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分类号Ｒ５４２密级公开＃学号２００２０１４３１９学校代码９００３１硕士学位论文重庆市新桥医院及西南医院感染性心内膜炎病原学及其耐药性分析叶飞指导教师周世文教授导师组成员张蓉副教授汤建林教授周吉银副教授培养单位第三军医大学第二附属医院药理基地申请学位类别硕士专业学位专业名称药理学论文提交日期２０１７年１０月论文答辩日期２０１７年１１月答辩委员会主席周红教授评阅人专家一专家二二〇一七年十一月 第三军医大学研究生学位论文独创性声明秉承学校严谨的校风和科研作风，本人申明所呈交的论文是我本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，。据我所知除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得我校或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料，与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。一申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担切相关责任。论文作者签名：曰期：第三军医大学研究生学位论文版权使用授权书本人完全了解第三军医大学有关保护知识产权的规定，即：研究生在攻读学位期间论文工作的知识产权单位属第三军医大学。本人保证毕业离。校后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位为第三军医大学学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅（保密内容除外），可。学校可以公布学位论文的全部或部分内容以采用影印、缩印或其他手段保存论文。ｌｒ论文作者签名：７＇ｆ指导教师签名：日期： 目录缩略词表....................................................................................................................................1英文摘要....................................................................................................................................2中文摘要....................................................................................................................................4论文正文重庆市新桥医院及西南医院感染性心内膜炎病原学及其耐药性分析............6第一章前言............................................................................................................6第二章资料与方法........................................................................................................82.1资料来源...........................................................................................................82.2菌株来源.........................................................................................................112.3病原菌鉴定与药敏试验.................................................................................112.4统计学分析.....................................................................................................12第三章结果..........................................................................................................133.1感染性心内膜炎患者基本情况.....................................................................133.2赘生物分布情况.............................................................................................153.3临床表现及检验指标.....................................................................................163.4病原菌构成及耐药情况.................................................................................163.5性别与病原菌感染相关性分析.....................................................................193.6赘生物部位与病原菌感染相关性分析.........................................................203.7心脏基础疾病与病原菌感染相关性分析.....................................................213.8病原菌感染与手术相关性分析.....................................................................213.9治疗情况与结局.............................................................................................22第四章讨论..........................................................................................................25全文总结..........................................................................................................................31参考文献..........................................................................................................................32文献综述感染性心内膜炎的发病机制与预防措施..........................................................35参考文献..........................................................................................................................41攻读期间发表的文章..............................................................................................................43致谢..................................................................................................................................44 第三军医大学硕士学位论文缩略词表英文缩写英文全称中文全称ALTAlanineaminotransferase丙氨酸氨基转氨酶ASTAsparticaminotransferase天冬氨酸氨基转氨酶CHDCongenitalheartdisease先天性心脏病CRPCreactionproteinC反应蛋白FDAFoodanddrugadministration美国食品药品监督管理局HGBHemoglobin血红蛋白IEInfectiveendocarditis感染性心内膜炎NBTENon-bacterialthromboticendocarditis非细菌性血栓心内膜炎NEUTNeutrophil中性粒细胞NationalInstituteforHealthandClinical英国国家卫生与临床优化NICEExcellence研究所PCTProcalcitonin降钙素原RBCRedbloodcell红细胞RHDRheumaticheartdisease风湿性心脏病TTETransthoracicechocardiography经胸超声心动图WBCWhitebloodcell白细胞1 第三军医大学硕士学位论文AnalysisofpathogensanddrugresistanceinpatientswithinfectiveendocarditisinXinqiaoHospitalandSouthwestHospitalofChongqingAbstractBackgroundInfectiveendocarditis（IE）isakindofcriticaldisease.Althoughmedicaltechnologyhasmadegreatprogress,themotalityrateremainshigh.TheresultofdrugsusceptibilitytestisimportantforeffectivetreatmentofIE.However,insomecases,itisnotpossibletoobtaintheresultofdrugsusceptibilitytestorbecausethepatientisincriticalconditionanditistoolatetowaitforthedrugsensitivityreport,antibioticsusecouldonlybasedonourexperience.Atthistime,theepidemiologicaldataofpathogenresistanceinthisareaisparticularlyimportant.Withthedevelopmentofmedicineandsocialprogress,thepathogenofIEisalsochanging.Moreover,thereisadifferenceintheepidemiologyofpathogenicbacteriaineachregion.Therefore,itisofsignificancetoanalyzethedistributionofpathogenicbacteriainpatientswithIEinthisregionandtoguidetherationaluseofantimicrobialagents.MethodsAretrospectivestudywasusedtoanalyzetheclinicalcharacteristicsofhospitalpatientswithIEinXinqiaohospitalandSouthwesthospitalofChongqing,fromJanuary1,2014toJune1,2016.TheclinicalcharacteristicsincludethebasicconditionsofIE，thedistributionofthevegetations,clinicalmanifestationandinspectionindicators,pathogencompositionanddrugresistance,correlationanalysisofpathogeninfection,treatmentoutcome.Results1.TheaverageageofIEinChongqingareais43.8±14.6years.Theaverageageofmalepatientswas45.5±13.5years.Theaverageageoffemalepatientswas40.5±16.3years.Theaverageageofmalewashigherthanfemaleandthedifferencewasstatisticallysignificant.MalepatientshavehigherriskofIEthanfemale,Themaletofemaleratioofcaseswas1.98.2．OrganicheartdiseaseisamajorriskfactorforIE.83.5%IEpatientshaveorganicheartdisease.Vegetationsinleftsideoftheheart（86.0%）ismuchmorethanrightsideoftheheart（14.0%）.2 第三军医大学硕士学位论文3.BloodcultureisthemostimportantlaboratorymethodtodiagnoseIE,butthepositiverateofbloodcultureisonly54.7%.Bloodcultureresultsshowedthatgram-positivebacteria（95.7%）weresignificantlyhigherthangram-negativebacteria（4.3%）.Streptococcus（75.2%）isthemostcommonpathogen，thesecondwasstaphylococcus（15.1%）andthethirdwasenterococcus（2.2%）.Thepenicillinresistancerateofstreptococcusishigh（30.4%）,butthesensitivitytocephalosporinremainshighandthedrugresistancerateislowerthan10%.Streptococcusisallsensitivetovancomycin.4.Bloodculturepositiverateishigherinpatientswithvegetationsinrightsideoftheheartthanpatientswithvegetationsinleftsideoftheheart,differencesbetweenthetwogroupsweresignificant（p＜0.05）.Bloodculturepositiverateishigherinpatientswithcongenitalheartdiseasethanpatientswithrheumaticheartdisease,differencesbetweenthetwogroupsweresignificant（p＜0.05）.5.Theaveragecostofhospitalizationforsurgicaltreatmentgroupwas119617.7±36401.1yuan.Theaveragecostofhospitalizationinthedrugtreatmentgroupwas16221.3±16969.8yuan.Therewasastatisticallysignificantdifferencebetweenthetwogroups（p＜0.05）.Theaveragehospitalstayforsurgicaltreatmentgroupwas22.8±7.8.Theaveragehospitalstayfordrugtreatmentgroupwas8.7±7.7.Therewasastatisticallysignificantdifferencebetweenthetwogroups（p＜0.05）.ConclusionsStreptococcusisthemostcommonpathogenicbacteriaforIEpatientsinChongqingarea.Thesecondwasstaphylococcusandthethirdwasenterococcus，gram-negativebacteriaarefew.Thepenicillinresistancerateofstreptococcusishigh（30.4%）,butthesensitivitytocephalosporinremainshighandthedrugresistancerateislowerthan10%.Streptococcusisallsensitivetovancomycin.Itisnecessarytobeawareoftheresistancerateofstreptococcustopenicillinduringtheselectionofantibiotics.Itisveryimportanttoobtainthedrugsusceptibilitytestresultsofpathogenicbacteriathroughstandardizedbloodculture.Keywords:Infectiveendocarditis；Pathogen；Drugresistancerate；Antibiotics3 第三军医大学硕士学位论文重庆市新桥医院及西南医院感染性心内膜炎病原学及其耐药性分析摘要目的与背景感染性心内膜炎是临床危重症，尽管医疗技术取得了很大进步，但病死率仍然居高不下。获得病原菌的药敏试验结果是有效治疗感染性心内膜炎的重要措施。但某些情况下是无法获得药敏试验结果的，或者由于患者病情危重，来不及等到药敏报告就必须经验性使用抗菌药物。这时，该地区病原菌耐药性的流行病学资料就能为抗菌药物的选择提供参考。随着医学的发展和社会的进步，感染性心内膜炎的病原菌也在变迁。而且，每个地区的病原菌流行病学是有差异的。故分析本地区感染性心内膜炎患者病原菌分布情况及耐药状况对指导临床合理使用抗菌药物有一定的意义。研究内容采用回顾性研究方法分析了2014年1月1日—2016年6月1日重庆市新桥医院和西南医院感染性心内膜炎住院患者的基本情况、赘生物分布情况、临床表现及检验指标、病原菌构成及其耐药性、病原菌感染的相关性分析、治疗结局等。结果1.重庆地区感染性心内膜炎患者的平均年龄为43.8±14.6岁，其中男性患者平均年龄为45.5±13.5岁，女性患者平均年龄为40.5±16.3岁，男性平均年龄高于女性，二者比较有统计学差异（p＜0.05）。发病率男性高于女性，男女比例为1.98。2.器质性心脏病是发生感染性心内膜炎的一个重要危险因素，大约83.5%感染性心内膜炎患者合并了心脏基础疾病。左心的赘生物（86.0%）明显高于右心的赘生物（14.0%）。3.血培养是诊断感染性心内膜炎最重要的实验室检查方法，本研究血培养阳性率偏低，仅为54.7%。血培养结果显示革兰阳性菌（95.7%）明显高于革兰阴性菌（4.3%）。链球菌属（75.2%）是最常见的病原菌，其次是葡萄球菌（15.1%）、肠球菌（2.2%）。链球菌属对青霉素的耐药率高达（30.4%），但对头孢菌素仍然保持了较高的敏感性，耐药率均低于10%。对糖肽类抗菌药物万古霉素全部敏感。4.右心赘生物与左心赘生物相比，血培养阳性率更高，差异有统计学意义（p＜0.05）。先天性心脏病血培养阳性率高于风湿性心脏病，差异有统计学意义（p＜0.05）。4 第三军医大学硕士学位论文5.外科手术治疗组住院的平均费用为119617.7±36401.1元，内科药物治疗组住院的平均费用为16221.3±16969.8元，两组比较差异有统计学意义（p＜0.05）；外科手术治疗组患者平均住院天数为22.8±7.8天。内科药物治疗组患者平均住院天数为8.7±7.7天，两组比较差异有统计学意义（p＜0.05）。结论重庆地区感染性心内膜炎患者血培养出的病原菌中，链球菌属最常见,其次是葡萄球菌、肠球菌，还有少数是革兰阴性菌。链球菌属对青霉素的耐药率高达30.4%，但对头孢菌素仍然保持了较高的敏感性，耐药率均低于10%，对糖肽类抗菌药物万古霉素全部敏感。在经验性选择抗菌药物时需要警惕链球菌属病原菌对青霉素的耐药可能，规范的血培养以获得病原菌的药敏试验结果非常重要！关键词：感染性心内膜炎；病原菌；耐药率；抗菌药物5 第三军医大学硕士学位论文重庆市新桥医院及西南医院感染性心内膜炎病原学及其耐药性分析第一章前言感染性心内膜炎指因细菌、真菌或其他病原体（如病毒、立克次体、衣原体、螺旋体等）直接感染而产生心瓣膜或心室壁内膜的炎症，有别于由于风湿热、类风湿关节炎、[1]系统性红斑狼疮等所致的非感染性心内膜炎。感染性心内膜炎是一种严重的疾病，发[2-4]病率相对较低，年发病率约为3～10/10万。尽管医疗技术取得了很大发展，但病死[5]率仍高达16.6%～21.6%。心内膜损害会导致血小板和纤维蛋白聚集，产生非细菌性血栓心内膜炎（Non-bacterialthromboticendocarditis,NBTE）。当血流经过时，这种无菌性的心脏损害就成为捕捉病原菌的一个绝佳位点，致病菌一旦黏附在心内膜上，就会诱导血小板聚集并且形成致密的血小板纤维蛋白复合物，这为细菌的生长提供了一个保护性的环境。吞噬细胞无法进入这个部位，从而消除了宿主一个重要的防御屏障,可导致心内膜损害且发生NBTE的因素有风湿性心脏病（Rheumaticheartdisease，RHD）、先天[6]性心脏病（Congenitalheartdisease，CHD）、二尖瓣脱垂、人工心脏瓣膜等。近年来大量的研究证实了血流动力学因素、机械因素造成的心内膜原始损伤、NBTE、一过性菌[1]血症以及血液中病原菌的数量、毒力、侵袭性和黏附力均与感染性心内膜炎密切相关。在低收入国家RHD仍然是主要的风险因素，大约三分之二的病例与此有关。在高收入国家，由于生活水平提高及抗菌药物的广泛使用，RHD的比例有所下降，感染性心内膜炎发生的平均年龄有所增加。感染性心内膜炎患者可有发热、贫血、疼痛、心脏杂音、皮肤黏膜出现瘀点等临床[1]表现。其中发热是最常见的，常伴有畏寒和出汗。常见的并发症包括充血性心衰、心[6]律失常、栓塞现象、细菌性动脉瘤、神经系统并发症、肾脏并发症等。病原菌会和体内产生的抗体结合成免疫复合物，沉积于肾小球的基底膜上，引起肾小球肾炎，严重时可导致肾功能衰竭。与其他病原菌相比，由金黄色葡萄球菌所致的感染性心内膜炎所致[7]并发症的更常见。心力衰竭是感染性心内膜炎导致死亡的最常见病因，也是感染性心内膜炎患者进行心脏手术的最常见原因。引起患者心力衰竭的常见原因是感染导致瓣膜损伤、瓣膜功能不全。即使在当前广泛应用抗菌药物的时代，感染性心内膜炎导致的并[6]发症仍然是常见的，60%左右的患者有过一种并发症。6 第三军医大学硕士学位论文血培养明确病原菌是诊断感染性心内膜炎重要的实验室检查，而且还可以明确血液中是否还有病原菌的存在。感染性心内膜炎主要表现为持续的低水平菌血症，赘生物就像一个缓释胶囊，细菌以小剂量形式不断释放入血。明确病原菌对感染性心内膜炎的治疗有着重要意义，抗菌药物应尽可能根据病原菌的药敏试验结果来选择。赘生物中紧密的纤维蛋白“盔甲”可以对细菌起到保护作用，所以治疗感染性心内膜炎必须使用杀菌剂。而且赘生物中细菌浓度高，大部分细菌处于缓慢代谢的状态，这会阻碍杀菌剂的杀[6]菌作用，为了防止复发，抗菌药物治疗需要持续4-6周。感染性心内膜炎是临床危重症，当无法获得病原菌药敏结果时，或者患者病情危重来不及等到药敏结果时，需根据患者原发病、发病诱因、发病场所等流行病学资料，考虑其可能的病原菌及当地耐药状况，给予适宜的抗感染经验治疗。长期以来，国内外公[1]认的引起感染性心内膜炎最主要的病原菌为草绿色链球菌，近年来，由于医疗环境的改变、抗菌药物的普遍和过度使用，导致感染性心内膜炎的病原菌种类也在发生变化。综上所述，感染性心内膜炎是临床上一种严重的疾病，积极正确的抗感染是成功治疗本病的重要措施。由于国内血培养阳性率较低，有相当一部分患者需要经验性使用抗菌药物。但是，每个地区的病原菌流行病学又存在差异。故分析本地区感染性心内膜炎患者病原菌分布情况及药敏情况对指导临床合理使用抗菌药物有一定的意义。7 第三军医大学硕士学位论文第二章资料与方法2.1资料来源从重庆市新桥医院、西南医院电子病历系统中筛选出2014年1月1日—2016年6月1日感染性心内膜炎住院患者170例，两所医院均为重庆地区三级甲等医院。纳入标准：1.参照改良Duke诊断标准，确诊为感染性心内膜炎患者的病例。2.年龄0-80岁之间。排除临床信息不完整的病例。采用回顾性研究方法分析感染性心内膜炎的基本情况、赘生物分布情况、临床表现及检验指标、病原菌构成及耐药情况、病原菌感染的相关性分析、治疗结局。表1诊断感染性心内膜炎的修正Duke标准主要标准次要标准1.2次独立的血培养阳性并获得同样的感染性心内膜炎1.心脏基础疾病相关性典型微生物，包括金黄色葡萄球菌。或间隔12小时以上2次血培养阳性，或在1天之内3次血培养阳性，或4次以上血培养大部分为阳性。2.心脏超声发现心内膜受累证据，对于可疑感染性心内2.发热，体温≥38℃膜炎患者（推荐经食道超声心动图）,或者新出现的瓣膜反流。3.Q热血清学阳性（反相IgG>1：800），或单次血培养3.血管损害征象：全身栓塞表现或伯内特科克斯体阳性。Janeway损害等4.免疫学表现：肾小球肾炎，Osler结，Roth点，类风湿因子阳性等5.单次血培养典型微生物阳性备注：使用修正后的Duke标准，具有2项主要标准或1项主要标准和3项次要标准，或5项次要标准者属于确定感染性心内膜炎患者；具备1项主要标准和1项次要标准，或3项次要标准者为可疑感染性心内膜炎患者。8 第三军医大学硕士学位论文表2感染性心内膜炎患者调查表编号调查人：调查时间：调查地点：ID号入院时间出院时间患者资料性别男性□女性□年龄心脏基础疾病风湿性心脏病（）先天性心脏病（）其它（）发热（最高体温℃）咳嗽咳痰盗汗厌食临床表现体重下降疼痛部位（）疼痛评分（）其它（）WBC（）中性粒细胞百分率（）HGB（）RBC（）血常规及炎性指标PLT（）血沉()CRP（）PCT（）ALT（）AST（）白蛋白（）总蛋白（）总胆红素（）肝功能直接胆红素（）肾功能血肌酐（）尿素（）赘生物部位二尖瓣主动脉瓣三尖瓣肺动脉瓣其它（）是否手术是（）否（）（）链球菌金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌粪肠球菌血培养病原菌屎肠球菌铜绿假单胞菌其它（）9 第三军医大学硕士学位论文β内酰胺类抗菌药物：青霉素（S□I□R□）苯唑西林（S□I□R□）哌拉西林他唑巴坦（S□I□R□）阿莫西林克拉维酸钾（S□I□R□）头孢唑林（S□I□R□）头孢呋辛（S□I□R□）头孢西丁（S□I□R□）头孢曲松（S□I□R□）头孢他定（S□I□R□）头孢噻肟（S□I□R□）头孢哌酮舒巴坦（S□I□R□）头孢吡肟（S□I□R□）美罗培南（S□I□R□）亚胺培南西司他丁（S□I□R□）喹诺酮类抗菌药物：左氧氟沙星（S□I□R□）环丙沙星（S□I□R□）莫西沙星（S□I□R□）糖肽类抗菌药物：万古霉素（S□I□R□）替考拉宁（S□I□R□）药敏试验结果噁唑烷酮类抗菌药物：利奈唑胺（S□I□R□）氨基糖苷类抗菌药物：阿米卡星（S□I□R□）庆大霉素（S□I□R□）妥布霉素（S□I□R□）链霉素（S□I□R□）大环内酯类抗菌药物：红霉素（S□I□R□）阿奇霉素（S□I□R□）磺胺类抗菌药物：复方新诺明（S□I□R□）四环素类抗菌药物：四环素（S□I□R□）米诺环素（S□I□R□）其它（S□I□R□）其它（S□I□R□）10 第三军医大学硕士学位论文青霉素（）氨苄西林（）苯唑西林（）头孢唑林（）头孢呋辛（）头孢噻肟（）头孢曲松（）万古霉素（）替考拉宁（）达托霉素（）利奈唑胺（）庆大霉素（）抗菌药物治疗阿米卡星（）头孢他定（）头孢哌酮舒巴坦（）哌拉西林他唑巴坦（）美罗培南（）亚胺培南西司他丁（）氟康唑（）伊曲康唑（）伏立康唑（）卡泊芬净（）米卡芬净（）两性霉性B（）其它（）疾病转归好转□治愈□死亡□自行出院□住院时间（）天住院费用（）元备注：药敏试验报告中“S”表示敏感，“I”表示中敏，“R”表示耐药2.2菌株来源来源于重庆市新桥医院、西南医院170例诊断为感染性心内膜炎患者的临床血培养标本。2.3病原菌鉴定与药敏试验采用美国BD公司的PHOENIX100型全自动微生物鉴定及药敏系统进行菌株鉴定；链球菌药敏试验采用纸片扩散（K-B）法，葡萄球菌及其他细菌采用最小抑菌浓度（MIC）法。结果判定参照美国临床和实验室标准化协会（CLSI）2014—2016年的标准。质控菌株肺炎链球菌ATCC49619、金黄色葡萄球菌ATCC29213、大肠埃希氏菌ATCC25922、铜绿假单胞菌ATCC27853均由国家卫生计生委临床检验中心提供。采用WHONET5.6软件对药敏试验数据进行处理。11 第三军医大学硕士学位论文2.4统计学分析采用统计学软件SPSS.23对数据进行统计分析,计量资料采用t检验，计数资料采用卡方检验进行分析。p＜0.05，认为差异有统计学意义。12 第三军医大学硕士学位论文第三章结果3.1感染性心内膜炎患者基本情况170例感染性心内膜炎患者中，男性113例，女性57例，男女比例为1.98；患者总体平均年龄为43.8±14.6岁；其中男性患者平均年龄为45.5±13.5岁，女性患者平均年龄为40.5±16.3岁，男性平均年龄高于女性，二者比较差异有统计学意义（p=0.048＜0.05）。感染性心内膜炎发病率最高的年龄段为41-50岁，占32.9%，详见表4。表3感染性心内膜炎患者平均年龄(n=170,xേs)基本信息例数平均年龄（岁）P值总体患者17043.8±14.6男性11345.5±13.5p＜0.05女性5740.5±16.3表4感染性心内膜炎患者年龄分布情况(n=170)年龄（岁）例数比例（%）0～1010.611～20127.121～302514.731～402011.841～505632.951～603520.661～701810.671～8031.813 第三军医大学硕士学位论文605650患4035者3025例2018数2012103100～1011～2021～3031～4041～5051～6061～7071～80年龄图1感染性心内膜炎患者年龄分布情况合并心脏基础疾病（风湿性心脏病、先天性心脏病或其他心脏疾病）的有142例，占总体患者的83.5%。其中风湿性心脏病88例（51.8%）、先天性心脏病44例（25.9%）、其他心脏疾病10例（5.9%），有28例患者无心脏基础疾病（16.5%），详见表5。表5感染性心内膜炎患者心脏基础疾病情况(n=170)心脏基础疾病类型患者例数所占比例（%）风湿性心脏病8851.8先天性心脏病4425.9其他心脏疾病105.9无心脏基础疾病2816.510088患806044者2840例1020数0心脏基础疾病图2感染性心内膜炎患者心脏基础疾病情况14 第三军医大学硕士学位论文3.2赘生物分布情况170例患者经胸超声心动图（Transthoracicechocardiography，TTE）检查或术中发现，有154例（90.6%）患者赘生物阳性。在这154例患者中，其中主动脉瓣赘生物比例最高（40.2%），其次为二尖瓣赘生物（35.1%）、二尖瓣与主动脉瓣同时存在赘生物（7.8%）、肺动脉瓣赘生物（5.8%）、三尖瓣赘生物（5.8%），其中左心的赘生物（86%）明显高于右心（14%）。详见表6。表6赘生物部位分布情况(n=154)部位例数比例，%主动脉瓣6240.2二尖瓣5435.1二尖瓣+主动脉瓣127.8肺动脉瓣95.8三尖瓣95.8三尖瓣+主动脉瓣21.3右室21.3二尖瓣+肺动脉瓣10.6三尖瓣+肺动脉瓣10.6左房10.6室间隔10.6备注：由于4例患者同时有左心赘生物和右心赘生物，在计算左心与右心赘生物比例时未纳入。15 第三军医大学硕士学位论文706254患6050者4030例129920数102211110赘生物部位图3赘生物分布情况3.3临床表现及检验指标170例患者中，发热的患者（体温为37.5～41.0℃）有138例，占81.2%。血常规检查结果显示：白细胞（Whitebloodcell,WBC）升高的患者70例，占41.2%；中性粒细胞百分率升高的患者110例，占64.7%；红细胞（Redbloodcell,RBC）降低的患者71例，占41.8%；血红蛋白（Hemoglobin，HGB）降低的患者107例，占62.9%。肝功能检查结果显示：丙氨酸氨基转氨酶（Alanineaminotransferase，ALT）水平升高的有25例，占14.7%，天冬氨酸氨基转氨酶（Asparticaminotransferase，AST）水平升高的有48例，占28.2%。肾功能检查结果显示：血肌酐水平升高的有16例，占9.4%。炎症标志物检查结果显示：119例患者检查了C反应蛋白（Creactionprotein，CRP），其中有108例CRP水平升高，占63.5%；42例患者检查了降钙素原（Procalcitonin，PCT）,其中有11例PCT水平升高，占26.2%。3.4病原菌构成及耐药情况170例患者中，共93例患者血培养呈阳性，占54.7%。在这93例患者中，革兰阳性菌（链球菌属、葡萄球菌属等）89例，占95.7%；革兰阴性菌4例，占4.3%，详见表7。16 第三军医大学硕士学位论文表7感染性心内膜炎病原菌构成比(n=93)病原菌例数构成比（%）革兰阳性菌8995.7链球菌属7075.2草绿色链球菌1415.1血链球菌1415.1咽峡炎链球菌1010.8缓症链球菌66.5溶血性链球菌55.4格氏链球菌55.4牛链球菌44.3口腔链球菌33.2少酸链球菌22.2唾液链球菌22.2其他55.4葡萄球菌属1415.1金黄色葡萄球菌88.6头状葡萄球菌22.2人葡萄球菌22.2表皮葡萄球菌11.1沃氏葡萄球菌11.1其他革兰阳性菌55.4粪肠球菌11.1屎肠球菌11.1腊样芽孢杆菌11.1明串珠菌11.1产单核李斯特菌11.1革兰阴性菌44.3卡他莫拉菌11.1血格鲁比卡菌11.1大肠埃希菌11.1琼氏不动杆菌11.117 第三军医大学硕士学位论文807070患60者5040例3014数2054100病原菌图4感染性心内膜炎病原菌构成药敏试验结果显示，链球菌属对青霉素已经呈现出较高的耐药率（30.4%），且对阿奇霉素、复方新诺明、四环素的耐药率已经超过了50%。但对二、三代头孢菌素仍保持着较高的敏感性，没有出现对万古霉素耐药的情况。14株葡萄球菌属均对青霉素耐药，其中6株对苯唑西林耐药，耐药率为42.8%。但所有葡萄球菌对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、阿米卡星敏感（耐药率为0）。2株肠球菌属中，一株粪肠球菌，一株屎肠球菌，均对青霉素、苯唑西林、阿米卡星耐药，但对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺敏感，详见表8。表8革兰阳性球菌耐药情况链球菌属葡萄球菌属肠球菌属耐药例数/药耐药例数/药耐药例数/药抗菌药物敏试验总例耐药率，%敏试验总例耐药率，%敏试验总例耐药率，%数数数青霉素17/5630.414/141002/2100苯唑西林----6/1442.82/2100头孢呋辛2/523.8--------头孢噻肟2/573.5--------头孢吡肟4/557.3--------亚胺培南西司他丁0/300--------美罗培南2/504.0--------18 第三军医大学硕士学位论文阿米卡星0/200/1202/2100阿莫西林克拉维酸钾1/432.36/1250.0----万古霉素0/6200/1200/20替考拉宁0/4300/1200/20利奈唑胺0/5700/1200/20阿奇霉素26/4656.5----0/2-复方新诺明28/4168.34/1233.30/2--左氧氟沙星7/5911.9------四环素36/5565.53/1421.40/2--备注：1.“--”表示没有做此种抗菌药物的药敏试验或病原菌对此种抗菌药物天然耐药。2.由于每株链球菌在做药敏试验时选择的抗菌药物种类存在不同，所有分母存在差异。3.5性别与病原菌感染相关性分析表9性别与血培养病原菌相关性分析（n=170）组别链球菌葡萄球菌其它病原菌血培养阴性血培养阳性率（%）男性（n=113）451035551.3女性（n=57）25462261.4备注：血培养阳性率包括链球菌、葡萄球菌、其它病原菌。卡方检验，p＝0.133＞0.05，男性与女性相比，血培养阳性率差异无统计学意义。100%血90%培80%5522养70%阳60%性50%率40%血培养阴性30%血培养阳性583520%10%0%男性女性性别图5性别与血培养阳性率比较19 第三军医大学硕士学位论文在113例男性患者中，有58例血培养阳性，血培养阳性率为51.3%；在57例女性中，有35例血培养阳性，血培养阳性率为61.4%。卡方检验，p＝0.133＞0.05，男性与女性相比，血培养阳性率差异无统计学意义。3.6赘生物部位与病原菌感染相关性分析表10赘生物部位与血培养病原菌相关性分析（n=150）组别链球菌葡萄球菌其它病原菌血培养阴性血培养阳性率（%）左心赘生物（n=129）51876351.2右心赘生物（n=21）660957.1备注：血培养阳性率包括链球菌、葡萄球菌、其它病原菌。卡方检验，p＝0.009<0.05,右心赘生物与左心赘生物相比，血培养阳性率更高，差异有统计学意义。100%90%80%639血70%培60%养50%阳血培养阴性40%性率30%血培养阳性661220%10%0%左心赘生物右心赘生物赘生物部位图6赘生物部位与血培养阳性率比较在129例左心赘生物患者中，有66例血培养阳性，血培养阳性率为51.2%；在21例右心赘生物患者中，有12例血培养阳性，血培养阳性率为57.1%。卡方检验，p＝0.009<0.05,右心赘生物与左心赘生物相比，血培养阳性率更高，差异有统计学意义。20 第三军医大学硕士学位论文3.7心脏基础疾病与病原菌感染相关性分析表11心脏基础疾病与血培养病原菌相关性分析（n=132）组别链球菌葡萄球菌其它病原菌血培养阴性血培养阳性率（%）风湿性心脏病（n=88）38743955.7先天性心脏病（n=44）2871881.8备注：血培养阳性率包括链球菌、葡萄球菌、其它病原菌。卡方检验，p＝0.017＜0.05，先天性心脏病血培养阳性率高于风湿性心脏病，差异有统计学意义。100%880%血39培60%养阳40%血培养阴性性率20%4936血培养阳性0%风湿性心脏病先天性心脏病心脏基础疾病图7心脏基础疾病与血培养阳性率比较在88例风湿性心脏病患者中，有49例血培养阳性，血培养阳性率为55.7%；在44例先天性心脏病患者中，有36例血培养阳性，血培养阳性率为81.8%。卡方检验，p＝0.017＜0.05，先天性心脏病血培养阳性率高于风湿性心脏病，差异有统计学意义。3.8病原菌感染与手术相关性分析表12血培养链球菌与葡萄球菌患者手术率比较(n=84)组别手术非手术合计手术率（%）血培养链球菌52187074.3血培养葡萄球菌1311492.9合计65198477.4备注：卡方检验，p＝0.243＞0.05,血培养链球菌患者与血培养葡萄球菌患者相比，采用手术治疗率差异无统计学意义。21 第三军医大学硕士学位论文100%90%80%18170%60%手术50%非手术率40%5213手术30%20%10%0%血培养链球菌血培养葡萄球菌病原菌图8血培养链球菌与葡萄球菌患者手术率比较在70例血培养链球菌患者中，52例采取了手术治疗方式，手术治疗率为74.3%。在14例血培养葡萄球菌患者中，13例采取了手术治疗方式，手术治疗率为92.9%。卡方检验，p＝0.243＞0.05,血培养链球菌患者与血培养葡萄球菌患者相比，采用手术治疗率差异无统计学意义。3.9治疗情况与结局170例患者中，146例患者（85.9%）行心脏外科手术清除赘生物，并对心脏基础疾病进行外科治疗，其住院治疗的平均费用为119617.7±36401.1元；24例患者（14.1%）仅行内科药物治疗；其住院治疗的平均费用为16221.3±16969.8元，两组住院治疗的平均费用比较差异有统计学意义（p＜0.05）。外科手术治疗组患者平均住院天数为22.8±7.8天，内科药物治疗组患者平均住院天数为8.7±7.7天。两组的平均住院天数比较差异有统计学意义（p＜0.05）。住院期间，在明确病原菌前，初始经验性选择了青霉素、头孢唑林、头孢呋辛、头孢曲松或万古霉素等抗感染，待药敏试验结果出来后根据药敏报告选择敏感抗菌药物。166例患者治愈或病情好转，3例死亡，1例自行出院。3例死亡病例均为左心赘生物，虽然经过积极治疗，但由于病情太重最终结局不好，详见表13。22 第三军医大学硕士学位论文表13感染性心内膜炎死亡病例及自行出院病例住院心脏基编号出院时间性别年龄临床表现体征心脏超声血常规及炎性指标肝肾功能血培养结局天数础疾病912014.2.89男15风湿性患者因活动后气促1双肺呼吸音粗，双左房、左室增大；WBC10.03*10/L，ALT10IU/L,血链球菌死亡心脏病月，发热半月入院，肺底可闻及少许主动脉瓣瓣膜赘NEUT%75.6%，PCTAST19IU/L，白最高体温39℃。10天细湿啰音。叩诊心生物形成，关闭不0.26，HGB104g/L，蛋白37.4g/L，总12前出现胸痛、食欲减界左下扩大，心率全，重度反流；二RBC3.2*10/L，蛋白69.1g/L，肌9退。150次/分，律齐，尖瓣中度反流PLT203*10/L酐63.4μmol/L二尖瓣区可闻及第三心音奔马律。主动脉瓣第二听诊区可闻及舒张期叹气样杂音，未闻及心包摩擦音。922015.3.61女7先天性患儿于半年前出现食双肺呼吸音粗，双主动脉瓣赘生物WBC12.3*10/L，ALT10IU/L,阴性死亡心脏病欲减退，伴活动量减肺底可闻及少许形成，主动脉瓣重NEUT%81.2%，AST26IU/L,白少。2周前无明显诱细湿啰音。心率度反流。二尖瓣和HGB81g/L，RBC蛋白35.5g/L，总12因出现胸痛，有咳嗽142次/分，律齐，三尖瓣中度反流4.09*10/L，PLT蛋白61.8g/L，肌9气促症状。伴发热，心音低钝。可闻及407*10/L，CRP酐44μmol/L最高体温38.5℃。舒张期杂音。45mg/L，PCT0.4823 第三军医大学硕士学位论文932016.1.2634男47无患者于6月前无明显双肺呼吸音清晰，主动脉右冠瓣穿WBC16.0*10/L，ALT4IU/L,AST格氏链球死亡诱因出现畏寒发热，未闻及干湿啰音。孔并瓣膜撕裂，可NEUT%90%，HGB26IU/L,白蛋白菌最高体温39℃。3月叩诊心界左下扩能伴有小赘生物；114g/L，RBC29.9g/L，总蛋白12前出现心悸、活动时大，心率117次/二尖瓣前瓣赘生4.0*10/L，PLT56.2g/L，肌酐9气促及全身乏力，进分，律齐，心音减物并腱索部分断231*10/L，CRP61.6μmol/L行性加重。低，未闻及病理性裂198mg/L，PCT0.32杂音。942014.5.273女26风湿性患者2月前因感冒后双肺呼吸音清晰，左室明显增大，左WBC7.4*10/L，ALT19IU/L,草绿色链自行心脏病发热，最高39.2℃，未闻及干湿啰音。房略增大。主动脉NEUT%85.9%，AST54IU/L,白球菌出院无咳嗽咳痰，无心累心率121次/分，瓣增厚伴钙化，瓣HGB97g/L，RBC蛋白37.9g/L，总12气促等症状律齐，主动脉瓣可上多个小赘生物3.18*10/L，PLT蛋67.9g/L，肌酐9闻及双期杂音，杂附着，舒张期明显162*10/L，CRP49.4μmol/L音，未闻及心包摩脱垂，考虑瓣膜撕104mg/L擦音。裂损毁，瓣口轻度狭窄伴关闭不全，大量反流24 第三军医大学硕士学位论文第四章讨论感染性心内膜炎是一种严重的疾病，在临床上感染性心内膜炎因为其疾病的复杂多变而给诊断与治疗带来了很多麻烦。早在1885年，WilliamOsler曾指出：在疾病诊断的复杂程度方面，很少会有疾病超过感染性心内膜炎，100多年过后，对这种疾病仍经[8]常出现漏诊的情况。不同人群获得感染性心内膜炎的风险是有差异的，以下人群存在高危因素，容易罹患此病。如人工心脏瓣膜置换术的患者，无论是发生率还是死亡率都更高，因为人工材料会成为病原菌附着的理想部位，瓣膜置换术后第1年人工瓣膜心内[9]膜炎发生率为1%-4%。曾经患过感染性心内膜炎的患者也有更高的风险，感染性心内[10]膜炎的复发率或者再次感染率大约为2-6%。由于人体口腔中存在细菌，当患者有口腔感染时或者涉及牙龈组织及周边区域处理、牙科操作时，那么口腔正常菌群入血导致感染性心内膜炎的危险性也会增加。留置静脉导管或反复血管内侵入性操作患者也具有更高的患感染性心内膜炎风险。静脉注射毒品也容易导致感染性心内膜炎，皮肤上的菌[9]群或者污染的注射器具都有可能产生菌血症，从而发生感染性心内膜炎。目前治疗感染性心内膜炎所面对的挑战比以前更加巨大，病人年龄更大、病情更重[11]且往往有很多并发症。有国外文献报道，感染性心内膜炎患者的平均年龄已经由40多岁（二十世纪八十年代早期）增加到了70多岁（2001-2006年）。这一趋势可能有两方面原因：其一是随着对A型链球菌感染快速有效治疗方法的发展，RHD的发病率逐年下降，从而减少了年轻人感染性心内膜炎发病的一个重要危险因素；其次是随着人口老龄化，一般人群中年龄较大患者的比例逐渐增加。但是，国内一些研究发现，感染性[12]心内膜炎患者的平均年龄仍为40岁左右。如王娟等分析了泸州和宜宾地区2002年到[13]2014年期间172例感染性心内膜炎患者，平均年龄为39.99±16.04岁。吴伟春等对北京协和医学院2003年至2008年期间住院的118例感染性心内膜炎患者进行了分析，[14]平均年龄为39.95±15.3岁。张健瑜等对广东省佛山市第一人民医院2007年至2011年收治并确诊的感染性心内膜炎79例进行回顾性分析，平均年龄为43.1±17.3岁。在本研究中，对重庆市新桥医院、西南医院2014年1月1日—2016年6月1日感染性心内膜炎住院患者170例进行了分析，平均年龄为43.8±14.6岁。与国内其他医院调查的数据相似，但明显低于国外平均年龄。本研究显示男性平均年龄略高于女性。男性与女性相比，也更容易患感染性心内膜炎。这种性别差异的原因未查到相关文献进行解释，有待进一步研究。25 第三军医大学硕士学位论文[9]如上所述，感染性心内膜炎多见于器质性心脏病患者。国外文献报道，估计有75%的感染性心内膜炎患者是存在心脏器质性病变，而心脏结构正常的患者则有可能因为免疫功能不全或医疗操作而获得此病。RHD是感染性心内膜炎患者常见的一种心脏疾病。二尖瓣疾病包括二尖瓣脱垂（通常合并二尖瓣关闭不全）或二尖瓣环钙化是感染性心内膜炎的高危因素，合并二尖瓣脱垂及二尖瓣关闭不全的患者，其发生感染性心内膜炎的[9]风险大约是二尖瓣正常人群的5-8倍。感染性心内膜炎最常发生于主动脉瓣狭窄患者，在主动脉瓣狭窄患者中，最大跨主动脉瓣压力梯度增加会更容易产生感染性心内膜炎。与主动脉瓣关闭不全相比，主动脉瓣狭窄相关的感染性心内膜炎风险大约是它的2倍。[9]在先天性心脏病变中，肺动脉瓣狭窄引起感染性心内膜炎的几率相对较低。本研究中，83.5%感染性心内膜炎患者合并了心脏基础疾病，高于国外文献报道。主动脉瓣赘生物发生率最高，与国外文献报道一致。超声心动图在感染性心内膜炎的诊断和治疗过程中有着重要价值。因其对瓣膜赘生物及感染性心内膜炎并发症的高度敏感性。所有疑似感染性心内膜炎的患者均应进行TTE检查。一旦发现赘生物，需评估其危险性并决定采取何种治疗方案。赘生物直径超过10mm的患者比赘生物较小者具有显著更高的栓塞事件发生率。心脏超声还能评估瓣膜功能、心肌收缩力和心室容积等，这些信息对是否外科手术很重要。本课题170例患者中，有154例患者赘生物阳性，左心的赘生物（86%）明显高于右心的赘生物（14%），其中左心主动脉瓣的赘生物最常见（40.2%），这符合赘生物生成的理论基础。主动脉瓣狭窄的压力梯度越高，则患感染性心内膜炎的风险也越高。这一现象可以用文丘里效应（Venturieffect）解释，当某种液体以较高压力通过狭窄的孔道时，在这个[15]孔道的下游会产生一个低压区。所以，在瓣膜损害的下游或低压一侧容易形成赘生物。心脏瓣膜受感染的概率与其受到损伤的可能性成正比，处于高压力血流中的瓣膜所受到的剪切力高，因而大多数感染性心内膜炎累及左侧心脏瓣膜。二尖瓣和主动脉瓣所受到的血流压力最大，因而也最容易受到感染。感染性心内膜炎的临床表现复杂多变而且是非特异性的。发热是最常见的症状。对于长期不明原因发热的患者应该考虑到感染性心内膜炎的可能性，并且完善心脏超声和血培养。本研究中81.2%的感染性心内膜炎患者出现发热症状，18.8%患者体温正常。当患者已经使用了抗菌药物、糖皮质激素或者非甾体抗炎药时体温可正常，所以体温正常并不能完全排除感染性心内膜炎的可能。任何一个临床症状对诊断感染性心内膜炎的敏感性和特异性都很低，所以不能仅凭临床症状而做出感染性心内膜炎的诊断。实验室检查结果也常常是非特异性的。本研究发现，41.2%的感染性心内膜炎患者26 第三军医大学硕士学位论文WBC升高，64.7%患者中性粒细胞百分率升高,63.5%患者CRP升高,26.2%患者PCT升高。所以，并非所有感染性心内膜炎患者都有血象升高及炎性指标升高的表现。贫血是本病常见的症状之一，主要与感染抑制骨髓有关。本研究中41.8%患者RBC降低，62.9%患者HGB降低。少数患者会出现肝肾功能损害，14.7%患者丙氨酸转氨酶升高，28.2%患者天冬氨酸转氨酶升高。肾功能提示9.4%患者肌酐水平升高。某些患者还有可能出现蛋白尿或者是血尿，这通常是栓塞性损伤或免疫复合物沉积引起肾小球肾炎所致。由于实验室检查结果特异性较低，故并没有纳入到感染性心内膜炎的诊断标准中。与组织感染（如脓肿）时大量病原菌间断释放入血不同。感染性心内膜炎主要表现为持续性低水平菌血症。患者的赘生物就像是一个缓释胶囊，病原菌以小剂量的形式持续不断地释放入血。感染性心内膜炎之所以会有风湿样的症状和多种血浆标志物异常，[1]就是由于这种持续不断的抗原的刺激导致。血培养是诊断感染性心内膜炎最重要的实[16-17]验室检查方法。国外文献报道，在使用抗菌药物之前采取标本，三套血培养可保证[14,18]血培养的阳性率高达96%～98%。而国内文献报道，阳性率仅为28.6-62.02%。本研究血培养阳性率为54.7%。来重庆市新桥医院、西南医院就诊的患者大部分已经在院外使用了广谱抗菌药物，还有部分患者抽取血培养不足3套。故血培养阳性率偏低。如患者病情稳定，在血培养获得病原菌前，可暂不使用抗菌药物，因为即使是抗菌药物单剂量使用也可能使血液中的细菌数量下降到不可测定的水平。所以规范的血培养能够提高阳性率。明确病原菌，选用最有效的抗菌药物是治愈本病最重要的措施。如果怀疑是生长缓慢的HACEK菌群感染时（嗜血杆菌属、放线杆菌属、心杆菌属、艾肯菌属、金杆菌属），这些生长缓慢的细菌是在口腔中发现的，适宜在有CO2的环境下生长，7天时间的常规血培养无法发现它们。应与检验科微生物专家沟通，使用特殊培养基并且延长[15]培养时间。本研究中，93例患者血培养呈阳性，其中革兰阳性菌（95.7%）明显高于革兰阴性菌（4.3%）。链球菌属（75.2%）是最常见的病原菌，其次是葡萄球菌（15.1%）、肠球菌（2.2%）。其他细菌还有腊样芽孢杆菌、明串珠菌、产单核李斯特菌、卡他莫拉菌、血格鲁比卡菌、大肠埃希菌、琼氏不动杆菌等。病原菌导致感染性心内膜炎的一个重要因素在于其黏附力。细胞壁表面表达有葡聚糖的链球菌可以更加紧密的黏附在心内膜上，链球菌表达的葡聚糖水平越高，表明它引起感染性心内膜炎的能力越强。草绿色链球菌的葡聚糖含量高，是引起感染性心内膜炎的主要病因之一。草绿色链球菌还会分泌一种表面黏附素FimA，在导致感染性心内膜炎的菌株中常常会有这种蛋白的表达。国外文献报道，金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌、肠球菌在损伤心脏瓣膜上具有较高27 第三军医大学硕士学位论文[19-20]的黏附能力。本研究中，草绿色链球菌导致的感染性心内膜炎发生率最高。但是，病原菌的分布在不同地区是有区别的，且随着时间的变迁，病原菌的分布也会有所变化。国外文献报[8]道，链球菌比例下降到36.2%，葡萄球菌比例上升为36.3%，已经超过链球菌排名第一。而国内大多数文献报道仍是链球菌排名第一位。本研究中葡萄球菌排名分别是金黄色葡萄球菌、头状葡萄球菌、人葡萄球菌、表皮葡萄球菌、沃氏葡萄球菌。金黄色葡萄球菌排名第一，这类感染性心内膜炎通常起病比较急，病情比较凶险，较易侵袭正常的心脏，常引起严重和迅速的瓣膜损害。本研究中，致病菌排名第三位的是肠球菌，包括粪肠球菌和屎肠球菌。肠球菌性感染性心内膜炎多见于前列腺和泌尿生殖道感染的患者，它对心脏瓣膜破坏大，多有明显杂音，但常以亚急性的形式出现。虽然本研究中并未查到真菌，但真菌仍是一种重要的致病菌。有人工瓣膜置换术的[21]患者或者静脉吸毒的患者容易患真菌性心内膜炎。一项多中心前瞻性队列研究分析了[22]2000-2005年间接受治疗的假丝酵母菌心内膜炎的33例患者，死亡率为30%。真菌性心内膜炎多起病急骤，且很容易发生栓塞，赘生物大而脆，容易脱落造成动脉栓塞。本研究中链球菌属对青霉素的耐药率高达30.4%，但对头孢菌素仍然保持了较高的敏感性，耐药率均低于10%。对糖肽类抗菌药物万古霉素等全部敏感，提示在经验性选择抗菌药物时,青霉素存在较大的耐药风险，获得青霉素对链球菌的MIC非常重要。链球菌属对第二、三代头孢菌素和万古霉素仍保持着较高的敏感性。利奈唑胺是人工合成的噁唑烷酮类抗菌药物，本组患者中链球菌属对其敏感率为100%，但美国食品药品监督管理局（Foodanddrugadministration，FDA）并没有批准其用于治疗感染性心内膜炎的适应症，其是否能用于感染性心内膜炎的治疗还有待进一步的研究。本研究中，14株葡萄球菌中，对青霉素耐药率100%。6株对苯唑西林耐药，耐药率为42.8%。14株葡萄球菌对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺和阿米卡星均敏感。2株肠球菌均对青霉素和阿米卡星耐药，但对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺敏感。对于危重感染性心内膜炎患者的经验性治疗，万古霉素是合适的选择方案之一。因为对于危重患者没有试错的机会，在没有获取病原菌资料时应尽可能覆盖常见病原菌。因为无论是链球菌或者是葡萄球菌，包括耐甲氧西林的葡萄球菌，万古霉素都是敏感的。FDA也批准其用于感染性心内膜炎的治疗。而对于病情平稳的感染性心内膜炎患者，从耐药性和经济性考虑，经验性选择第二、三代头孢菌素抗感染也许更加合理,这需要临床研究进一步证实。所有经验治疗都应该尽可能的转为目标治疗，这有赖于血培养的结果，待药敏报告出来后，再根据药敏结果选择最合适的抗菌药物。28 第三军医大学硕士学位论文对于感染性心内膜炎患者在选择抗菌药物治疗时，应尽可能获得病原菌并根据药敏报告选择最优的抗菌药物。治疗感染性心内膜炎时抗菌药物必须选择杀菌剂。为了获得[15]最大的治疗效果，应测定抗菌药物的MIC，并检测联合用药的协同作用。青霉素是典型的杀菌剂，它能干扰细菌细胞壁的合成。如链球菌对青霉素敏感，应该首选大剂量青[23]霉素进行治疗。根据《抗菌药物临床应用指南》，当草绿色链球菌和牛链球菌为青霉素高度敏感株时（MIC≤0.12mg/L）,推荐青霉素每日1200万-1800万单位，分4-6次静脉滴注或头孢曲松2gqd静脉滴注；当草绿色链球菌和牛链球菌为青霉素相对耐药株时（0.12mg/L0.5mg/L）治疗方案按照肠球菌心内膜炎治疗。对于既往有青霉素过敏史的患者，如果其既往青霉素过敏史只表现为红疹而无其他速发型超敏反应的征象，通常可使用头孢曲松进行治疗。对于有速发型超敏反应史的患者，可用万古霉素治疗。头孢曲松属于第三代头孢菌素，影响细菌细胞壁的生物合成，导致细菌细胞溶菌死亡，也是属于杀菌剂。万古霉素也是治疗感染性心内膜炎常用的抗菌药物，属于糖肽类抗菌药物，不仅可以阻断构成细菌细胞壁的高分子肽聚糖合成，导致细胞壁缺损而杀灭细菌。此外，它还可能改变细菌细胞膜渗透性，并选择性抑制RNA的合成。如果是葡萄球菌引起的感染性心内膜炎，应该区分是甲氧西林敏感型还是耐药型，因为它们的治疗方案是截然不同的。对于甲氧西林敏感的葡萄球菌引起的自体瓣膜心内膜炎的治疗，应使用一种半合成青霉素，例如萘夫西林或苯唑西林，头孢唑林也可作为替代治疗。在治疗金黄色葡萄球菌引起的自体瓣膜心内膜炎时，低剂量氨基糖苷类药物不应常规与抗葡萄球菌青霉素或万古霉素联用，因为联用所带来的收益可能无法抵消其增加不良反应。对于甲氧西林耐药的葡萄球菌，应该选择万古霉素进行治疗，达托霉素[24]可以作为替代治疗。肠球菌由于其细胞壁坚厚，对多种抗菌药物具有耐药性。各种肠球菌对低浓度的青霉素均耐药，对于在标准给药方案下可达到的浓度，肠球菌对头孢菌素类药物耐药，对氨基糖苷类药物通常耐药。然而，如果青霉素、氨苄西林或万古霉素与一种氨基糖苷类药物协同性联用，无论在体外还是体内，可杀死很多肠球菌菌株。对于敏感型肠球菌，氨苄西林在体外比青霉素的药效约强1个稀释度。对于有青霉素过敏史的患者，如果不能进行脱敏，应使用万古霉素和庆大霉素。但如果心内膜炎是由对链霉素和庆大霉素均高度耐药的肠球菌引起的，加用氨基糖苷类药物并无益处。对于耐万古霉素的肠球菌，[24]治疗方案包括达托霉素、利奈唑胺。29 第三军医大学硕士学位论文革兰阴性杆菌（如大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等）也有可能会引起感染性心内膜炎，但少见。患者可采用敏感的β-内酰胺类抗菌药物与一种氨基糖苷类[25]药物或氟喹诺酮类药物联合治疗。本研究中革兰阴性杆菌有卡他莫拉菌、血格鲁比卡菌、大肠埃希菌、琼氏不动杆菌。抗菌药物治疗感染性心内膜炎的另外一个重要原则为需要长疗程使用。赘生物中细菌浓度高，大部分细菌处于代谢缓慢的状态，在相当长的时间里停止有效分裂活动，这种状态会影响抗菌药物的杀菌作用。为了防止感染性心内膜炎复发，抗菌药物的疗程要[15]持续4-6周。感染性心内膜炎的治疗经历了两次重大的进展，分别是抗菌药物的使用和外科手术[1]的治疗。抗菌药物的使用是治疗感染性心内膜炎的重要措施，它能使死亡率大幅度降[26]低。恰当的外科手术能使死亡率进一步降低。国外文献报道，大约40-50%的感染性心内膜炎患者接受了手术治疗。手术治疗的指针包括中到重度充血性心力衰竭；1处以[15][27]上的全身性栓塞；不能控制的感染；瓣膜周围或者心肌脓肿。梁富翔等所做的Meta分析结果表明，早期手术可明显降低感染性心内膜炎患者的短期病死率和长期病死率。所有感染性心内膜炎患者在病程早期都应该咨询心内科和心外科医生，充分权衡手术治疗的风险与收益。本研究170例患者中，146例患者（85.9%）行心脏外科手术清除赘生物，并对心脏基础疾病进行外科治疗。经过合适的抗菌药物治疗及外科治疗后，大部分患者成功治愈或好转出院。本研究也存在一定的局限性，如仅纳入了重庆市新桥医院、西南医院感染性心内膜炎住院患者。而且由于感染性心内膜炎的发病率不高，所以样本量较小，使产生偏倚和误差的机会增加。但本课题研究结果在一定程度上反映了重庆地区感染性心内膜炎患者的基本情况、赘生物分布情况、临床表现及检验指标、病原菌构成及其耐药性、病原菌感染相关性因素、治疗结局，对指导临床合理使用抗菌药物具有一定的参考价值。30 第三军医大学硕士学位论文全文总结本研究回顾性分析了2014年1月1日—2016年6月1日重庆市新桥医院、西南医院感染性心内膜炎住院患者的基本情况、赘生物分布情况、临床表现及检验指标、病原菌构成及其耐药性、病原菌感染相关性分析、治疗结局。以期对治疗感染性心内膜炎时抗菌药物的选择有一定的指导意义。研究结果发现，1.重庆地区感染性心内膜炎患者的平均年龄为43.8±14.6岁，与国内其它地区报道的相似，但低于国外患者的平均年龄。男性平均年龄略高于女性。发病率男女比例为1.98，国内外文献报道也是男性发病率高于女性。2.器质性心脏病是发生感染性心内膜炎的一个重要危险因素，83.5%感染性心内膜炎患者合并了心脏基础疾病。3.左侧心脏瓣膜受到血流剪切力更大，更容易产生赘生物。左心的赘生物（86%）明显高于右心的赘生物（14%）。4.血培养是诊断感染性心内膜炎最重要的实验室检查方法，本研究血培养阳性率为54.7%，链球菌属是最常见的病原菌，其次是葡萄球菌、肠球菌、革兰阴性菌。本研究发现，链球菌属对青霉素的耐药率已经高达30.4%，但对头孢菌素仍然保持了较高的敏感性，耐药率均低于10%。对糖肽类抗菌药物万古霉素等全部敏感。14株葡萄球菌均对青霉素耐药，其中6株对苯唑西林耐药，耐药率为42.8%。但所有葡萄球菌对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、阿米卡星敏感。2株肠球菌中，一株粪肠球菌，一株屎肠球菌。均对青霉素、苯唑西林、阿米卡星耐药，但对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺敏感。所以，对于重庆地区感染性心内膜炎的患者在经验性选择抗菌药物时需要警惕链球菌属病原菌对青霉素耐药可能，使用抗菌药物前应规范的抽取血培养，尽量获得病原菌的药敏试验结果，这对合理选择抗菌药物非常重要！31 第三军医大学硕士学位论文参考文献[1]陈灏珠，林果为.实用内科学[M].北京：人民卫生出版社,2009:1610-1618.[2]MurdochDR,CoreyGR,HoenB,etal.Clinicalpresentation,etiology,andoutcomeofinfectiveendocarditisinthe21stcentury:theInternationalCollaborationonEndocarditis-ProspectiveCohortStudy[J].ArchInternMed,2009,169（5）:463-473.[3]Selton-SutyC,CélardM,LeMoingV,etal.PreeminenceofStaphylococcusaureusininfectiveendocarditis:a1-yearpopulation-basedsurvey[J].ClinInfectDis,2012,162（9）:1230-1239.[4]DuvalX,DelahayeF,AllaF,etal.Temporaltrendsininfectiveendocarditisinthecontextofprophylaxisguidelinemodifications:threesuccessivepopulation-basedsurveys[J].JAmCollCardiol,2012,59（22）:1968-1976.[5]张岩，孙寒松，胡盛寿，等.感染性心内膜炎104例的临床分析[J].中国胸心血管外科临床杂志,2013,20（5）:604-606.[6]FrederickS.Southwick,infectiousdiseases:aclinicalshortcourse,secondedition[M].McGraw-HillEducation（Asia）Co，2011:166-180.[7]FowlerVGJr,MiroJM,HoenB,etal.Staphylococcusaureusendocarditis:aconsequenceofmedicalprogress.JAMA2005;293:3012.[8]CahillTJ,PrendergastBD.Infectiveendocarditis.TheLancet.2016;387（10021）:882-893.[9]DanielJSexton,MD.感染性心内膜炎的流行病学、危险因素及微生物学.uptodate临床顾问.https://www.uptodate.com/contents/zh-Hans/epidemiology-risk-factors-and-microbiology-of-infective-endocarditis.（AccessedonAugust1,2017）.[10]HabibG,LancellottiP,AntunesMJ,etal.2015ESCGuidelinesforthemanagementofinfectiveendocarditis:TheTaskForcefortheManagementofInfectiveEndocarditisoftheEuropeanSocietyofCardiology（ESC）.Endorsedby:EuropeanAssociationforCardio-ThoracicSurgery（EACTS）,theEuropeanAssociationofNuclearMedicine（EANM）.Europeanheartjournal.Nov212015;36（44）:3075-3128.[11]CorreadeSaDD,TleyjehIM,AnavekarNS,etal.Epidemiologicaltrendsofinfectiveendocarditis:apopulation-basedstudyinOlmstedCounty,Minnesota.MayoClinProc2010;85（5）:422–26.32 第三军医大学硕士学位论文[12]王娟.2002-2014年泸州及宜宾地区172例感染性心内膜炎致病菌及耐药性分析[D].四川：四川医科大学，2015.[13]吴伟春，王浩，赵星，等.超声心动图对感染性心内膜炎患者的赘生物及其他常见并发症的研究[J].中华医学超声杂志，2011,8（3）:558-562.[14]张健瑜，杨超，梁茜，等.79例感染性心内膜炎临床分析[J].中华医院感染学杂志，2013，23（9）：2045-2047.[15]FrederickS.Southwick，infectiousdiseases:aclinicalshortcourse,secondedition[M].McGraw-HillEducation（Asia）Co，2011:166-180[16]LeeA,MirrettS,RellerLB,WeinsteinMP.Detectionofbloodstreaminfectionsinadults:howmanybloodculturesareneeded?JClinMicrobiol2007;45（11）:3546–48.[17]CockerillFR3rd,WilsonJW,VetterEA,etal.Optimaltestingparametersforbloodcultures.ClinInfectDis2004;38（12）:1724–30.[18]黄俊，刘甜，蒋祖勋，等.感染性心内膜炎730例病原菌构成及药敏分析[J].岭南心血管病杂志,2013,19（5）:568-571.[19]CoxD,KerriganSW,WatsonSP.Plateletsandtheinnateimmunesystem:mechanismsofbacterial-inducedplateletactivation.Journalofthrombosisandhaemostasis:JTH.Jun2011;9（6）:1097-1107.[20]BrennanMP,LoughmanA,DevocelleM,etal.ElucidatingtheroleofStaphylococcusepidermidisserine-aspartaterepeatproteinGinplateletactivation.Journalofthrombosisandhaemostasis:JTH.Aug2009;7（8）:1364-1372.[21]TattevinP,RevestM,LefortA,MicheletC,LortholaryO.Fungalendocarditis:currentchallenges.Internationaljournalofantimicrobialagents.Oct2014;44（4）:290-294.[22]BaddleyJW,BenjaminDKJr,PatelM,etal.Candidainfectiveendocarditis.EurJClinMicrobiolInfectDis2008;27（7）:519.[23]汪复，张婴元.抗菌药物临床应用指南[M].北京：人民卫生出版社，2012：208-213.[24]DanielJSexton,MD.自体瓣膜心内膜炎的抗菌治疗.uptodate临床顾问.https://www.uptodate.com/contents/zh-Hans/antimicrobial-therapy-of-native-valve-endocarditis.（AccessedonAugust1,2017）.[25]BaddourLM,WilsonWR,BayerAS,etal.InfectiveEndocarditisinAdults:Diagnosis,AntimicrobialTherapy,andManagementofComplications:AScientificStatementforHealthcareProfessionalsFromtheAmericanHeartAssociation.Circulation2015;132（15）:1435.33 第三军医大学硕士学位论文[26]PrendergastBD,TornosP.Surgeryforinfectiveendocarditis:whoandwhen?Circulation2010;121（9）:1141–52.[27]梁富翔，宋兵，刘瑞生，等.早期手术治疗感染性心内膜炎疗效的Meta分析[J].中国循证医学杂志，2015,15（8）:938-944.34 第三军医大学硕士学位论文文献综述感染性心内膜炎的发病机制与预防措施摘要：对感染性心内膜炎发病机制的理解将有助于研究预防感染性心内膜炎发生的有效措施。感染性心内膜炎的产生有两个重要因素，分别是心脏瓣膜损伤和菌血症的发生。所以，减少菌血症的发生就可以有效的减少感染性心内膜炎的发生。感染性心内膜炎与暴露于日常活动相关的菌血症有关系，强调保持良好的口腔健康和卫生的重要性。只有高危的人群和操作才有必要预防性使用抗菌药物。过度的使用抗菌药物不仅可能给患者带来药物不良反应，也可能会诱导细菌耐药。由于关于感染性心内膜炎预防的文献大多数属于回顾性研究，且得出的某些结论又不一致。因此，需要进一步高质量的研究。关键词：感染性心内膜炎；发病机制；预防措施ThepathogenesisandpreventivemeasuresofinfectiveendocarditisAbstract：Understandingthepathogenesisofinfectiveendocarditiswillhelptostudyeffectivemeasurestopreventinfectiveendocarditis.Therearetwoimportantfactorsforinfectiveendocarditis,heartvalveinjuryandbacteremia.Therefore,reducingtheoccurrenceofbacteremiacaneffectivelyreducetheincidenceofinfectiveendocarditis.Infectiveendocarditisisassociatedwithexposuretodailyactivityrelatedsepsis,emphasizingtheimportanceofmaintaininggoodoralhealthandhygiene.Theantimicrobialagentsareonlyneededforhigh-riskpatientsandoperationstopreventinfectiveendocarditis.Excessiveuseofantimicrobialagentsmaynotonlyleadtoadversedrugreactions,butmayalsoinducebacterialresistance.Mostoftheliteratureonthepreventionofinfectiveendocarditisisaretrospectivestudy,andsomeconclusionsareinconsistent.Therefore,furtherhighqualityresearchisneeded.Keywords:Infectiveendocarditis;Pathogenesis;Preventivemeasures35 第三军医大学硕士学位论文感染性心内膜炎是指心内膜血小板-纤维蛋白附着灶的继发感染并伴赘生物形成。由于感染性心内膜炎诊断与治疗都比较困难，故有效的预防其发生有着重要意义。对其发病机制的理解将有助于研究预防发生感染性心内膜炎的有效措施。1.赘生物的产生发生菌血症的患者不一定会患感染性心内膜炎，说明人体完整的内皮细胞是能够抵[1]御病原菌感染的，而受到损伤的内皮细胞则容易被感染。动物模型实验证实，必须经[2]过一系列互相关联的事件，微生物才会在心内膜上形成感染性病灶或赘生物。赘生物形成的第一步是心内膜的损伤，然后是血小板和纤维蛋白的局灶性附着。在实验动物中，[3]除非先将聚乙烯导管插入右心或左心以损伤心内膜，否则几乎不可能诱发心内膜炎。对这一观察结果的推论是，在预先用导管诱发瓣膜损伤的动物模型中，若损伤部位带入了细菌（如草绿色链球菌，其具有黏附于受损心内膜上纤维蛋白-血小板基质的固有能力），则可以预见瓣膜损伤处会在几日内形成赘生物。类似的损伤可能自然发生于有先天性或获得性心脏损害的菌血症患者体内，这些心脏损伤通过反流血液或流经狭窄病变[2]的高压喷射血流而导致连续的心内膜损伤。但是，一些毒性比较大的病原菌如金黄色葡萄球菌，就算是没有瓣膜损伤也可能会引起感染性心内膜炎，而且对于吸毒患者它是导致感染性心内膜炎的常见病原菌。金黄色葡萄球菌和其它一些病原菌导致感染性心内膜炎的一个重要原因是其表面具有黏附分子，黏附分子是一种具有黏附功能的表面蛋白，如FnBPs。金黄色葡萄球菌一旦黏附[4]就可以造成组织的破坏并且侵袭到深部组织以逃避宿主防御和抗菌药物的杀灭作用。此外，金黄色葡萄球菌会产生多种毒力因子来激活内皮细胞和血小板。感染性心内膜炎[5]相关病原菌生成的其他黏附分子还有表面黏附素FimA、血小板激活因子、葡聚糖等。在感染性心内膜炎的发病机制中，微生物黏附是至关重要的一个因素。Kenneth[3]Gould等在体外研究了14种细菌对心脏瓣膜的黏附能力，取2mm的心脏瓣膜组织放在细菌的培养液中，然后用两种独立的方法测了细菌的黏附比例，结果发现肠球菌、链球菌、葡萄球菌、铜绿假单胞菌的黏附能力比其他的细菌强。细菌的黏附过程是比较复杂的，目前对这一机制了解的也并不多，而且不同的细菌黏附能力不同，可能存在不同的黏附机制。血小板-纤维蛋白定植一般是初始事件，随后病原微生物会激活凝血系统，附着的单核细胞释放多种细胞因子，活化的内皮细胞继续表达更多纤连蛋白，这些纤连蛋白进一步在局部沉积。这些过程最终导致肉眼可见的赘生物形成。细菌生长的部位在细胞内以及赘生物中的纤连蛋白基质内，所以宿主免疫应答难以控制或根除这种持续感[1]染。在葡萄球菌感染性心内膜炎的动物模型中，已经发现了中性粒细胞胞外诱捕网，36 第三军医大学硕士学位论文可使赘生物内的细菌、血小板聚集物相互连接。它能使受损伤的心脏瓣膜上的赘生物进[6]一步长大。不同部位发生赘生物的可能性是存在差别的。这一现象可以用物理学上的文丘里效应（Venturieffect）进行解释。当某种液体或者气体以较高的压力通过狭窄的孔道时，在这个孔道的下游就会形成一个低压区,而病原菌就很容易聚集在这个低压区中。同理可知，在损伤瓣膜的下游的低压区容易形成赘生物。四个心脏瓣膜受感染的概率与其受损伤的程度相关。处于高压力血流中的瓣膜受到的剪切力最高，因而左侧心脏瓣膜较右侧心脏瓣膜更容易受到累及。主动脉瓣和二尖瓣所受到的血流压力最大，所以也最容易受[7]到感染。2.感染性心内膜炎的预防通过感染性心内膜炎发生机制的研究发现，菌血症的产生是促发感染性心内膜炎的一个很重要的环节。因此，理论上讲，只要能够预防菌血症的产生就能有效的预防感染性心内膜炎的发生。动物研究表明，细菌性心内膜炎可以通过实验的方法诱导。如使用导管损伤动物的心脏瓣膜后，然后体内注入链球菌等可以诱发感染性心内膜炎。但如果在注入细菌前或注入后30分钟内给予敏感的抗菌药物，感染性心内膜炎就不会发生。[8]如果延迟到细菌注入后6小时才使用抗菌药物，则无法预防感染性心内膜炎的发生。有大量的文献报道集中在研究预防牙科操作导致的感染性心内膜炎,而对于泌尿生殖道及胃肠道操作导致的感染性心内膜炎研究较少。牙科操作通常会产生一过性的菌血症，同时日常生活中也有可能产生一过性菌血症。如刷牙、咀嚼食物、牙线清洁、使用[9]牙签剔牙等。目前还没有前瞻性随机对照实验来研究，抗菌药物预防牙科操作导致感染性心内膜炎的是否有效。仅有观察性研究对这一问题进行了探讨，但是在治疗获益方[10]面的结果存在着矛盾。VanderMeer等研究了抗菌药物对预防牙科操作导致感染性心内膜炎发生的作用，结果发现牙科操作或者其它操作可能只导致了少数人发生感染性心内膜炎，而且抗菌药物只能预防少数人发生感染性心内膜炎。据测算，即使使用的抗菌药物是非常有效的，也只有不到10%的感染性心内膜炎患者可以通过操作前使用抗菌药[11]物来有效预防。一项病例对照研究纳入了美国费城54家医院273例患有社区获得性心内膜炎的非静脉药物成瘾者与对照组进行了对比，用来评估牙科操作与心脏瓣膜异常所导致感染性心内膜炎的风险。得出的结论是，牙科操作似乎并非感染性心内膜炎的危险因素，即使心脏瓣膜存在异常的患者也是如此。而且即使抗菌药物完全敏感，很少有感染性心内膜炎病例可以通过使用它来有效预防其发生。但是心脏瓣膜异常却是很强的危险因素。37 第三军医大学硕士学位论文[8]一项来自法国的流行病学研究估计了牙科操作后的感染性心内膜炎发生风险，当存在人工心脏瓣膜、未预防性使用抗菌药物的患者，感染性心内膜炎的发病率为1/11,000，当患者是自体心脏瓣膜、未预防性使用抗菌药物，其感染性心内膜炎的发病率为1/54,000，预防性使用抗生素的患者的发病率为1/150,000。因此，要预防极少数的感染性心内膜炎病例将需要使用大量的抗菌药物，这提示只有高风险的操作和人群才应接受预防性使用[9]抗菌药物。以下患者属于高风险患者，包括1.有人工心脏瓣膜或者人工材料用于瓣膜修复的2.有过感染性心内膜炎病史的3.有以下情况的充血性心衰：未修复的紫绀型先天性心脏病，包括姑息性分流术与管道术；无论是采用手术还是导管介入术置入，使用人工材料或装置完全修复先天性心脏缺损术后头6个月；先天性心脏病修补后在假体补片或假体装置处或附近仍有残余缺损4.心脏移植患者存在心脏瓣膜病变的。以下为高危[8]操作，包括1.涉及牙龈组织或牙根尖周区域操作或口腔黏膜穿孔的牙科操作，这包括常规洁牙。2.涉及呼吸道黏膜切开或活检的操作。对持续胃肠道或泌尿生殖道感染患者进行胃肠道或泌尿生殖道操作3.对受感染皮肤或肌肉骨骼组织的操作4.置入人工心脏瓣膜或材料的手术。抗菌药物的预防使用需要考虑到获益风险比，特别是在抵制细菌耐药合理使用抗菌药物的大环境中。使用抗菌药物可能会出现皮疹、腹泻、恶心呕吐等不良反应，这些不良反应常见但不严重，常常能自己缓解。但也可能出现致死性的过敏性休克，发生率大约为15-25/百万。而且抗菌药物的广泛使用会促使耐药菌的出现，如在过去的20年里，[9]链球菌和肠球菌的耐药率已经明显增加。耐药性的增加会削弱抗菌药物治疗的有效性。所以，目前推荐只对高风险患者预防使用抗菌药物。在牙科和上呼吸道手术和机械操作[12]时，一般术前1小时给予口服阿莫西林。呼吸道操作也可能会发生一过性的菌血症，但并没有证据表明呼吸道操作相关的这类菌血症会导致感染性心内膜炎。只有涉及呼吸道黏膜切开或活检的操作，例如扁桃体切除术、腺样体切除术或支气管镜检查并活检，才需要预防性使用抗菌药物。如果患者已明确存在感染如呼吸道操作脓肿引流，应给予具有抗草绿色链球菌活性的抗菌药物。对于已知或疑似金黄色葡萄球菌所致呼吸道感染的患者，预防方案应包括具有抗金黄色葡萄球菌活性的药物，如考虑是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的感染应该选用万古霉[9]素。肠球菌是胃肠道的正常菌群，它可能会导致腹腔或者胆道感染，也可能导致泌尿系统感染，同时也是导致感染性心内膜炎的一种常见病原菌。泌尿生殖道和胃肠道操作不推荐使用抗菌药物来预防感染性心内膜炎。很多泌尿生殖道和胃肠道操作都有可能会导致一过性的肠球菌菌血症。但是这些操作与感染性心内膜炎的关系并不像牙科操作与38 第三军医大学硕士学位论文感染性心内膜炎的关系那样研究的深入。而且，没有研究证明，抗菌药物能预防泌尿生殖道和胃肠道操作导致的感染性心内膜炎。由于肠球菌的高耐药率，抗菌药物的预防效果也是存疑的。有高危心脏病变的患者出现持续性泌尿生殖道和胃肠道感染时，给予具抗肠球菌活性的抗菌药物如阿莫西林或氨苄西林是合适的，如患者不能耐受，可以选择万古霉素。对于计划进行择期膀胱镜检查或泌尿道操作的有肠球菌泌尿道感染或定植的[9]患者，应尝试在操作前根除病原菌。多种细菌能引起皮肤软组织感染，在这些病原菌中，链球菌与葡萄球菌最容易引起感染性心内膜炎。对于有心脏器质性病变的患者，当对已经存在感染的皮肤软组织进行外科操作治疗时，应使用具有抗葡萄球菌和β-溶血性链球菌活性的抗菌药物，如有抗葡萄球菌活性的头孢菌素类抗菌药物或者万古霉素，当β内酰胺类抗菌药物不耐受时可[9]以选择克林霉素。若患者在进行牙科操作或侵入性操作时，因其他适应证而正在使用抗菌药物，则通常选择不同类别的其他抗菌药物。例如，若一位正在接受青霉素用于预防风湿热的患者，其进行侵入性牙科操作并且需要进行感染性心内膜炎预防时，常常选择克林霉素、头孢[8]氨苄或阿奇霉素。正在接受抗凝治疗的患者，不能肌肉注射抗菌药物以预防感染性心[9]内膜炎，应尽可能选择口服抗菌药物，如口服受限可以选择静脉给予抗菌药物。近年来随着医学的发展，创伤性检查或治疗增加，使医源性获得性感染性心内膜炎[12]现象越发常见。放置静脉导管时需要严格把握适应症，且做好无菌操作并尽早的拔除[13]导管以防止导管相关性感染的发生，这样有助于预防感染性心内膜炎。2008年以来，几个观察性研究发现，停止预防性使用抗菌药物后，感染性心内膜炎[9][14]发生率并没有改变。但2015年Dayer等报道，2008年后英国感染性心内膜炎明显上升。虽然感染性心内膜炎发生率的上升与预防性使用抗菌药物的降低的相关性并没有建立，但人们已经开始关注目前英国预防性使用抗菌药物的策略。自感染性心内膜炎相关指南发布以来，关于感染性心内膜炎发病率趋势的研究得出[15]了不同的结论。一项研究纳入了1999-2010年间的262,658例代码为心内膜炎的住院治疗的患者用来分析感染性心内膜炎的变化趋势，校正后并没有发现自2007年指南发布后感染性心[16]内膜炎的入院率和死亡率有所增加。[17]一项研究使用了美国全国住院患者样本中2000-2011年间的457,052例感染性心内膜炎住院病例来分析《2007年感染性心内膜炎预防指南》发布以来感染性心内膜炎的发病趋势变化。研究发现，在美国2000-2011年期间，感染性心内膜炎的发病率有稳步39 第三军医大学硕士学位论文的上升趋势。但2000-2007与2008-2011相比，感染性心内膜炎住院率无显著差异。2000-2007与2008-2011两段时间葡萄球菌感染性心内膜炎病例的增加比例相近，但2007年后链球菌感染性心内膜炎住院率增加更大。感染性心内膜炎患者换瓣率从2000年到2007年稳步上升，但2007年到2011年出现了平台期。新指南发布前后，感染性心内膜炎患者换瓣率并没有明显差别。2008年，英国国家卫生与临床优化研究所（NationalInstituteforHealthandClinical[14]Excellence,NICE）的指南推荐完全停止使用抗菌药物预防感染性心内膜炎。Dayer等调查了在NICE新指南实施后，抗菌药物处方量与感染性心内膜炎的发生率是否有所变化。通过回顾性分析2004.1.1-2013.3.31预防使用抗菌药物的处方数及2000.1.1-2013.3.31出院诊断为感染性心内膜炎的病例数。在新指南实施后，预防使用抗菌药物的处方数明显下降（从2004.1.1-2008.3.31平均每月10900份下降到了2008.4.1-2013.3.31平均每月2236份），但感染性心内膜炎的病例数明显增加。无论是高风险人群或者是低风险人群，感染性心内膜炎的发生率均有所增加。虽然抗菌药物处方量与感染性心内膜炎的发生率之间的因果关系尚未确定，但NICE正在评价其感染性心内膜炎的预防治疗指南。3.总结综上所述，由于感染性心内膜炎的高度危险性使其预防显得尤为重要。心脏瓣膜受损及菌血症的产生是发生感染性心内膜炎的两个重要因素。因此，减少菌血症的产生是预防感染性心内膜炎的重要措施。然而，感染性心内膜炎与暴露于日常活动相关的菌血症有关系。强调保持良好的口腔健康和卫生的重要性，其降低日常活动引发的菌血症比[12]预防应用抗菌药物来降低感染性心内膜炎更重要。只有高危的人群和操作才有必要预防性使用抗菌药物。过度的使用抗菌药物不仅可能给患者带来药物不良反应，也可能会诱导细菌耐药，得不偿失。由于关于感染性心内膜炎预防的文献大多数属于回顾性研究，且得出的某些结论又不一致。因此，有必要开展进一步的研究。40 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第三军医大学硕士学位论文攻读期间发表的文章叶飞，张蓉，周世文.162例感染性心内膜炎患者的临床和病原学特征分析[J].中国药房,2017,28(29):4076-4080.43 第三军医大学硕士学位论文致谢时光荏苒，回想这三年的学习生活，很多人给了我大量的帮助，感激之情油然而生。衷心感谢我敬爱的导师周世文教授，感谢您三年来对我学习上的细心指导和耐心帮助。毕业课题的顺利完成离不开导师的严格要求和精心指导。老师认真的工作作风、科学严谨的治学态度和诲人不倦的育人精神让我深受启发，同时也对我为人做事的态度产生很大的影响。三年来，老师的指导和教诲必将使我终生受益！衷心感谢药学部张蓉主任在病历资料搜集方面提供的方便和帮助。感谢临床药学室顾鹏师兄、王璇师姐给予的指导和帮助。感谢硕士研究生同学罗梦林、陈茂林给予的支持和鼓励。感谢重庆医科大学实习同学王文斌协助整理资料数据。感谢所有尚未提及的给予了我关心、指导和帮助的老师、同学和朋友们，是你们一路陪伴我给我加油鼓励！最后要感谢我的家人，他们给予我支持和鼓励，使我克服困难，完成学业！44
