抗帕金森病药课件 (2)

《抗帕金森病药课件 (2)》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

药理学（PHARMACOLOGY） 第七章抗帕金森病药（AntiparkinsonDrugs） 临床案例男，56岁患帕金森氏病用左旋多巴治疗，最终每日用到4g，两个月后症状明显好转，为加强营养自行服用多种维生素，其中有vitB6每天50mg，两天后病情明显加重，最可能的原因是什么？ 1.了解拟多巴胺药的作用特点及临床应用2.了解中枢抗胆碱药的作用特点及临床应用【学习目标】 随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后,严重影响人类健康的第三位因素。帕金森病患者可通过合理用药，可延长其寿命和改善其生活质量。本章介绍治疗帕金森病的药物。概述 帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病，由英国人JamesParkinson首次描述。该病典型临床症状为静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损，严重患者伴有记忆障碍和知觉障碍，如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活动，严重影响生活质量。帕金森病 PD在欧美国家发病率高达50人/1万人，在我国患病率近年呈逐年增加趋势。到目前为止，人们对PD的病因仍缺乏深入的了解，因而限制了人们去探索有效的治疗手段或研制理想的治疗药物。帕金森病 多巴胺缺失学说：PD是由于纹状体内多巴胺(DA)减少所致，而纹状体内DA的减少主要是由于黑质受损变性所致。该学说得到以下事实强有力的支持：(1)左旋多巴或DA受体激动剂可显著缓解震颤麻痹的症状；(2)破坏黑质纹状体DA神经元的神经毒素和长期应用DA受体拮抗剂可致震颤麻痹。帕金森病的病因学说 氧化应激--自由基学说：最近对PD病因提出氧化应激--自由基学说，即DA氧化代谢过程中产生H2O2和超氧阴离子（O2-）,在黑质部位Fe3+催化下生成O2+和OH-两种自由基，促进神经膜类脂的氧化，破坏DA神经细胞膜功能。而此时黑质线粒体中ComplexI活性降低，抗氧化物（尤以谷胱甘肽）消失，无法清除自由基。帕金森病的病因学说 目前药物治疗并不能完全治愈该病，但若正确使用可显著改善患者的生活质量。根据药理作用机制，将抗PD药分为拟DA药和抗胆碱药两类，两类药物合用可增强疗效。两类药物的治疗作用目标都在于恢复DA能和ACh神经系统功能的平衡状态。药物治疗与疗效评价 左旋多巴（Levodopa）左旋多巴是儿茶酚胺类神经递质酶促合成过程中的中间代谢产物，也是DA递质的前体物质，由酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成。第一节拟多巴胺药 【体内过程】口服通过氨基酸主动转运系统在小肠迅速吸收，食物、胃排空延缓、胃液pH降低和抗胆碱药等因素均可降低其生物利用度，首关消除明显。绝大部分左旋多巴在外周经多巴脱羧酶脱羧，转变为多巴胺，后者不易透过血-脑脊液屏障，在外周引起不良反应；仅有约1%左旋多巴进入中枢神经系统发挥作用。若同时服用外周脱羧酶抑制剂如卡比多巴，可使进入脑组织的左旋多巴增加而提高疗效，又可抑制左旋多巴在外周脱羧，减少不良反应。左旋多巴 【作用和临床应用】1.抗帕金森病：进入中枢的左旋多巴需经脑组织内的多巴脱羧酶转化成DA，从而增强多巴胺能神经功能。其特点为：①对轻症和年轻患者疗效比重症及老年患者疗效好；②可明显改善肌肉僵直和运动困难症状，但对肌震颤的缓解效果差。③起效慢，用药2－3周后才能显效，1－6个月以上才能获得稳定的疗效；④对抗精神病药所引起的震颤麻痹症状无效。左旋多巴 【作用和临床应用】2.治疗肝昏迷：左旋多巴在脑内也可转化为去甲肾上腺素，而使肝昏迷患者的意识由昏迷转为清醒。因不能改善肝功能，仅暂时性改善脑功能，不能根治。左旋多巴 【不良反应】主要与其在外周转化为DA有关。1.胃肠道反应：表现为恶心、呕吐、食欲减退等，严重者可致溃疡出血，饭后服或减慢剂量递增速度可减轻之。2.心血管系统反应：用药初期常发生不同程度的直立性低血压，少数患者出现心绞痛、心律失常等。左旋多巴 【不良反应】3.不自主异常运动：长期用药可引起四肢、躯干的舞蹈样动作及张口、伸舌、皱眉、头颈部不自主扭动等，这表明药物已达最大耐受量。有些患者出现“开-关现象”，即患者突然多动不安（开），而后突然转变为僵直不动状态（关），严重妨碍患者的正常活动。减少剂量或加服溴隐亭可改善症状。左旋多巴 【不良反应】4.精神障碍：表现为失眠、噩梦、焦虑、狂躁、幻觉、妄想等，需减量或停药。5.其他：可诱发青光眼、痛风；也可出现味觉和嗅觉异常、棕色唾液等。左旋多巴 【药物相互作用】1.维生素B6是DA脱羧酶的辅基，可加速左旋多巴在外周的脱羧；而非选择性单胺氧化酶抑制剂能抑制DA在外周组织的代谢，故二者均可通过显著增加外周组织的DA含量而加重各种不良反应。2.抗精神病药能阻断中枢多巴胺受体，使多巴胺难以发挥抗帕金森病作用，而且左旋多巴能加重精神病患者原有的精神病症状。左旋多巴 卡比多巴（Carbidopa）卡比多巴是-甲基多巴肼的左旋体，是左旋多巴增效药。由于卡比多巴有较强的左旋多巴脱羧酶抑制作用及不能通过血脑屏障而进入脑，故和左旋多巴合用时，可减少左旋多巴在外周组织的脱羧作用，因而可使较多的左旋多巴到达黑质-纹状体而发挥作用，从而提高左旋多巴的疗效。 两药合用的优点如下：（1）减少左旋多巴最适剂量；（2）明显减轻或防止左旋多巴对心脏的毒副作用；（3）在治疗开始时能更快地达到左旋多巴的有效剂量。卡比多巴和左旋多巴 卞丝肼苄丝肼（benserazide）作用和临床应用与卡比多巴相似，常与左旋多巴按1：4的比例组成复方制剂美多巴。 溴隐亭和培高利特溴隐亭和培高利特（pergolide）均为选择性中枢DA受体激动药，对帕金森病和肝昏迷的疗效类似于左旋多巴。重症患者中枢DA脱羧酶活性低下时其疗效亦不受影响。尤其适用于其他药物治疗效果减退的帕金森病患者。其抑制催乳素释放的作用常用于退乳和治疗催乳素分泌过多症。 金刚烷胺金刚烷胺也有抗帕金森病作用。其特点是起效快，疗效不及左旋多巴，与左旋多巴合用有协同效果。治疗剂量时不良反应轻微，短暂且可逆，可见眩晕、嗜睡、运动失调、言语不清、幻觉、口干、恶心、呕吐、便秘等，严重者可致精神混乱和惊厥。长期用药可见下肢皮肤出现网状青斑。有癫痫病史、心力衰竭、肾功能不全患者禁用。 第二节中枢抗胆碱药在左旋多巴问世前的一个多世纪时期，抗胆碱药一直是治疗PD最有效的药物。目前抗胆碱药已经降为次要位置。然而，抗胆碱药对轻症患者、由于副作用或禁忌症不能耐受左旋多巴以及左旋多巴治疗无效的患者仍然非常有效。此外，抗胆碱药与左旋多巴合用，可使半数以上的患者得到进一步改善。抗胆碱药对抗精神病药引起的PD也有效。 苯海索（Benzhexol）又称安坦（artane），口服易从胃肠道吸收，通过阻断胆碱受体而减弱黑质-纹状体通路中ACh的作用，抗震颤效果好，也能改善运动障碍和肌肉强直。对僵直及运动迟缓的疗效较差。对外周抗胆碱作用较阿托品弱，不良反应与阿托品相似，但较轻。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。本品对PD疗效不明显，现已少用。 复习思考题1.简述左旋多巴和卡比多巴合用的机制。2.试分析左旋多巴为何不能用于治疗抗精神病药引起的帕金森综合征。