100例小儿紫癜性肾炎临床特点与肾活检病理相关性研究

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遵义医学院硕士学位论文张腾飞中图法分类号：R725学校代码：10661学号：2015199密级：公开硕士学位论文（专业型学位-住院医师规范化培训项目）100例小儿紫癜性肾炎临床特点与肾活检病理相关性研究Clinicalcharacteristicsandpathologicalstudyon100casesofHenoch-SchonleinpurpuranephritisinChildren姓名：张腾飞专业：儿科学研究方向：小儿肾脏导师：邵晓珊教授培养单位：遵义医学院2018年5月 遵义医学院硕士学位论文张腾飞 遵义医学院硕士学位论文张腾飞目录1.论文:100例小儿紫癜性肾炎临床特点与肾活检病理相关性研究…………………………………………………1中英缩略词对照表………………………………………1中文摘要…………………………………………………2英文摘要…………………………………………………4前言………………………………………………………7材料与方法………………………………………………9结果………………………………………………………15讨论………………………………………………………23结论………………………………………………………27参考文献…………………………………………………282.综述………………………………………………………323.致谢………………………………………………………434.作者简介…………………………………………………45 遵义医学院硕士学位论文张腾飞中英文缩略词表缩略词英文全称中文全称HSPHenoch-Schonleinpurpura过敏性紫癜Henoch-SchonleinpurpuraHSPN紫癜性肾炎nephritisAlbalbumin白蛋白CRFChronicrenalfailure慢性肾功能衰竭IgAImmunoglobulinA免疫球蛋白AIgGImmunoglobulinG免疫球蛋白GEPEndocapillaryproliferative毛细血管内皮增生RASRenin-angiotensinsystem肾素血管紧张素系统IgMImmunoglobulinM免疫球蛋白MRBCRedbloodcell红细胞EBVEpstein-BarrvirusEB病毒ICImmuneComplexes免疫复合物1 遵义医学院硕士学位论文张腾飞100例小儿紫癜性肾炎临床特点与肾活检病理相关性研究摘要目的：回顾性分析儿童紫癜性肾炎(HSPN)的临床特点、实验室指标与肾小球及肾小管病理分级的相关性，提高对肾脏损害的高危因素早期认识，进而指导临床早期干预及治疗。方法：研究对象为2011年1月-2018年2月首次患过敏性紫癜，并在贵阳市妇幼保健院（儿童肾脏科）住院及专科门诊随访，最后临床及肾脏病理均确诊为HSPN的患儿100例。回顾性分析患儿的一般情况（年龄、性别、消化道及关节症状、肾损害发生及肾活检时间）、实验室资料（尿常规、生化、凝血功能、24小时尿蛋白定量）及肾脏病理。所有资料都采用SPSS22.0分析软件分析：①HSPN患儿临床分型与肾小球及肾小管病理分级的分布特点；②按病理分级、新月体、毛细血管内增生分别进行分组，与蛋白尿、血尿、肾损时间、肾活检时间以及实验室检查进行分析。结果：1.100例HSPN患儿的资料显示首次患HSP的平均年龄8.3岁。患儿中男性多于女性。大部分患儿会出现胃肠道和（或）关节症状。88例肾损出现在HSP病程30天内，100例资料肾损害均出现于6个月内。自肾脏出现损害至肾活检时间中位数为13天。2.100例HSPN患儿中60%为血尿、蛋白尿型，其次常见的为肾病综合征型、孤立性蛋白尿型，其余临床分型较少见到。肾小球病理分级中III级最为多见，其次为II级、I级，IV级及V级各1例，未见VI级。肾小管病理分级以+、++级多见，+++级仅有2例。3.肾脏病理分级与血尿、蛋白尿的严重程度及肾活检时间存在相关性（P＜0.05）。D2-聚体、白蛋白、IgG与肾小球病理分级存在相关性，而与肾小管分级无关。4.新月体形成与血尿存在相关性（P＜0.05），与肾活检时间、肾损时间、尿蛋白无相关性。D2-聚体与新月体形成存在正相关，血清白蛋白、IgG与新月体形成存在负相关。5.毛细血管内增生与肾损时间存在相关性（P＜0.05），与血尿、蛋白尿、肾活检时间、D2-聚体、IgG无关。血清白蛋白与毛细血管内增生存在负相关。结论：1.紫癜性肾炎患儿的临床分型与肾小球及肾小管病理分级均不完全一致，但临床分型较重者，往往病理分级也较重。2.血尿、尿蛋白定量越严重，肾脏病理分级越重。肾活检时间延迟，肾小球病理分2 遵义医学院硕士学位论文张腾飞级减轻，而肾小管病理分级加重。D2-聚体升高，白蛋白、IgG下降与肾小球病理分级存在相关性，而与肾小管分级无关。3.血尿程度加重，肾活检易见新月体越形成。D2-聚体与新月体形成存在正相关，血清白蛋白、IgG与新月体形成存在负相关。4.血清白蛋白与毛细血管内增生存在负相关。关键词：过敏性紫癜；紫癜性肾炎；临床分型；病理分级；3 遵义医学院硕士学位论文张腾飞Clinicalcharacteristicsandpathologicalstudyon100casesofHenoch-SchonleinpurpuranephritisinChildrenAbstractObjective:RetrospectiveanalysisofHenoch-Schonleinpurpuranephritisinchildren(HSPN)objectivetostudythecorrelationbetweentheclinicalcharacteristics,laboratoryindexesandglomerularandrenaltubulepathologicalgrading,toimprovetheearlyunderstandingofthehighriskfactorsofrenaldamage,andtoguideearlyclinicalinterventionandtreatment.Methods:Thesubjectsofthestudywere100childrenwithHSPconfirmedbyclinicalandrenalpathologyafterhospitalizationandoutpatientfollow-upinMaternalandChildHealthHospitalofGuiyangProvince(DepartmentofPediatricKidney)fromJanuary2011toFebruary2018forthefirsttimeinpatientswithHenoch-Schonleinpurpura(Henoch-Schonleinpurpura).Aretrospectiveanalysisofthegeneralsituationofchildren(Age,sex,alimentarytractandjointsymptoms,renaldamageandrenalbiopsytime)Laboratorydata(Urineroutine,biochemistry,coagulationfunction,24hoururineproteinquantitative)andrenalpathology.AlldataareanalyzedusingtheSPSS22.0analysissoftware:①ThedistributionofclinicaltypeandpathologicalgradeofglomeruliandrenaltubulesinchildrenwithHSPN;②Accordingtothepathologicalgrade,crescentbody,intracapillaryhyperplasia,respectively,andalbuminuria,hematuria,renaldamagetime,renalbiopsytimeandlaboratoryexaminationwereanalyzed.Results:1.Thedataof100caseswithHSPNshowedthattheaverageageoffirsttimeHSPwas8.3yearsold.Thereweremoremalesthanfemales.Mostchildrendevelopgastrointestinaland(Or)Jointsymptoms.Allofthe88casesofrenallesionsoccurredwithin4 遵义医学院硕士学位论文张腾飞6monthsaftertheonsetofHSPwithin30days.Themediantimefromrenallesiontorenalbiopsywas13days.Ofthe2.100childrenwithHSPN,60%werehematuriaandproteinuria,followedbynephroticsyndromeandsolitaryproteinuria,andtheotherclinicaltypeswereless.Inglomerularpathologicalgrade,IIIgradewasthemostcommon,followedbyIIgrade,IgradeIVgradeandVgrade,withoutVIgrade.Thepathologicalgradeofrenaltubuleswas+grade,++grade,only2casesin+++grade.3.Thepathologicalgradeofkidneyiscorrelatedwiththeseverityofhematuria、proteinuriaandrenalbiopsytimerespectively(P<0.05).D2-polymer,albuminandIgGwerecorrelatedwithglomerularpathologicalgrade,butnotwithrenaltubulargrade.4.Crescentformationisassociatedwithhematuria(P<0.05).Therewasnocorrelationwiththetimeofrenalbiopsy,thetimeofrenallesionandthequantityofurinaryprotein.TherewasapositivecorrelationbetweenD2-polymerandcrescentformation,andanegativecorrelationbetweenserumalbumin,IgGandcrescentformation.5.Thereisacorrelationbetweenintracapillaryhyperplasiaandrenaldamagetime(P<0.05).Therewasnocorrelationbetweenhematuria,proteinuria,renalbiopsytime,D2-polymerandIgG.Therewasanegativecorrelationbetweenserumalbuminandintracapillaryhyperplasia.Conclusion:1.TheclinicalclassificationofHenoch-Schonleinpurpuranephritiswasnotcompletelyconsistentwithglomerularandrenaltubulepathologicalgrade.2.Thehigherthequantityofurinaryprotein,themoreobviousthehematuria,themoreserioustherenalpathologicalgrade.Thelongertherenalbiopsytime,themoreserioustherenaltubularpathologicalgrade,butfetchdowntherenalpathologicalgrade.TheincreaseofD2-polymer,thedecreaseofalbuminandIgGwillleadtotheincreaseofglomerularpathologicalgrade,butitisnotrelatedtotherenaltubulargrade.3.Themoreseverethehematuria,theeasierthecrescentbodyform.TherewasapositivecorrelationbetweenD2-polymerandcrescentformation,andanegativecorrelationbetweenserumalbumin,IgGandcrescentformation.5 遵义医学院硕士学位论文张腾飞4.Theintracapillaryhyperplasiaofserumalbuminwasnegativelycorrelated.KeyWords:HSP；HSPN；Clinicalclassification；pathologicalgrading；6 遵义医学院硕士学位论文张腾飞前言过敏性紫癜（HSP）是一种全身性小血管炎性疾病，通常以皮肤紫癜起病，表现为对称性散布，压之不褪色的出血性皮疹，稍高于皮面，严重者可见水（血）疱、溃疡形成，多见于负重部位，且血小板不减少。同时，可伴有不同程度的脐周及下腹绞痛，少部分患儿出现血便，也可伴关节肿胀疼痛、活动受限，以及出现血尿、蛋白尿。当尿中出现红细胞或尿蛋白时，表明已发展为紫癜性肾炎，紫癜性肾炎（HSPN）是常见的儿童继发性肾小球疾病，可导致慢性肾功能衰竭（CRF）。目前发现过敏性紫癜多因感染诱发，免疫机制参与其中。目前明确的常见病原体有支原体、链球菌、幽门螺杆菌、EB病毒（EBV），临床上仅约1/4的患儿在过敏性紫癜发病前有过敏病史，并且缺乏足够证据证明过敏性紫癜与本次过敏有关[1]。因为该病名的关系，很多人理解该病就是因为过敏导致，故目前不少学者认为为了避免人们的误解，试图取消“过敏性”字样[2]。但本研究资料中有1例患儿既往食用“螃蟹”后，出现对称性分布紫癜，随后监测尿液提示血尿、蛋白尿，行肾活检示IIIb级,在我科住院治疗后并于门诊随诊，患儿尿常规转阴。3年后患儿再次食用“螃蟹”后，立即出现紫癜样皮疹，尿常规也由阴性转变为血尿、蛋白尿。同时，有研究表明，变应原测试阳性与紫癜性肾炎存在相关性[3]，变应原测试阳性者，24小时尿蛋白定量也偏高[4]。紫癜性肾炎最主要的表现就是皮肤紫癜，该病紫癜极易反复，而反复皮疹是[5-6]发展为紫癜性肾炎的高危因素。HSP的儿童发生率为每年万分之一，所有年龄段均可发病，小于10岁的患儿约占90%，平均患病年龄6岁，将近1/2的患儿可发展为紫癜性肾炎。通常，我们判断是否合并紫癜性肾炎主要依据尿液检查，如尿常规定性有无红细胞、尿蛋白，24小时尿蛋白定量提示尿蛋白的多少，部分医院开展尿微量蛋白系列更能早期发现肾脏损害。但有研究以肾组织活检为标准，判断是否合并紫癜性肾炎，发现100%的HSP患儿有肾脏病理改变。肾脏疾病通常会出现蛋白尿，持续的蛋白尿会潜移默化中加重肾[7]脏疾病。一般情况下，蛋白尿程度越重，病理分型往往越高，但同等量蛋白尿可存[8]在不同的病理分级，故出现蛋白尿的HSP患儿，建议行肾组织活检。目前行肾活检的紫癜性肾炎治疗主要参考肾小球分级，近年来有不少学者提出，肾脏疾病的进展以[9]及预后同样与肾小管损害密不可分，且肾小管损害对判断预后比肾小球损害更有意7 遵义医学院硕士学位论文张腾飞义，2016年紫癜性肾炎诊治指南中肾活检病理分级在原来仅有肾小球病理分级的基础上加入了肾小管病理分级。HSPN血尿往往迁延、难愈、易反复[10]，肉眼血尿的患儿更易发生肾病综合征，且肉眼血尿与肾脏病理的轻重有关[11]。出现血尿者肾小球病理分级高于无血尿者[12]。[13]有研究提出有持续性肉眼血尿的紫癜性肾炎患儿，行肾活检后在病理中常常见到新月体形成，新月体作为紫癜性肾炎肾活检病理中的主要病理改变之一，已被证实是判断紫癜性肾炎预后的一项重要指标，当累及肾小球＞50%时被认为是影响预后的高危[14]因素。国内报道临床分型为肾病综合征的患儿肾脏病理中有77%出现新月体，意大[15]利研究发现有2/3患儿出现新月体。德国多中心回顾性研究发现，年长的紫癜性肾炎患儿较小年龄段儿童蛋白尿程度轻，表现中量蛋白尿以下，临床表现轻，故有时不被重视而肾活检时间延迟，但其预后差，可能是随着活组织活检延迟的增加，新月体动脉硬化和肾小球硬化的风险也随之增加，最终演变为IgA肾病。HSPN的肾小球病理损害可出现系膜细胞增生、新月体形成、毛细血管内皮增生[16](EP)。毛细血管内皮细胞弥漫性增生一般是链感后肾炎的特有表现，但该病理改变在HSPN中也非少数。由于毛细血管内皮增生在HSPN患儿中以局灶性节段较常见，弥[17-19]漫性相对少见，所以并未将其纳入ISKDC病理分级标准，导致其在HSPN中的作用易被忽视。肾脏病理中毛细血管袢坏死预示着存在强烈的肾小球急性炎症反应。肾脏病理发现，弥漫性增生患儿肾小球损伤程度重，但肾小管损伤程度轻，可能短时间内尚未造成肾小管损伤有关。且患儿蛋白尿的严重程度与内皮细胞弥漫性增生呈正相[20]关。本文通过回顾性分析2011年1月-2018年2月首次患过敏性紫癜，并在贵阳市妇幼保健院（儿童肾脏科）住院及专科门诊随访，确诊为紫癜性肾炎的100例患儿的临床表现、实验室检查与肾脏病理（肾小管、肾小球、新月体、毛细血管内皮细胞增生）相关性进行分析，提高医师对该病的认识，在未进行肾活检的情况下为临床诊疗提供帮助与支持，使患儿预后得到改善，并减少终末期肾病的发生。8 遵义医学院硕士学位论文张腾飞1材料与方法1.1材料1.1.1纳入标准符合2016年中华医学会儿科学分会肾脏病学组《紫癜性肾炎诊治偱征指南》中诊断[21]标准1.临床诊断：在过敏件紫癜病程6个月内，出现血尿和(或)蛋白尿。2.病理诊断：系膜区免疫复合物A沉积为主，有或不伴毛细血管壁不同程度沉积的系膜增生性肾小球肾炎1.1.2排除标准1.其他IgA在肾组织沉积疾病：系统性红斑狼疮、IgA肾病、乙肝病毒相关性肾炎、慢性肝病等[22]2.患儿肾活检前应用糖皮质激素冲击治疗或免疫抑制剂3.患者存在肾脏或血管畸形，其他疾病所致的肾功能异常。1.1.3一般临床资料研究对象为2011年1月-2018年2月首次患过敏性紫癜，并在贵阳市妇幼保健院（儿童肾脏科）住院及专科门诊随访，经临床及肾脏病理确诊为紫癜性肾炎并具有完整病历资料的患儿100例。1.2方法1.2.1病例收集收集紫癜性肾炎患儿一般情况（年龄、性别、腹痛便血情况、关节炎、肾损害发生时间、肾活检时间）、实验室资料（尿常规、血常规、免疫球蛋白类、D2-聚体、白蛋白、24小时尿蛋白定量等）及肾脏活检病理资料（光镜、免疫组化、电镜）。1.2.2临床与病理标准HSPN的诊断标准、临床分型、病理分级均参照2016年《紫癜性肾炎诊治偱征指南》[21]1.2.2.1临床诊断：9 遵义医学院硕士学位论文张腾飞在HSP病程6个月内，出现血尿和（或）蛋白尿。血尿：肉眼血尿或1周内随机3次尿常规提示镜下血尿(红细胞≥3个/HP)；蛋白尿：满足以下任一项者：1周内3次尿常规蛋白示定性阳性；24小时尿蛋白定量＞150mg或尿蛋白/肌酐＞0.2；1周内3次尿微量白蛋白高于正常值。1.2.2.2临床分型：孤立性血尿、孤立性蛋白尿、血尿和蛋白尿、急性肾炎型、肾病综合征型、急进性肾炎型、慢性肾炎型1.2.2.3肾小球病理分级：系膜增生肾小球新月体形成a局灶/节段或b弥漫性节段病变（硬化、粘连、血栓、坏死）I肾小球轻微异常或无异常II有—III有<50%IV有50-75%V有>75%VI膜增生肾小球肾炎图1正常肾小球PAM×400图2I级PAM×40010 遵义医学院硕士学位论文张腾飞图3II级PAM×400图4III级PAM×400图5IV级PAM×400图6V级PAM×400图2示肾小球轻微异常；图3示弥漫轻-中度系膜增生；图4示弥漫轻-中度系膜增生、局灶节段毛细血管内增生、局灶新月体；图5示弥漫新月体；图6示弥漫中度系膜增生、弥漫节段毛细血管内增生、50%肾小球有活动性新月体；100例资料中未见VI级。1.2.2.4肾小管间质病理分级：肾间质纤维化肾小管萎缩炎性细胞浸润+级—轻度变形扩张—++级<25%<25%散在+++级25%-50%25%-50%散在/弥漫++++级>50%>50%散在/弥漫1.2.3临床实验室检测指标及检测方法1.2.3.1临床实验室检测指标1.所有患儿的尿、血标本均在肾活检前1周内留取，检测内容：尿常规、免疫球蛋白IgG、D2-聚体、白蛋白、24小时尿蛋白定量。2.主要试剂及仪器11 遵义医学院硕士学位论文张腾飞①主要试剂(1)尿液分析试纸条（迪瑞医疗科技股份有限公司）(2)免疫球蛋白G检测试剂盒（RocheDiagnosticsGmbH）(3)白蛋白检测试剂盒（比色法）（RocheDiagnosticsGmbH）(4)D2-聚体测定试剂盒（免疫比浊法）（希森美康医用电子（上海）有限公司）(5)总蛋白检测试剂盒（免疫比浊法）（RocheDiagnosticsGmbH）(6)一次性使用人体静脉血样采集容器（分离胶/促凝剂）（浏阳市三力医用科技发展有限公司）(7)一次性使用人体静脉血样采集容器（柠檬酸钠）（浏阳市三力医用科技发展有限公司）(8)一次性40ml尿杯（上海化科实验器材有限公司）②仪器(1)用美国巴德全自动活检穿刺枪（巴德美国MG15-22型）(2)全自动蛋白分析仪（西门子诊断产品（上海）有限公司BNProSpecSystem）(3)全自动尿液分析仪（迪瑞FUS-2000）(4)自动生化分析仪（罗氏公司Cobas6000）(5)全自动血凝仪（sysmex公司日本CA7000）(6)穿刺针（MN1816型或MN1813型美国）(7)B超机（DC-C8美国）1.2.3.2.检测方法:(1)用尿常规杯取晨起中段尿1/2杯立即送检，排尿之前清洗外阴，采用尿液分析仪对尿液中的有形成分进行自动鉴别与计数。(2)嘱患儿家属备一干净容器放置阴凉处，患儿当日清晨8:00将尿液全部排空，接下来的所有尿液全部留在容器中（不放防腐剂），至第二日清晨8:00患儿最后一次将尿液全部排入容器内，即为24小时尿量，测量尿液毫升数。再将尿液全部晃匀后用一干净尿常规标本杯，取2/3杯尿液送检，同时注明24小时尿液总毫升数。将尿液加入总蛋白检测试剂盒中，试剂盒中为碱性溶液，使蛋白质变性，另外试剂盒中的EDTA消除镁离子干扰，随后加入苄索氯，产生混浊度，放入全自动蛋白分析仪中进行免疫比浊法分析。（少量蛋白尿：＜25mg/kg/d，中量蛋白尿：≥25mg/kg/d，＜12 遵义医学院硕士学位论文张腾飞50mg/kg/d，大量蛋白尿：≥50mg/kg/d）(3)免疫球蛋白G：空腹静脉采血，使用含促凝剂和分离胶的黄色帽真空管，去标本3ml送检，采用免疫比浊法，将血清加入到免疫球蛋白G检测试剂盒中，抗IgG与加入的样本中的抗原反应，形成免疫复合物，随后出现凝集，用自动生化分析仪进行比浊法检测。(4)白蛋白：晨起空腹采血，取蓝色凝血专用管，采血量一般为2ml，采血结束后应立即上下混匀约10次，30分钟内将标本送。采用比色法，将血清加入白蛋白检测试剂盒中，当PH值为4.1时，白蛋白与试剂盒中的染色溴甲酚绿结合，形成蓝绿色，蓝绿色颜色强度与白蛋白浓度成正比，用自动生化分析仪光度计来测定。(5)D-二聚体：使用蓝色帽真空管，内含柠檬酸钠0.2ml,清晨空腹静脉采血1.8ml,立即颠倒混匀6次左右，用血凝仪进行凝固法测定，采用光学法原理，当加入试剂后，开始凝血，随之散射光强度学出现变化，仪器通过收集光学的变化进而描绘成凝固曲线：把曲线的50%变化点处作为凝固时间，即报告点。1.2.4肾脏病理活检排除肾穿刺活检术禁忌症后，均签知情同意书↓完善术前准备↓患儿排尿后，取俯卧位于手术台上↓右肾区体表进行定位↓B超验证穿刺点位置，并测量肾下极表面至皮肤的深度↓消毒、铺巾、麻醉（局麻或全麻）↓穿刺针经B超引导下刺入↓针尖抵达肾包膜后，按下穿刺枪上的安全按钮13 遵义医学院硕士学位论文张腾飞↓患儿吸气后嘱其屏气↓按下枪上的发射按钮，带有肾组织的肾活检针自动弹出，迅速拔出穿刺针↓取出肾组织固定于10%中性甲醛溶液标本盒中↓所有标本均寄往南京军区总医院完成病理报告，包括光镜、电镜等1.2.5分析指标1.分析临床分型与肾小球、肾小管分级的关系。2.肾小球及肾小管病理分级分别进行分组，比较各组间（年龄、性别、肾损害发生时间、肾活检时间、血尿、尿蛋白、免疫球蛋白G、D2-聚体、白蛋白、24小时尿蛋白定量）差异。3.比较新月体、毛细血管内增生的出现与年龄、性别、肾损害发生时间、肾活检时间、血尿、尿蛋白、免疫球蛋白G、D2-聚体、白蛋白、24小时尿蛋白定量的关系。1.3统计学方法1.所有资料均采用SPSS22.0统计学软件进行处理分析；2.计数资料采用构成比或百分比表示，独立样本的非参数检验运用Mann-WhitneyU计算方法，计数资料的关联性分析采用Spearman秩相关检验。3.以α=0.05为检验标准，P＜0.05有统计学意义。14 遵义医学院硕士学位论文张腾飞2结果2.1一般资料100例紫癜性肾炎患儿中，发病时平均年龄8.3岁，最小者3岁，最大者15岁。患儿中男性多于女性，男性患儿62例，女性患儿38例。患儿多以皮肤紫癜起病（88例），24例仅伴有腹部绞痛或血便，21例仅伴有关节肿胀疼痛、活动受限，消化道及关节均出现症状者44例。部分患儿以紫癜及血尿起病（11例）。见表7-8表7表8肾脏损害多出现在确诊过敏性紫癜病程30天内（88例），肾脏损害均出现于6个月内。自肾脏出现损害至肾活检时间中位数为13天，1周内18例，1-2周内35例，2-4周内21例，4周后26例。2.2临床分型与病理分级分布100例紫癜性肾炎患儿中临床分型以血尿及蛋白尿型最常见，共60例，其次为肾病综合征型（18例）、孤立性蛋白尿型（15例），孤立性血尿型（5例）、急性肾炎型（2例）则少见，100例资料中并未见到急进性肾炎型及慢性肾炎型。肾小球病理分级多以III级最多见，71例(其中IIIa级22例，IIIb级49例)，其次为II级20例，I级7例，IV级及V级各1例，未见VI级。肾小管病理分级以+级多见，63例，其次为++级35例，+++级2例。见表9-1015 遵义医学院硕士学位论文张腾飞表9临床分型与肾小球病理分级的关系Table9Correlationanalysisbetweenclinicalclassificationandglomerularpathological肾小球病理分级临床分型IIIIIIIVV孤立性血尿型23000孤立性蛋白尿型031200血尿、蛋白尿型5124300急性肾炎型00200肾病综合征型021411表10临床分型与肾小管病理分级的关系Table10Correlationanalysisbetweenclinicalclassificationandrenaltubularpathologicalgrade肾小管病理分级临床分型++++++孤立性血尿型410孤立性蛋白尿型1320血尿、蛋白尿型38211急性肾炎型020肾病综合征型8912.3血尿与病理分级的关系100例病例中，尿常规未见红细胞者15例，镜下血尿者43例，肉眼血尿者42例。血尿组分为：非肉眼血尿组、肉眼血尿组。肾小球分级未见V级，分为3组，轻[23]度损害组（I-II级）、损害较重组（III级）及损害严重组（IV-V级）。肾小管分级分+级、++级、+++级3个等级，未见++++级。对肾小球病理分级、肾小管级病理分级、新月体形成、毛细血管内增生进行方差齐性Levene检验，显著性数值为0，认为肾小球病理分级、肾小管病理分级、新月体形成、毛细血管内增生均不符合方差齐性，则分析使用非参数检验。2个独立样本的非参数检验，运用Mann-WhitneyU计算方法。统计分析显示，肉眼血尿组紫癜性肾炎患儿肾小球及肾小管病理分级分布均较非肉眼血尿组重，且肉眼血尿组92.9%肾小球病理分级为III级及以上。见表11-1216 遵义医学院硕士学位论文张腾飞表11血尿与肾小球病理分级相关性Table11Correlationanalysisbetweenhematuriaandglomerularpathologicalgrade肾小球分级血尿ZPI-II级III级IV-V级非肉眼血尿24340-4.0480.001肉眼血尿3372表12血尿与肾小管病理分级相关性Table12Correlationanalysisbetweenhematuriaandrenaltubularpathologicalgrade肾小管分级血尿ZP+级++级+++级非肉眼血尿44140-3.2140.001肉眼血尿192122.4尿蛋白与病理分级的关系100例资料中出现蛋白尿的病例为95例，按照24小时尿蛋白定量分为少量（＜25mg/kg/d）、中量（≥25mg/kg/d，＜50mg/kg/d）、大量（≥50mg/kg/d）分为3个对照组。肾小球分级参照表9。孤立性血尿型紫癜性肾炎患儿肾小球病理均为I-II级，少量蛋白尿组病理分级I-II级者与III级基本相等，中度蛋白尿、大量蛋白尿均以III级为主。本资料分析发现尿蛋白程度与肾小球病理分级有统计学意义。中-大量蛋白尿组，肾小球病理分级较少量蛋白尿组重。在肾小管分级中，如上述将蛋白尿定量分为3个组，进行统计学分析发现中量-大量蛋白尿组均较少量蛋白尿组分级高，而中量蛋白尿组和大量蛋白尿组无统计学意义。故认为中量-大量尿蛋白组患儿肾小管损伤较重。表13尿蛋白与肾小球病理分级相关性Table13Correlationanalysisbetweenurineproteinandglomerularpathologicalgrade肾小球分级尿蛋白I-II级III级IV-V级①少量13170②中量5230③大量431217 遵义医学院硕士学位论文张腾飞采用Mann-WhitneyU方法检验：①和②比较：P=0.006,＜0.05；①和③比较：P=0.001,＜0.05；②和③比较：P=0.231，＞0.05。表14尿蛋白与肾小管病理分级相关性Table14Correlationanalysisbetweenurineproteinandrenaltubularpathologicalgrade肾小管分级尿蛋白+级++级+++级①少量2730②中量15121③大量17191Mann-WhitneyU方法检验：①和②比较：P=0.002,＜0.05；①和③比较：P=0.001,＜0.05；②和③比较：P=0.587，＞0.05。2.5肾损时间及活检时间与病理分级的关系100例资料中，大部分患儿出现肾损害在过敏性紫癜病程1月内，将100例资[27]料平均分为3组：0天，1-28天，＞28天。肾小球及肾小管分组参照表9、10。统计学分析显示紫癜性肾炎肾脏损害时间与肾小球分级无相关性。而肾损时间＞28天者，肾小管病理分级较28天内肾损出现者重。见表15-16本资料中，患儿行肾活检的时间在出现肾损后3天-700天，按照肾活检时间分为1-28天，29-56天，＞56天进行分组。数据分析显示＞2月（＞56天）行肾活检者肾小球病理分级较2月内行肾活检者分布偏轻。紫癜性肾炎肾损害发生后＞1月(1-28天)行肾活检者较1月内行肾活检者肾小管病理损害较重。见表17-18表15肾损时间与肾小球病理分级相关性Table15Correlationanalysisbetweenthetimeofrenaldysfunctionandglomerularpathologicalgrade肾小球分级肾损时间I-II级III级IV-V级①0天292②1-28天18450③＞28天7170采用Mann-WhitneyU方法检验：①和②比较：P=0.084,＞0.05；①和③比较：P=0.125,＞0.05；②和③比较：P=0.957，＞0.05。18 遵义医学院硕士学位论文张腾飞表16肾损时间与肾小管病理分级相关性Table16Correlationanalysisbetweenthetimeofrenaldysfunctionandrenaltubularpathologicalgrade肾小管分级肾损时间+级++级+++级①0天751②1-28天42210③＞28天1491采用Mann-WhitneyU方法检验：①和②比较：P=0.613,＞0.05；①和③比较：P=0.04,＜0.05；②和③比较：P=0.044，＜0.05。表17肾活检时间与肾小球病理分级相关性Table17Correlationanalysisbetweenthetimeofrenalbiopsyandglomerularpathologicalgrade肾小球分级肾活检时间I-II级III级IV-V级①1-28天16571②29-56天4111③＞56天730采用Mann-WhitneyU方法检验：①和②比较：P=0.966,＞0.05；①和③比较：P=0.001,＜0.05；②和③比较：P=0.024，＜0.05。表18肾活检时间与肾小管病理分级相关性Table18Correlationanalysisbetweenthetimeofrenalbiopsyandrenaltubularpathologicalgrade肾小管分级肾活检时间+级++级+++级①1-28天53201②29-56天790③＞56天361采用Mann-WhitneyU方法检验：①和②比较：P=0.039,＜0.05；①和③比较：P=0.007,＜0.05；②和③比较：P=0.346，＞0.05。19 遵义医学院硕士学位论文张腾飞2.6血实验室室指标与病理分级对紫癜性肾炎实验室检查指标与肾小球及肾小管病理分级分别进行Spearman相关性分析，结果显示肾小球病理损害与D2-聚体呈正相关，与血清白蛋白、IgG呈负相关，D2-聚体越高及血清白蛋白、IgG越低，肾小球病理分级越高；肾小管病理损害与D2-聚体、血清白蛋白、IgG无明显相关性。表19肾小球与实验室指标相关性分析Table19CorrelationanalysisbetweenLaboratorydataandglomerularpathological实验室指标Spearman相关系数（rs）P值D2-聚体0.2360.001白蛋白-0.3750.001IgG-0.2450.036表20肾小管与实验室指标相关性分析Table20CorrelationanalysisbetweenLaboratorydataandrenaltubularpathologicalgrade实验室指标Spearman相关系数（rs）P值D2-聚体-0.0020.708白蛋白-0.2020.160IgG-0.1970.1262.7新月体与一般资料及实验室检查关系100例资料，按新月体有无形成，分为2组。肾损时间、肾活检时间、血尿、尿蛋白定量均参照表9、11、13、15。数据分析显示肾损首发（0天）的患儿肾脏易形成新月体。肾损早发（1-28天）及肾损晚发（＞28天）与新月体形成无统计学意义。肾活检时间与新月体形成无统计学意义。肉眼血尿者，新月体易形成，而新月体的形成与尿蛋白定量的无明显关系。同时，通过Spearman分析，得出血清白蛋白、IgG下降，D2-聚体升高，新月体易形成。见表21-2220 遵义医学院硕士学位论文张腾飞表21肾损时间、肾活检时间、血尿、蛋白尿与新月体形成相关性Table21Correlationanalysisbetweenthetimeofrenaldysfunction、thetimeofrenalbiopsy、hematuria、urineproteinandcrescentform新月体指标分组无有①0天310②肾损时间1-28天4320③＞28天159①1-28天4331②肾活检时间29-56天115③＞56天73①非肉眼血尿4513血尿②肉眼血尿1626①少量219②尿蛋白中量1711③大量1819Mann-WhitneyU方法检验：肾损时间：①和②比较：P=0.001,＜0.05；①和③比较：P=0.024,＜0.05；②和③比较：P=0.613，＞0.05。肾活检时间：①和②比较：P=0.433,＞0.05；①和③比较：P=0.475,＞0.05；②和③比较：P=0.947，＞0.05。血尿：①和②比较：P=0.001,＜0.05。蛋白尿：①和②比较：P=0.254,＞0.05；①和③比较：P=0.027,＜0.05；②和③比较：P=0.338，＞0.05。表22新月体形成与实验室指标相关性分析Table22CorrelationanalysisbetweenLaboratorydataandcrescentform实验室指标Spearman相关系数（rs）P值D2-聚体0.2420.021白蛋白-0.2940.006IgG-0.2740.0152.8毛细血管内皮增生与一般资料及实验室检查关系将100例资料按毛细血管内皮增生情况，分为无（毛细血管内皮）增生组、局灶增生组、弥漫增生组3组。肾损时间、肾活检时间、血尿、尿蛋白定量也采用表9、11、13、15分类。21 遵义医学院硕士学位论文张腾飞本资料显示1月内出现肾损害者，毛细血管内增生情况较重，其增生情况与肾活检时间、尿蛋白定量及血尿程度无相关性。Spearman分析显示血清白蛋白与毛细血管内增生呈负相关，D2-聚体、IgG均和毛细血管内增生无关。见表23-24表23蛋白尿与毛细血管内增生相关性Table23Correlationanalysisbetweenthetimeofrenaldysfunction、renalbiopsy、hematuria、urineproteinandcapillaryhyperplasia毛细血管内增生指标分组无散在弥漫①0天274②1-28天183213肾损时间③＞28天11121①1-28天194114②29-56天772肾活检时间③＞56天532①非肉眼血尿222412血尿②肉眼血尿9276①少量12117②中量6211尿蛋白③大量9199采用Mann-WhitneyU方法检验：肾损时间：①和②比较：P=0.274,＞0.05；①和③比较：P=0.017,＜0.05；②和③比较：P=0.045，＜0.05；肾活检时间：①和②比较：P=0.180,＞0.05；①和③比较：P=0.287,＞0.05；②和③比较：P=0.954，＞0.05。血尿：①和②比较：P=0.395,＞0.05；蛋白尿：①和②比较：P=0.537,＞0.05；①和③比较：P=0.177,＞0.05；②和③比较：P=0.285，＞0.05。表24毛细血管内增生与实验室指标相关性分析Table24CorrelationanalysisbetweenLaboratorydataandcapillaryhyperplasia实验室指标Spearman相关系数（rs）P值D2-聚体-0.0020.780白蛋白-0.3550.001IgG-0.1970.12622 遵义医学院硕士学位论文张腾飞3.讨论[24]过敏性紫癜是儿童在冬春季节高发的一种小血管炎症，是一种Ⅲ型变态反应性疾病。肾脏毛细血管网丰富，故易损伤肾脏，引起紫癜性肾炎，发病情况呈逐年增加[25]趋势，不仅给患儿身心健康带来危害，也给家庭造成经济与压力负担。研究报道大部分肾损害出现在患病后1月内，占85%，几乎所有的紫癜性肾炎发生在6个月内，高达97%。本研究中100例患儿出现血尿或蛋白尿均在病程6个月内，其中95例发[26]生在1月内，与报道基本相符。另外有12例在病初即出现肾脏损害。目前紫癜性肾炎治疗以临床分型或肾活检病理分级为主要依据，但以参考肾活检病理分级为主，同时大量文章表明，临床与病理存在不平行性。判断紫癜性肾炎严重程度仅能靠肾组织活检。但肾穿刺是一项有创性操作，不但增加了患者的痛苦，而且费用较高，有不少患儿家属不能接受，同时肾活检操作技术水平要求高，因而此项检查目前尚不能广泛开展，目前寻找一种替代肾活检的非侵入性的辅助检查来判断肾损害程度及病情进展情况，实现紫癜性肾炎的早期预防、早期发现、早期诊断及早期治疗是当前重要的课题。研究[27]发现在过敏性紫癜病程短期内（非HSP起病即有肾损害）即发生肾损害者起病虽急，但临床表现一般不重，最常见为轻度蛋白尿伴随镜下血尿，少数患者表现为单纯性肉眼血尿，肾病综合征型则难以见到，而肾损害迟发的患儿病情较重，可常见大量蛋白尿。肾损首发（发病即有尿检异常）者，肾脏病理较重。但另一项研究[28]显示肾损害出现在HSP病程1个月以上的HSPN患儿，其尿蛋白水平以及肾小球病理改变严重程度较肾损害出现在病程1个月以内者差异均无统计学意义。本研究也并未发现肾小球病理分级与肾损时间存在相关性，但本资料发现1月后发展为HSPN的患儿，其肾小管病理分级较1月内出现者重，可能是紫癜性肾炎首先造成肾小管损伤，但尿检尚未异常，逐渐导致肾小球损伤。本资料虽未发现肾损首发者病理分级重，但资料中肾小球病理分级为IV级及V级的2例患儿均在起病即出现肾损害。另外1例肾小管病理分级+++的患儿也于起病即出现肾损害。可能是本资料样本量过少导致，需增加样本量进一步验证上述观点。本资料数据分析显示肾活检时间＞2月者肾小球病理分级较2月内行肾活检者分布偏轻，可能在急性期常规治疗后，肾小球损害有所恢复。肾活检的时间越延迟，肾小管病理分级越高，与报道一致[29]，所以建23 遵义医学院硕士学位论文张腾飞议肾脏出现损害后积极治疗，排除禁忌症者尽早完善肾活检，依据病理分级规范治疗。本资料中，95%的患儿出现蛋白尿。正常情况下,只有分子质量小于2万u的血浆蛋白质在流经肾小球时才被过滤到肾小管，然后再被近端肾小管基本100%的重吸收，故肾小球损害时，大分子蛋白会被滤出到肾小管；肾小管出现损害时，重吸收功能障碍，均可出现蛋白尿。尿蛋白在系膜区的滞留，对肾小球系膜细胞产生毒性作用，引起一系列病理改变，最终导致肾小球硬化。以往紫癜性肾炎仅关注肾小球损害情况，但近年来，人们认识到肾小管损害情况直接影响患儿预后，有研究发现肾小管病理分级++级及以上的患儿预后相对较差。既往有研究未发现尿蛋白程度高低与肾小管损害存在相关性[30]，但本资料发现尿蛋白定量与肾小球及肾小管分级均存在相关性，尿蛋白越高，肾小球及肾小管分级均越高。尤其尿蛋白定量超过25mg/kg/d，且[31]肾活检时间越延迟，肾小管损害越重，长期的蛋白尿促进肾小管功能退化及纤维化形成。紫癜性肾炎中的肾小球系膜区的存在半乳糖缺乏IgA1免疫复合物（IC），其通过激活炎症细胞，导致滤过膜损伤，最终蛋白与红细胞(RBC)漏出，且尿蛋白排泄增加，血尿程度相对越重。一项包含了将近20%的孤立性镜下血尿的紫癜性肾炎研究中[32]认为，对于孤立性镜下血尿型紫癜性肾炎仍有行肾活检的必要性，另一项140例紫癜[33]性肾炎研究中也认为孤立性血尿型紫癜性肾炎若表现为长时间镜下血尿且尿液中红细胞数较多，也应积极行肾活检。该研究对100例病例分析发现肉眼血尿组的肾小球、肾小管损伤、新月体形成均较非肉眼血尿组重。血液中的红细胞从肾小球中病理性滤出，可能为1.紫癜性肾炎自身为小血管炎性反应，肾小球滤过屏障受损，导致红细胞漏出。2.肾小球内皮细胞损伤可能引起一系列问题，如血流动力学改变，肾小球因微循环障碍引起缺血、缺氧，诱发肾小球硬化[34]，肾小球硬化导致肾小球内压力增高，促使红细胞、蛋白质滤出。3.病理性大量滤出蛋白质等物质可导致渗透压改变，进一步加重肾小球损害。而肾小管损伤可能是1.肾小管中存在高浓度的蛋白质，也导致渗透压出现改变，长期会加重肾小管损伤。2.肾小管重吸收负荷增加，导致肾小管功能下降。3.尿蛋白激活肾素血管紧张素系统（RAS）加速肾小管损伤。4.原本不能滤出肾小球的大、中分子蛋白质在肾小管重吸收的过程中，激活肾小管内皮细胞凋亡导致肾小管变性[35]。目前紫癜性肾炎模型尚未建立，若模型建立，可采用免疫荧光染色进一步了解不同蛋白质能否造成肾小管的损伤。24 遵义医学院硕士学位论文张腾飞血液中D-二聚体水平升高表明体内存在凝血及纤溶发生。该100例紫癜性肾炎患儿病例资料也发现大多数患儿在过敏性紫癜急性期出现D2-聚体升高，可能是免疫复合物及其他因素刺激下，导致血管内皮损伤，使血管内皮抗血栓形成功能下降进而启动凝血过程。据研究报道，持续性的高浓度D-二聚体可能导致紫癜性肾炎进一步加重。D-二聚体升高，发展为紫癜性肾炎的危险系数也明显升高[36]。D-二聚体持续偏高，预示着免疫介导的坏死性血管炎性病变的持续存在[37]。因临床中过敏性紫癜D2-聚体普遍升高，大多数医院对D2-聚体升高者使用肝素抗凝，有研究示早期应用肝素可以减少或者延缓紫癜肾炎的发生[38-40]。但这是少数研究，需进一步大规模研究证实。同时本研究也发现病程初期D2-聚体越高，肾小球病理分级可能越重，但与肾小管分级无相关性。有研究表明，肾小球病理分级与免疫球蛋白G值呈负相关，而与免疫球蛋白A、M无相关性[41]。正常生理情况下，中分子量的白蛋白与大分子量的免疫球蛋白G（IgG）均无法通过肾小球滤过膜滤出，而病理状态下，肾小球滤过膜结构发生改变，滤过膜通透性增加，大分子、中分子可滤出，导致尿蛋白水平上调[42]，其中在肾小球蛋白尿中，其中一半以上为白蛋白。有研究发现尿IgG、Alb是24小时尿蛋白定量升高的高危因素，血Alb水平影响紫癜性肾炎的长期预后。本研究也发现IgG、Alb水平与肾小球病理分级存在负相关，并且发现血清中Alb与IgG存在正相关。尿液中二者同时出现，预示着肾脏病理损害向慢性化过渡。低蛋白血症是导致肾脏损害的一个高危因素。在IgA肾病随访中发现血清白蛋白每下降1g/L，肾脏损害危险系数增长17％[43]。低蛋白血症是IgA肾病不良预后的独立危险因素[44],因紫癜性肾炎与IgA肾病在肾脏病理上很难区分，甚至有学者提出IgA肾病是无皮疹的紫癜性肾炎[45]，所以白蛋白下降可能亦会加重紫癜性肾炎病理损害，本研究证实这一观点，分析发现血清白蛋白及IgG下降与肾小球病理分级存在明显相关性，白蛋白及IgG越低，肾小球病理分级越重，但与肾小管分级无相关性。在一项长达18年的随访研究[46]中发现一半以上的患儿肾小球病理中有新月体形成，这些合并有新月体的紫癜性肾炎患儿中将近40%最终走向终末期肾病，另外这类患儿有近20%有慢性肾病。所有发展为终末期肾病的这部分患儿进行回顾性分析发现，这些患儿中有86%在病初的肾活检病理中提示有超过一半的肾小球有新月体形成，推测一半以上肾小球出现新月体是预后的不良因素，即肾小球病理分级在IV及25 遵义医学院硕士学位论文张腾飞以上者预后不良。也有研究表明任何比例新月体的形成均为影响患者预后的危险因素[47]。在成人紫癜性肾炎研究中发现[48]，新月体形成的多少与蛋白尿的多少存在正相关，另外新月体形成的紫癜性肾炎患者有明显的血尿，因而建议出现明显蛋白尿及血尿的患者，应早期行肾活检以明确病理分级。但本研究仅发现新月体的形成与血尿程度相关，血清白蛋白、IgG下降，D2-聚体升高者，肾活检易发现新月体形成。并未发现24小时尿蛋白定量与新月体形成存在相关性，可能是本研究的标本过少，需进一步加大样本量，其次我们的病理活检中50%新月体形成较少，本资料仅对新月体是否形成进行分组，而未将新月体形成程度进行细分。本资料中发现毛细血管内皮增生在病程早期出现肾损害的紫癜性肾炎患儿中表现的愈严重，可能作为小血管炎性疾病，在病程的急性期，小血管出现内皮细胞肿胀、空泡变性、增生等病理改变，随着针对过敏性紫癜的治疗，患儿皮肤、消化道、关节症状均渐好转，毛细血管受损情况在病程后期改善。本资料并未对伴随毛细血管内增生的患儿进行随访分析，毛细血管内皮细胞增生与预后是否存在相关性存在争议[49-50]，这需要大规模的随访验证，若二者之间存在相关性，则应早期发现毛细血管内皮增生的相关危险因素，如本研究中发现白蛋白下降与毛细血管内皮增生存在负相关，早期干预，从而改善肾小球预后。综上所述，紫癜性肾炎无法依据临床分型准确判断病理分级，二者之间存在不完全平行，但一般临床分型较重者，肾小球及肾小管病理分级也较重，如肾病综合征型。血尿、蛋白尿是肾脏病理分级加重的高危因素。同时，未经规范治疗的紫癜性肾炎患儿肾小管病理分级会随着病程而加重，提示我们早期规范治疗。目前紫癜性肾炎病理诊断仅能通过肾活检明确，不断的发现肾脏损害的高危因素，或许将来在未行肾活检的情况下可以建议评分表，更好的指导治疗，改善预后。26 遵义医学院硕士学位论文张腾飞4结论1.孤立性血尿型紫癜性肾炎肾小球病理分级较轻，均为I-II级，提示该型紫癜性肾炎可暂缓肾活检。余临床分型，均以III级为主，特别肾病综合征型，肾小球分级往往在II级以上。而肾小管分级与临床分型无明显相关性。2.轻度蛋白尿中56.7%的肾小球病理分级为III级，提示出现蛋白尿者均应尽可能早期行肾活检，且随尿蛋白定量升高，病理分级可能越高。3.肉眼血尿紫癜性肾炎92.9%肾小球病理分级在II级以上，提示合并肉眼血尿者病理分级较重。4.中-大量蛋白尿紫癜性肾炎较少量蛋白尿者，病理分级较重。而中量蛋白尿组与大量蛋白尿组比较无统计学意义。5.D2-聚体升高，血白蛋白、IgG下降、肉眼血尿，与新月体存在相关性。6.血清白蛋白下降与毛细血管内增生存在相关性。肾损害在1月内出现，毛细血管内增生较肾损害1月后出现者活跃。27 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遵义医学院硕士学位论文张腾飞综述儿童紫癜性肾炎病因及免疫机制研究进展【摘要】过敏性紫癜是儿童时期常见的一种白细胞破裂性小血管炎，主要累及皮肤、胃肠道、关节、肾脏。当肾脏受损时发展为紫癜性肾炎，其中有2.2%的紫癜性肾炎患儿最终进展为终末期肾病。紫癜性肾炎的发病机制并不完全明确，现就该病的病因、发病机制研究新进展进行综述。【关键词】紫癜;过敏性;肾炎；儿童；发病机制ResearchadvancesinAetiologicalfactorandimmmunologicalpathogenesisofAofHenoch-Schonleinpurpuranephritis【Abstract】:Henoch-Schonleinpurpura（HSP）isacommonleukocytoclasticsmall-vesselvasculitisinchildren,mainlyinvolvestheskin,digestivetract,joints,andkidneys.Henoch-Schonleinpurpuranephritis(HSPN)isaresponseofkidneydamageinHSP.Itspathogenesisisstillunclear.2.2%ofHSPNchildrenprogressedtoend-stagerenaldisease.Combinedwiththelatestresearchresults,thisresearchintendstoreviewtheAetiologicalfactorandimmmunologicalpathogenesisofAofHenoch-Schonleinpurpuranephritis【Keywords】:Purpura;Schonlein-henoch;Nephritis;Children;Pathogenesis过敏性紫癜是儿童时期于冬春季节常见的一种由免疫复合物介导的小血管炎,可表现为非血小板减少性紫癜、腹痛、关节肿痛及肾损害。CHCC2012新的血管炎分类标准中将过敏性紫癜（HSP）改名为IgA血管炎。其发[1]病率为每年万分之一,其中10岁以下的儿童约占90%,平均发病年龄为6岁。Brogan[2]和Dillon认为约40%-50%的过敏性紫癜患儿合并肾损害。1病因学关于过敏性紫癜的病因不明,可能为多因素共同参与。研究发现该病并不单纯与过敏相关,仅有不到30%的患者在发病前曾有疑似过敏史,而感染后诱发该病更常见,据文献报道细菌(如链球菌、幽门螺杆菌、金黄色葡萄球菌、结核分支杆菌)、病毒(如微小病毒、柯萨奇病毒、EB病毒)及其他病原体(如支原体、阿米巴原虫、蛔虫)。另外,目前研究也侧重于遗传学方面。1.1感染32 遵义医学院硕士学位论文张腾飞临床工作中,常见的病原体有链球菌、幽门螺杆菌、支原体感染。①链球菌:部分HSP患儿病原体检查中发现A组溶血链球菌(GAS),且发现部分HSPN的肾活检组织中发现了链球菌IgA抗原沉积,提示链球菌可能是过敏性紫癜的诱因。目前有研究发现紫癜性肾炎患儿的肾小球膜上存在一种GAS的抗原-肾炎相关纤[3]溶酶受体(NAPlr),其可能参与了紫癜性肾炎的肾脏损害。[4][5]②幽门螺杆菌:有研究认为Hp感染后，可出现肾损伤。张鹏研究中发现,紫癜性肾炎患者病原学检查中发现Hp的感染率明显升高,且腹型HSP检出率更高。临床中发现,明确感染Hp的患儿，除了常规治疗,辅以规范的抗Hp治疗,待HP转阴后,消化道症状消失,较未治疗的伴HP感染的紫癜性患儿蛋白尿定量下降。这在张鹏等研究中得到证实,故推测Hp是导致过敏性紫癜的病原体，其致病的途径可能是:①诱导生产抗体(主要是IgA),形成循环免疫复合物,最后沉积于肾小球系膜发病;②抗体识别系膜上的固定抗原,沉积于系膜中引起小血管炎;③感染可诱发微血栓形成，通过循环系统进入肾脏造成损伤。HP分型不同,其致病性也不相同,其中I型HP菌株分泌VacA和CagA等细胞毒素,导致明显的消化道症状,并且可能与肾脏病变密切相关。[6-8]③有研究发现,约69.09%的HSP患者病原体检测中发现肺炎支原体感染阳性。[9]其发病机制可能为:1.直接参与,病原体的某些结构作为超抗原,直接激活T、B细胞,,从而导致病理性免疫反应;2.交叉抗原病原体与某些器官存在部分相同抗原,被感染后形成相应组织的自身抗体,造成脏器损害。3.循环免疫复合物的形成。CD4/CD8比值下降、NK细胞比值亦下降,则B淋巴细胞增殖分化能力增强，大量克隆、增殖,免疫球蛋白分泌增加,进而形成免疫复合物,造成脏器损伤。1.2遗传学目前发现过敏性紫癜发病可有家族聚集性，白种人较黑种人发病率高,故推测遗传因素在该病中的作用不可忽视。[10][11]国内多家医院研究发现AGTM235T基因型、ACEI/D的多态性等可能是HSP的易感基因。许多研究表明,细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)的基因多态性与某些自身免疫性疾病相关,其-1722位点CC基因型及C等位基因可增加HSP发生肾[12][13]脏损害的风险。武汉儿童医院发现纤溶酶原激活物抑制因子1(PAI-1)4G/5G基因的多态性参与HSP消化道出血,可能是PAI-1参与凝血纤溶系统平衡的调控。Segawa[14]等发现P-选择素仅表达在患肾小球肾炎的患者肾脏上皮细胞上,不表达于健康肾33 遵义医学院硕士学位论文张腾飞脏,P-选择素参与炎症、免疫损伤及血栓的形成。P-选择素基因-2123位点上的GG基因型或许与HSP的发生有关。1.3高危因素[16]反复持续的皮疹、严重的消化道症状，如消化道出血是HSPN的高危因素,Elmas[17]等的一项研究也显示了胃肠道症状与肾脏损害的关系。也有研究报道阴囊受累、D-二聚体是导致HSP患者发生肾损害的潜在危险因素。[18][19]Tabel等也报道了阴囊受累是肾脏损害的危险因素。Yilmaz等报道,在肾损害的HSP患者中D-dimer水平明显高于无肾损害患者。发展为HSPN的风险随着年龄的增长而增加;特别是,10岁以上的儿童更有可能发展到HSPN。德国多中心回顾性研[20]究,年长患儿较小年龄段儿童蛋白尿程度轻,临床表现轻,故有时不被重视而肾活检时间延迟,但其预后差,可能是随着肾活组织活检时间的推移,新月形动脉硬化和肾小球硬化的增加,最终演变为IgA肾病。并且也发现在确诊紫癜性肾炎早期进行肾活检,慢性损伤少于延迟肾活检的患儿。2发病机制目前尚未有过敏性紫癜实验动物模型,因而该病的发病机制的研究受到了一定限[21]制。目前认为HSPN发病机制主要为体液、细胞免疫,细胞因子和炎性递质,凝血机[22]制、遗传因素等。2.1体液免疫目前多认为免疫复合物的产生及激活的补体沉积于肾小球系膜导致紫癜性肾炎的发生。合并肾脏损害的患儿血清中半乳糖缺乏的IgA1含量明显升高,而过敏性紫癜[23]患儿血清中未发现。IgA1糖基化异常可能是引发HSPN的主要机制:沉积于肾小球系膜区的半乳糖缺乏IgA1免疫复合物激活补体系统,如旁路途径及凝集素途径。伴或不伴有肾脏损害的过敏性紫癜患儿血清中均含有小分子量的IgA1循环免疫复合物,但附加的大分子量的IgA1-IgG循环免疫复合物只有合并紫癜性肾炎的儿童血清中存[24][25]在。正常情况下IgA在肝细胞内进行分解代谢,但大分子量的循环免疫复合物由于分子量大,直径大于窦周间隙孔径,故不能进入肝脏被清除,但能通过肾小球毛细血管内皮细胞间隙,进入并沉积在肾小球系膜区，半乳糖缺乏IgA1免疫复合物会激活血管细胞,这导致巨噬细胞、淋巴细胞等增殖,以及炎症及纤维细胞因子和趋化因子的产生,这些因子在引起系膜细胞增殖、细胞基质增多以及炎症细胞的招募中发挥了关键34 遵义医学院硕士学位论文张腾飞[26][27]作用。但有报道部分HSPN患儿肾活检病理无IgA沉积。2.2细胞免疫目前多认为HSP与外周血T淋巴细胞亚群失衡有关,过敏性紫癜患儿T细胞的功能研究成为热点。T细胞按免疫应答中的功能不同分成：辅助性T细胞(Th)、抑制性[28]T细胞和细胞毒性T细胞(Tc)。其中,Th细胞表面表达CD4,故Th又被称为CD4+细胞。Tc因其表面表达CD8,又名为CD8+细胞。CD4+和CD8+淋巴细胞在免疫调节中起重要角色,CD4+/CD8+值反应了T淋巴细胞[29][30]免疫功能的平衡状态,研究发现紫癜性肾炎患儿外周血T淋巴细胞亚群比例较过敏性紫癜显著升高,尤其CD8+T淋巴细胞升高更显著。CD4+/CD8+值下降标志着抗体水平会通过该途径造成机体免疫力降低,从而使疾病易发。CD4+T细胞即Th细胞,调节细胞免疫和体液免疫,是细胞因子的重要来源,CD4+T的4个主要亚群:Th1、Th2、Th17、Treg。2.2.1Th1和Th2Th1细胞可分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α,功能为辅助CD8+细胞分化,介导细胞免疫应答。而Th2细胞参与体液免疫，可分泌IL-4、IL-6等细胞因子。[31]研究显示HSP患儿IFN-γ、IL-2水平下降,而IL-4、IL-6的水平升高,即HSP患儿免疫存在Th1/Th2失衡。IFN-γ可促进活化Th1,抑制Th2细胞分化，随着IFN-[32][33]γ下降，Th2的过度活化占主导。王战胜等发现紫癜性肾炎患儿给予纠正Th1和Th2迁移治疗,治疗后Th1、IFN-γ明显升高,而IL-4、Th2明显下降,Th1和Th2失衡得到纠正。IL-4可促进B细胞大量活化、增殖,使IgE类别转换成特异性IgE抗体,从而产生免疫复合物沉积于血管壁引起炎症反应;IFN-γ可拮抗IL-4诱导的B细胞活化,但随着Th1和Th2失衡,这种作用能力下降,加之IL-2水平下降,使CTL和NK细胞等功能下降,以及清除外来抗原的能力下降,从而导致免疫异常而导致损伤。2.2.2Th17和Treg正常情况下Treg细胞及Th17细胞在体内处于杠杆平衡,相互拮抗和相互制约。Th17细胞促进炎症反应和免疫反应,而Treg细胞抑制免疫应答,维持免疫耐受。邵晓[34]珊等关于儿童紫癜性肾炎CD4+CD25+调节性T细胞的功能研究中发现,Treg细胞特异性核转录因子Foxp3在紫癜性肾炎患儿外周血中表达下降,表明HSPN患儿Treg细胞功能及活化受抑制,即抑制炎症反应的Treg细胞的活化数量减少,从而抑制炎症反35 遵义医学院硕士学位论文张腾飞[35]应的能力下降,提示Treg/Th17参与了HSPN的发生发展。谭雄俊等研究发现HSP患儿随着血尿、蛋白尿的出现,外周血单核细胞中的Th17的比例渐升高,而Treg渐下降,可能存在HSPN肾脏的损伤程度与Th17/Treg失衡呈正相关。[36]有学者研究发现,IL-23/IL-17轴在类风湿关节炎、多发性硬化及炎症性肠病的多种自身免疫性疾病的发病中具有重要作用。IL-23通过诱导Th17细胞分化、产生、释放IL-17,介导机体炎症反应。有研究也表明在HSP患儿血液中IL-23水平升高,提示IL-23参与HSP发病,IL-23/IL-17轴可能参与了HSP疾病的发生。2.3炎症因子目前在不同的自身免疫性疾病的研究中发现,B细胞中存在对免疫应答具有负向调节作用的B细胞-调节性B细胞(Bregs),在适当的刺激后能产生和分泌白介素-10(IL-10)的B细胞被称为B10细胞,IL-10能抑制CD4+T细胞介导的促炎细胞因子[37][38]的表达,即IL-10抑制和终止炎症反应。BaohuiYang等研究中发现HSPN患者白细胞介素-10的表达及亚群减少,而在恢复正常的HSP/HSPN患者中达正常水平，[39]可能是Treg细胞减少的结果。他们的数据还显示,B10细胞的比例随HSP的严重程度加重而降低了,表明B10细胞与HSP的发展和临床严重程度有关。B10细胞目前研究较多的为CD19+CD24hiCD38hiB细胞和CD19+CD24hiCD27hiB细[35]胞这两个亚群,有研究发现HSP患儿随着血尿、蛋白尿的出现,外周血中CD19+CD24hiCD38hiB细胞的比例逐渐下降,而CD19+CD24hiCD27hiB细胞仅在出现蛋白尿的患儿中下降。TGF-β主要由Th3分泌,它是B细胞转化为IgA的主要细胞因子,并能够诱导人类[40]B细胞向IgA1和IgA2细胞转化。TNF-α浓度过高时可损伤内皮细胞，使血管损伤[41],且易形成血栓,加之血管通透性增加,红细胞则易漏出,同时也可促进T细胞产生[42]各种炎症因子。邢静等研究表明,HSP患儿血清中TGF-β升高,提示与HSP中IgA升高有关。在该研究中发现,伴有肾损害的患儿较未伴有肾损害的患儿TNF-α水平明显升高,推测TNF-α加重肾脏损害。TGF-β可能属于抗炎因子,而TNF-α属于促炎因子,两者相关调节和制约,保持动态平衡。IL-6在其他细胞因子的协调下刺激肾小球基膜细胞增生,增生的系膜细胞可分泌大量炎症因子激活多种免疫反应,及合成分泌大量细胞外基质，这些基质在系膜区聚积,导致肾小球纤维化。IL-6可促进B细胞分化产生大量IgA(主要为异常糖基化的36 遵义医学院硕士学位论文张腾飞IgA1),导致肾脏异常的免疫应答,激发肾小球系膜细胞活化,引起局部炎症反应,最终[43]导致肾小球硬化。IL-34通过刺激单核-巨噬细胞,诱导多种细胞因子生成,参与炎[44]症反应。王娟等发现过敏性紫癜患儿血清中IL-34水平明显升高。在类风湿性关节炎患者中使用TNF-α抑制剂后发现,IL-34表达水平明显下降,推测HSP中IL-34可能是TNF-α的下游效应器。IL-34诱导炎症因子IL-6大量生产和释放,参与炎症反应。[45]有报道表明VitD对肾脏有保护作用,可减轻蛋白尿。报道指出,紫癜性肾炎患儿外周血中TNF-α、IL-6升高,而25-(OH)D3下降,可能与拮抗TNF-α、IL-6等有关。2.4凝血机制血栓调节蛋白(TM)和血管性假血友病因子(vWF)是血管内皮损伤的标志物。有研究发现,HSP和HSPN患儿血浆中TM和vWF升高,且HSPN患儿血浆中二者较HSN患儿明显升高。血管内皮细胞介于血浆与血管组织之间,完整的内皮细胞有抗凝作用,其细胞膜上有肝素、NO等抗凝血成分。HSP的病理变化为全身性小血管炎,细胞内皮损伤。血管内皮损伤促使血小板活化,释放促凝物质进入血液循环,造成凝血-纤溶系统失衡,[46]造成高凝状态及纤溶亢进。继发性纤溶的特异性代谢产物D2聚体,可反映体内高[47]凝状态以及继发纤溶亢进,水平升高提示HSP患儿在免疫复合物及其他因素刺激下,导致血管内皮损伤,使其抗血栓形成功能下降进而启动凝血过程。过敏性紫癜患[48]儿D2聚体升高,且紫癜性肾炎患儿D2聚体升高更显著。纤维蛋白原(FIB)与血小板表面的纤维蛋白原受体结合,并促进血小板凝聚,有利于血栓的形成,加重高凝状态。2.5其他[49]李涛等研究中,表明肾脏局部肾素-血管紧张素系统(RAS)可能在过敏性紫癜患儿肾脏损害过程中激活,导致肾脏局部血管紧张素原(AGT)产生过多,从而导致肾脏损害。AGT在肾近球细胞分泌的肾素的水解作用及在血管紧张素转化酶(ACE)的催化作用下,产生的AngII可造成肾脏损害。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和ARB机制不同，分别抑制ACE的活性及阻止血管紧张素1受体(AT1受体)与AngII结合,从而使AngII无法激活RAS系统。临床中用ACEI和/或ARB治疗紫癜性肾炎,对伴高血压和[50]血压正常的CKD患儿反应出有独立于血压的肾脏保护作用,延缓肾间质纤维化,并且数据表明ARB对肾功能的保护作用与它对肾内RAS活性的抑制作用有关。3展望与小结37 遵义医学院硕士学位论文张腾飞综述所述，紫癜性肾炎是在一定遗传背景下，由多病因参与，以免疫介导为主导的小血管炎性疾病，IgA1免疫复合物的沉积于肾小球系膜区以及炎性因子浸润导致疾病的发生、发展。目前紫癜性肾炎的病因及发病机制尚未完全阐明，需进一步研究，从而靶向治疗，改善患儿的预后及提高患儿的生活质量。38 遵义医学院硕士学位论文张腾飞参考文献[1]SaulsburyFT.Clinicalupdate.Henoch-Schonleinpurpura.Lan-cet.2007,369(9566):976-978.[2]BroganPA,DillonMJ.Vasculitisfromthepediatricperspective.CurrRheumatolRep，2000，2:411–416.[3]LauKK,SuzukiH,NowakJ,etal.PathogenesisofHenoch-Schonleinpurpuranephritis[J].PediatrNephrol,2010,25(1):19-26.[4]陈艳霞，曹莉萍，房向东，等.幽门螺杆菌感染与肾脏相关性疾病[J].基础医学与临床，2014,34(8):1150-1153.[5]张鹏、何晓东、陈望.幽门螺杆菌与紫癜性肾炎的相关性研究[J].中国现代药物应用，2016,10(14）:172-173.[6]王琼谨，张融.感染在儿童过敏性紫癜中的作用[J].当地医学，2010,16（25）：78-79.[7]唐善润，朱芙华，钟乐璇，等.儿童过敏性紫癜的危险因素分析[J].血栓与止血学，2015,21（4）：237-239,242.[8]胡志强，王海蓉.小儿过敏性紫癜与支原体IgM阳性及C反应蛋白水平的临床分析[J].检验医学与临床，2014,11（20）：2828-2829.[9]黎文静、徐萌，等.儿童过敏性紫癜患者肺炎支原体抗体的检测及其临床意义.吉林大学学报，2017.43（1）：155-158.[10]吴春蕾,樊忠民,夏正坤,等.血管紧张素原基因多态性与儿童过敏性紫癜及紫癜性肾炎的关系[J].临床儿科杂志,2009,27(4):314-316.[11]赵培伟,李瑛,何学莲,等.血管紧张素转换酶基因插入/缺失多态性与过敏性紫癜及紫癜性肾炎相关性研究Meta分析[J].中国实用儿科杂志,2011,26:767-769.[12]侯红红，黄燕萍，等.CTLA-4基因多态性与过敏性紫癜的相关性研究[J].中国当代儿科杂志，2017，19（3）：296-302.[13]王宝香，梅红，等.纤溶酶原激活物抑制因子1基因多态性与过敏性紫癜胃肠道出血的相关性[J].临床儿科杂志，2016,34（3）：197-200.[14]Stoilova-McPhieS,VilloutreixBO,MertensK,Kemball-CookG,HolzenburgA.3-Dimensionalstructureofmembrane-boundcoagulationfactorVIII:modelingofthefactorVIIIheterodimerwithina3-dimensionaldensitymapderivedbyelectroncrystallography.Blood2002;99:1215–23.[15]燕晶晶，杜军兴，边莉.过敏性紫癜遗传易感性研究进展[J].河北医药，2016,38（24）：39 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遵义医学院硕士学位论文张腾飞致谢光阴似箭，日月如梭。眨眼间，时间像一匹飞驰的骏马，从我们的身边飞逝而去。我的硕士研究生学习也将结束。回想3年的的时光，作为一名专业型研究生，无论在学校或者是在规培医院都收获颇多。此刻，我要对在这期间给予我帮助的老师、同学、朋友、家人道一声诚挚的感谢，是你们的帮助与陪伴，让我愉快的度过这充实的3年。首先，我要感谢我的恩师邵晓珊教授对我的悉心指导与培养。她渊博的知识，严谨的科学态度，敏锐的科研视角，丰富的临床经验让我敬佩，在研究生学习中，对于论文的选题、设计以及分析，循循善诱。在生活工作中，她平易近人，关怀备至，给予我信心和勇气。感谢李宇红主任、蒋新辉副主任、徐海霞副主任、应蓓副主任对我在肾脏风湿免疫科规培学习过程中的指导，以及在论文的完成中给予莫大的帮助。感谢护士长黄艳老师以及肾脏风湿免疫科的所有护士对我的帮助。感谢所有规培科室的老师，亦师亦友。感谢科教科朱莉教授、汪炜老师对我研究生培养的关注。感谢所有院领导对我们的支持。感谢贵阳市妇幼保健院（儿童医院）给予的学习平台，让我工作学习不断汲取知识及成长。感谢我所有的同学及朋友，给予我帮助与鼓励；感谢我的家人在我求学道路上的默默付出。同时感谢百忙之中抽出时间参与我论文开通汇报、中期汇报及答辩，43 遵义医学院硕士学位论文张腾飞并提出宝贵意见的各位专家。在我即将完成学业之际，再次向导师和曾经关心、支持和帮助我的所有老师、同学和亲朋好友致以最诚挚的谢意!44 遵义医学院硕士学位论文张腾飞作者简介姓名：张腾飞性别：男出生日期：1989.04.30籍贯：河南省最后学历（学位）：医学硕士（儿科学）毕业院校：遵义医学院工作经历：2015.11-2018.07贵阳市妇幼保健院规培在学期间参加的研究项目：无发表论文、著作、申请专利*序号论文题目期刊名称期刊级别年、卷、期、页本人排名儿童紫癜性肾炎病已录用，1因及免疫贵州医药核心排版中1机制研究进展*填写本人排名情况（格式如“1/5”）。在读研究生期获奖情况2016-2017年贵阳市妇幼保健院“规培之星”45