中男性224例，女性237例;平均年龄MORD)计算，eGFR［mL/(min·1.73m)］=186×－1.154－0.203(61.2±10.6)岁;糖尿病病程(9.9±7.6)年。所有SCr×年龄×(女性×0.742)。入选者均符合1999年WHOT2DM诊断标准。排除1．3统计学处理标准:①伴有急性代谢紊乱(如酮症酸中毒、高渗性采用SPSS16.0软件进行统计学分析。正态分昏迷)的T2DM患者;②伴有其他急、慢性肾脏疾病布的计量资料以x珋±s表示，组间比较采用方差分析;者;③肝功能异常者。根据尿白蛋白/肌酐比值偏态分布的计量资料用中位数(四分位数间距)表(albumintocreatinineratio，ACR)将T2DM患者分为示，组间比较采用非参数检验，并转换为正态分布后ACR＜30mg/g的正常蛋白尿(normalalbuminuria，进行其他统计学分析;计数资料以比例或百分比表2NA)组、30mg/g≤ACR＜300mg/g的微量白蛋白尿示，组间比较采用χ检验;多因素分析采用多元逐步(microalbuminuria，MA)组和ACR≥300mg/g的大量回归分析。P＜0.05表明差异有统计学意义。白蛋白尿(overtalbuminuria，OA)组。所有患者至少2结果2次检测ACR，取平均值;同时排除各种原发、继发性肾脏疾病及药物源性导致的ACR升高。在该院体检2．1正常对照组与T2DM组基本资料比较中心随机选取性别和年龄匹配的301名健康个体作T2DM组患者的BMI、高血压发生率、收缩压、舒为正常对照组，其中男性154例，女性147例;平均年张压、FBG和HbA1c均显著高于正常对照组，TBIL、龄(60.0±8.0)岁;空腹血糖(fastingbloodglucose，DBIL、HDL-C、GFR、ALP和GGT均显著低于对照组FBG)均＜5.6mmol/L;排除肝、肾、内分泌和心脑血(P＜0.05或P＜0.01)(表1)。在校正年龄、BMI、血管疾病。压、FBG、HbA1c、TG和TC等影响因素后，两组间1．2方法TBIL和DBIL水平的差异仍有统计学意义(F=1．2．1病史采集详细询问所有患者的病史(包括16.0，P＜0.01;F=3.94，P＜0.05)。糖尿病病程和高血压病史等)，测量身高和体质量，2．2不同蛋白尿组T2DM患者的临床特征比较计算体质量指数(bodymassindex，BMI)。在静息状在461例T2DM患者中，NA组221例(47.9%)，态下，由专人采用台式水银血压计测量上臂肱动脉MA组191例(41.4%)，OA组49例(10.6%)。其中血压2次，每次测量间歇1min，以平均值为最终血压OA组患者的年龄、T2DM病程、ACR和TC水平显著测量结果。高于MA组，TBIL、DBIL和GFR水平显著低于MA1．2．2生化指标测定入院第2天抽取静脉血，分组，差异均有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01);OA别测定FBG和餐后2h血糖(postprandialglucose，组患者的高血压发生率、收缩压和TG水平显著高于PBG)以及血清总胆红素(totalbilirubin，TBIL)、直接NA组，HDL-C水平显著低于NA组，差异均有统计胆红素(directbilirubin，DBIL)、谷丙转氨酶(alanine学意义(P＜0.05或P＜0.01);MA组女性患者比aminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(aspartatetrans-例、年龄、T2DM病程、高血压发生率和ACR水平均aminase，AST)、碱性磷酸酶(alkalinephosphatase，明显高于NA组，TBIL和DBIL水平均明显低于NAALP)、γ－谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl-transferase，组，差异均有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01);但GGT)、血清肌酐(serumcreatinine，SCr)、三酰甘油三组间BMI、舒张压、FBG、PBG、HbA1c、LDL-C、ALT、(triglyceride，TG)、总胆固醇(totalcholesterol，TC)、高AST和ALP水平比较差异均无统计学意义(P＞密度脂蛋白胆固醇(highdensitylipoproteincholesterol，0.05)(表2)。 No．6吴景程，等:2型糖尿病患者血清胆红素水平与糖尿病肾病的关系·815·表1正常对照组与T2DM组临床资料比较Tab1ComparisonofclinicalcharacteristicsbetweencontrolgroupandT2DMgroup观察项目正常对照组(n=301)T2DM组(n=461)观察项目正常对照组(n=301)T2DM组(n=461)性别(男/女)/n154/147224/237GFR/(mL/min)121．0±29．0115．4±40．8①年龄/岁60．0±8．061．2±10．6TG/(mmol/L)1．5(0．9)1．6(1．2)T2DM病程/年－9．9±7．6TC/(mmol/L)4．9±0．95．0±1．0BMI/(kg/m2)24．3±2．325．0±3．3②HDL-C/(mmol/L)1．3±0．31．1±0．2②高血压发病率/%18．959．3②LDL-C/(mmol/L)2．8±0．82．9±0．8收缩压/mmHg128．7±15．6133．1±15．8②TBIL/(μmol/L)14．5(5．9)12．1(6．0)②舒张压/mmHg75．8±8．879．4±9．0②DBIL/(μmol/L)4(2．9)3．5(2．5)②FPG/(mmol/L)4．9±0．68．5±2．9②ALT/(U/L)12(5)11(8)PBG/(mmol/L)－17．0±5．0AST/(U/L)15(6)15(7)HbA1c/%5．2(0．8)9．0(3．1)②ALP/(U/L)25(20)22(16)②ACR/(mg/g)－34．0(62．5)GGT/(U/L)72(26)69(27)②①P＜0．05，②P＜0．01与正常对照组比较。注:1mmHg=0．133kPa。表2不同蛋白尿组T2DM患者的临床特征比较Tab2Comparisonofclinicalcharacteristicsamongdifferentproteinuriagroups观察项目NA组(n=221)MA组(n=191)OA组(n=49)性别(男/女)/n116/10580/111①28/21年龄/岁59．2±10．462．6±10．6②65．0±10．1②T2DM病程/年8．3±7．410．5±7．5②14．3±7．3②④2BMI/(kg/m)24．8±3．225．0±3．525．2±3．2高血压发病率/%49．864．9②75．5②收缩压/mmHg131．1±15．6134．1±15．2138．3±17．9②舒张压/mmHg78．8±8．679．6±9．381．2±8．9FPG/(mmol/L)8．2±2．68．9±3．18．7±2．7PBG/(mmol/L)16．6±5．117．4±4．817．1±5．7HbA1c/%8．7(3．0)9．0(3．2)9．0(3．2)ACR/(mg/g)17(13)61(53)②793(1492)②④GFR/(mL/min)119．4±34．1116．9±44．087．7±39．7②④TG/(mmol/L)1．5(1．0)1．6(1．4)2．0(1．7)②TC/(mmol/L)4．9±1．04．9±1．15．3±1．1①③HDL-C/(mmol/L)1．1±0．21．1±0．31．0±0．2②LDL-C/(mmol/L)2．9±0．82．8±0．83．0±0．9TBIL/(μmol/L)13．1(6．8)11．8(5．6)②10．5(5．3)②③DBIL/(μmol/L)3．9(2．7)3．4(2．4)①2．6(1．8)②④ALT/(U/L)12(9)11(7)10(6)AST/(U/L)15(7)15(8)14(6)ALP/(U/L)21(16)22(16)26(18)GGT/(U/L)66(26)71(28)①75(30)②①P＜0.05，②P＜0.01与NA组比较;③P＜0.05，④P＜0.01与MA组比较。注:2．3不同血清TBIL水平的T2DM患者肾功能指标GFR的差异。分析结果显示:ACR水平随TBIL水平比较升高呈下降趋势，A、B、C三组分别为46.0(120.0)、461例T2DM患者按照血清TBIL水平的三分位32.0(48.3)和28.0(52.8)mg/g，C组的ACR水平显点分为三个亚组:A组(TBIL≤10.4μmol/L)153例，著低于A组和B组(P＜0.01，P＜0.05);GFR随B组(10.4μmol/L＜TBIL≤14.4μmol/L)154例，CTBIL水平升高而逐渐升高，A、B、C三组的GFR分别组154例(TBIL＞14.4μmol/L)，比较各组ACR和为(107.6±43.9)、(118.1±40.1)和(119.3±35.1) ·816·上海交通大学学报(医学版)Vol．33mL/min，B组和C组均显著高于A组，差异有统计学比TBIL水平低于10μmol/L者降低了20%。在本意义(P＜0.05)。研究中，T2DM患者TBIL和DBIL水平均显著低于正2．4ACR影响因素的多元逐步回归分析常对照组，在校正性别、年龄、BMI、血压、FBG和血脂在T2DM患者中，取自然对数将ACR值转变为等影响因素后差异仍然存在，这些均提示高胆红素正态分布，以InACR为因变量，以性别、年龄、T2DM水平是发生T2DM的保护因素。在胆红素与糖尿病病程、BMI、高血压发病率、TBIL、FBG、PBG、HbA1c、并发症关系方面，既往的临床研究集中在胆红素与［4］TG、TC、HDL-C和LDL-C为自变量进行多元逐步回大血管病变的关系上。Kimm等发现，血胆红素水归分析，结果显示:年龄、T2DM病程、高血压发病率、平较高的男性发生缺血性脑卒中的危险低于胆红素TBIL、FBG和HDL-C是InACR的独立影响因素水平较低者，这个差异在校正了各种影响因素后仍［5］(β=0.10，P＜0.05;β=0.17，P＜0.01;β=0.13，然存在。一项横断面队列研究提示:血清胆红素P＜0.01;β=－0.15，P＜0.01;β=0.15，P＜0.05;水平每上升1.7μmol/L，发生周围血管病的危险就β=－0.18，P＜0.01)(表3)。下降6%。对Framingham后裔的研究发现:血浆胆红素水平较高者发生心肌梗死、冠心病猝死和任何表3影响ACR的多因素逐步回归分析［6］Tab3Multiplestepwiseregressionanalysisoffactorsassociated心血管事件的危险均显著降低。以上结果均提示withACR高胆红素水平对大血管有保护作用，但对于胆红素自变量βtP与糖尿病微血管病变的关系临床报道较少。Gilbert女性－0．01－0．230．82综合征是一种常见的遗传性高胆红素血症，有研［7］年龄0．101．92＜0．05究发现:与单纯糖尿病患者比较，Gilbert综合征合T2DM病程0．173．20＜0．01并糖尿病的患者中大血管并发症和微血管并发症的［8］BMI－0．01－0．180．86发生率明显降低。Yasuda等发现:在糖尿病和糖高血压发病率0．132．68＜0．01耐量异常的人群中，高胆红素水平对视网膜病变有TBIL－0．15－3．19＜0．01［9］保护作用。在一项以人群为基础的横断面研究表FBG0．152．36＜0．05明，女性人群中高胆红素水平对DN具有保护作用，PBG0．040．640．52但该研究未检测尿微量白蛋白水平。本研究主要分HbA1c0．030．550．58析了T2DM患者中尿ACR与血胆红素的关系，结果TG0．030．430．17发现血TBIL和DBIL水平随着ACR升高而进行性TC0．130．930．35下降;按照血清TBIL水平的三分位点分组，高TBILHDL-C－0．18－2．89＜0．01水平组ACR明显低于低TBIL水平组，GFR明显高LDL-C－0．09－0．720．47于低TBIL水平组;多因素回归分析也显示TBIL是ACR的独立保护因素。以上结果均提示胆红素水3讨论平与DN密切相关，高胆红素水平对DN具有保护［1］有研究发现:胆红素是一种内源性抗氧化性作用。物质，由于其分子特殊的卷曲结构和不对称性，在体胆红素对DN保护作用的机制可能有以下几个内与白蛋白结合后极易与自由基反应，从而具有清方面:①血液中LDL-C易发生自氧化作用，氧化除自由基的功能;血液中的DBIL和间接胆红素都具LDL-C能诱导肾小球内皮细胞产生细胞间黏附因子1有很强的抗氧化能力，其抗氧化性甚至超过维生素(intercellularadhesionmolecule-1，ICAM-1)，促进血液［2］C、维生素E和谷胱甘肽。Kumar等发现，黄疸新循环中单核/巨噬细胞与内皮细胞黏附。这些黏附生儿血浆中胆红素浓度与氧化应激相关指标呈负相的单核/巨噬细胞可能是肾损害发生、发展的重要环关，与超氧化物歧化酶、过氧化氢酶等抗氧化应激酶节，而胆红素可减少脂质和LDL-C过氧化的发生;活性正相关，提示胆红素与氧化应激有密切联系。②胆红素具有抗炎症作用，在上皮细胞中胆红素可氧化应激在糖尿病及其并发症的发生、发展过抑制肿瘤坏死因子α诱导的E选择素、血管细胞黏［3］［10］程中起了重要作用。一项大型前瞻性研究发现，附因子1和ICAM-1上调;③胆红素还可降低蛋TBIL水平高于10μmol/L的人群发生T2DM的风险白激酶C的活性，而蛋白激酶C是一种在DN中起 No．6吴景程，等:2型糖尿病患者血清胆红素水平与糖尿病肾病的关系·817·重要作用的信号分子［11］。to2004［J］．ArteriosclerThrombVascBiol，2008，28(1):166－172．综上所述，血清高胆红素水平对DN具有保护作［6］DjousséL，LevyD，CupplesLA，etal．Totalserumbilirubinand用，其作用可能是通过下调氧化应激水平实现的。riskofcardiovasculardiseaseintheFraminghamoffspringstudy［J］．本研究属于回顾性研究，资料采集过程难免产生偏AmJCardiol，2001，87(10):1196－1200．倚，还有待大规模前瞻性的临床试验进一步验证。［7］InoguchiT，SasakiS，KobayashiK，etal．RelationshipbetweenGilbertsyndromeandprevalenceofvascularcomplicationsin［参考文献］patientswithdiabetes［J］．JAMA，2007，298(12):1398－1400．［1］SedlakTW，SalehM，HigginsonDS，etal．Bilirubinandglutathione［8］YasudaM，KiyoharaY，WangJJ，etal．Highserumbilirubinlevelsanddiabeticretinopathy:theHisayamaStudy［J］．Ophthalmology，havecomplementaryantioxidantandcytoprotectiveroles［J］．ProcNatlAcadSciUSA，2009，106(13):5171－5176．2011，118(7):1423－1428．［9］HanSS，NaKY，ChaeDW，etal．Highserumbilirubinisassociated［2］KumarA，PantP，BasuS，etal．Oxidativestressinneonatalhyper-withthereducedriskofdiabetesmellitusanddiabeticnephropathybilirubinemia［J］．JTropPediatr，2007，53(1):69－71．［3］CheriyathP，GorrepatiVS，PetersI，etal．Hightotalbilirubinasa［J］．TohokuJExpMed，2010，221(2):133－140．［10］MazzoneGL，RigatoI，OstrowJD，etal．BilirubininhibitstheTN-protectivefactorfordiabetesmellitus:ananalysisofNHANESdataFalpha-relatedinductionofthreeendothelialadhesionmoleculesfrom1996－2006［J］．JClinMedRes，2010，2(5):201－206．［4］KimmH，YunJE，JoJ，etal．Lowserumbilirubinlevelasaninde-［J］．BiochemBiophysResCommun，2009，386(2):338－344．［11］Mietus-SnyderM，FrieraA，GlassCK，etal．Regulationofscaven-pendentpredictorofstrokeincidence:aprospectivestudyinKoreangerreceptorexpressioninsmoothmusclecellsbyproteinkinaseC:amenandwomen［J］．Stroke，2009，40(11):3422－3427．roleforoxidativestress［J］．ArteriosclerThrombVascBiol，1997，［5］PerlsteinTS，PandeRL，BeckmanJA，etal．Serumtotalbilirubinlevelandprevalentlower-extremityperipheralarterialdisease:17(5):969－978．NationalHealthandNutritionExaminationSurvey(NHANES)1999［收稿日期］2013-01-24［本文编辑］王淑平櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗(上接第805页)［9］EppingMT，BernardsR．Acausalroleforthehumantumorantigen［15］BohneA，SchleeC，MossnerM，etal．Epigeneticcontrolofdiffer-preferentiallyexpressedantigenofmelanomaincancer［J］．CancerentialexpressionofspecificERGisoformsinacuteT-lymphoblasticRes，2006，66(22):10639－10642．leukemia［J］．LeukRes，2009，33(6):817－822．［10］EppingMT，WangL，EdelMJ，CarleeL，HernandezM，Bernards［16］LuoXQ，KeZY，HuangLB，etal．ImprovedoutcomeforChineseR．ThehumantumorantigenPRAMEisadominantrepressorofchildrenwithacutepromyelocyticleukemia:acomparisonoftworetinoicacidreceptorsignaling［J］．Cell，2005，122(6):835－protocols［J］．PediatrBloodCancer，2009，53(3):325－328．847．［17］BarraganE，CerveraJ，BoluferP，etal．Prognosticimplicationsof［11］SteinbachD，HermannJ，ViehmannS，etal．ClinicalimplicationsWilms'tumorgene(WT1)expressioninpatientswithdenovoacuteofPRAMEgeneexpressioninchildhoodacutemyeloidleukemiamyeloidleukemia［J］．Haematologica，2004，89(8):926－933．［J］．CancerGenetCytogenet，2002，133(2):118－123．［18］PaydasS，TanriverdiK，YavuzS，etal．PRAMEmRNAlevelsin［12］PaydasS，TanriverdiK，YavuzS，etal．PRAMEmRNAlevelsincaseswithacuteleukemia:clinicalimportanceandfutureprospectscaseswithchronicleukemia:clinicalimportanceandreviewofthe［J］．AmJHematol，2005，79(4):257－261．literature［J］．LeukRes，2007，31(3):365－369．［19］CilloniD，RennevilleA，HermitteF，etal．Real-timequantitative［13］SteinbachD，ViehmannS，ZintlF，etal．PRAMEgeneexpressionpolymerasechainreactiondetectionofminimalresidualdiseasebyinchildhoodacutelymphoblasticleukemia［J］．CancerGenetstandardizedWT1assaytoenhanceriskstratificationinacuteCytogenet，2002，138(1):89－91．myeloidleukemia:aEuropeanLeukemiaNetstudy［J］．JClin［14］MarcucciG，MaharryK，WhitmanSP，etal．HighexpressionlevelsOncol，2009，27(31):5195－5201．oftheETS-relatedgene，ERG，predictadverseoutcomeandimprove［20］MatsushitaM，IkedaH，KizakiM，etal．Quantitativemonitoringofmolecularrisk-basedclassificationofcytogeneticallynormalacutethePRAMEgeneforthedetectionofminimalresidualdiseaseinmyeloidleukemia:aCancerandLeukemiaGroupBStudy［J］．Jleukaemia［J］．BrJHaematol，2001，112(4):916－926．ClinOncol，2007，25(22):3337－3343．［收稿日期］2013-04-13［本文编辑］周珠凤