血清补体Clq与2型糖尿病及糖尿病肾病的相关性研究

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分类号：R58单位代码：10159密级：公开学号：107523硕士学位论文（临床医学七年制研究生）中文题目：血清补体C1q与2型糖尿病及糖尿病肾病的相关性研究英文题目：ThestudyofcorrelationbetweenserumcomplementC1qandbothtype2diabetesmellitusanddiabeticnephropathy论文作者：佟佳俊指导教师：王艳军教授学科专业：内分泌与代谢学完成时间：2018年3月 中国医科大学硕士学位论文血清补体C1q与2型糖尿病及糖尿病肾病的相关性研究ThestudyofcorrelationbetweenserumcomplementC1qandbothtype2diabetesmellitusanddiabeticnephropathy论文作者佟佳俊指导教师王艳军教授申请学位医学硕士培养单位第二临床学院一级学科内科学二级学科内分泌与代谢学研究方向内分泌与代谢论文起止时间2016年3月—2018年3月论文完成时间2018年3月中国医科大学（辽宁）2018年3月 中国医科大学硕士学位论文摘要目的：研究血清补体C1q与2型糖尿病及糖尿病肾病的相关性。方法：选取2017年9月1日至2018年2月1日于中国医科大学附属盛京医院第一内分泌病房住院的140例2型糖尿病患者及同期于体检中心体检的140例健康体检者。根据是否患有2型糖尿病将其分为糖尿病组（140例）和非糖尿病组（140例），再将糖尿患者根据是否患有糖尿病肾病分为糖尿病肾病组（62例）和糖尿病非肾病组（78例），再将糖尿病肾病组根据尿微量白蛋白/肌酐是否大于300mg/g分为轻度蛋白尿组（42例）及重度蛋白尿组（20例）。对录入的病例数据运用SPSS19.0软件进行独立样本t检验，二元logistic回归分析，Spearman相关性分析。结果:1.糖尿病组的血清补体C1q，收缩压，舒张压，甘油三脂均高于非糖尿病组且差异有统计学意义（p<0.05）。血清补体C1q、舒张压、收缩压、甘油三酯与2型糖尿病有相关性（r=0.329、0.380、0.304、0.413,p<0.05）。2.糖尿病肾病组的血清补体C1q，收缩压，舒张压，甘油三脂均高于非糖尿肾病组且差异有统计学意义（p<0.05）。血清补体C1q、肾小球滤过率、收缩压、年龄与糖尿病肾病有相关性（r=0.411、-0.384、0.275、0.208,p<0.05）。3.轻度蛋白尿组与重度蛋白尿组的血清补体C1q无显著的统计学差异（p>0.05）。结论：1.T2DM患者血清补体C1q水平高于非2型糖尿病患者血清补体C1q水平。2.T2DM患者中，糖尿病肾病患者血清补体C1q水平高于非糖尿病肾病患者C1q水平。关键词：2型糖尿病糖尿病肾病补体C1qI 中国医科大学硕士学位论文AbstractObjective：TostudythecorrelationbetweenserumcomplementC1qandtype2diabetesmellitusanddiabeticnephropathy.Method:Weselected140patientswithtype2diabeteswhowerehospitalizedinthefirstendocrinewardofShengjingHospitaland140healthycontrolsexaminedatthephysicalexaminationcenterfromJanuary1,2017toFebruary1,2018.Theyweredividedintodiabetesgroup(140cases)andnon-diabeticgroup(140cases)accordingtowhethertheyhadtype2diabetes,anddiabeticpatientsweredividedintodiabeticnephropathygroup(62cases)andnon-diabeticnephropathygroupaccordingtowhethertheyhaddiabeticnephropathy(78cases),thenthediabeticnephropathygroupwasdividedintomildproteinuriagroup(42cases)andsevereproteinuriagroup(20cases)basedonwhetherurinaryalbumin/creatininewasgreaterthan300mg/g.TheSPSS19.0softwarewasusedtoperformindependentsamplettest,binarylogisticregressionanalysis,andSpearmancorrelationanalysis.Result:1.TheserumcomplementC1q,systolicbloodpressure,diastolicbloodpressureandtriglycerideindiabeticgroupwerehigherthanthoseinnon-diabeticgroup(P<0.05).SerumcomplementC1q,diastolicbloodpressure,systolicbloodpressure,andtriglycerideswereassociatedwithdiabetes(r=0.329、0.380、0.304、0.413，p<0.05,).2.TheserumcomplementC1q,systolicbloodpressure,diastolicbloodpressureandtriglycerideindiabeticnephropathygroupwerehigherthanthoseinnon-diabeticnephropathygroup(P<0.05).SerumcomplementC1q,glomerularfiltrationrate,systolicbloodpressure,agewerecorrelatedwithdiabeticnephropathy(r=0.411、-0.384、0.275、0.208,p<0.05).3.TherewasnosignificantdifferenceinserumcomplementC1qbetweenmildproteinuriagroupandsevereproteinuriagroup(p>0.05).Conclusions:1.ThelevelofserumcomplementC1qinT2DMpatientsishigherthanthatinnon-type2diabeticpatients.2.ThelevelofserumcomplementC1qinpatientswithdiabeticnephropathyishigherthanthatinpatientswithnon-diabeticnephropathy.Keyword：type2diabetesmellitus，diabeticnephropathy，complementC1qII 中国医科大学硕士学位论文中文英文缩略词表英文缩写英文全称中文名称T2DMType2diabetes2型糖尿病mellitusDN糖尿病肾病DiabeticnephropathyTG甘油三酯triglycerideT1DMType1diabetes1型糖尿病mellitusHbA1CGlycosylated糖化血红蛋白hemoglobinDR糖尿病视网膜病变DiabeticretinopathyIII 中国医科大学硕士学位论文目录摘要.................................................................IAbstract............................................................II中文英文缩略词表...................................................III血清补体C1q与2型糖尿病及糖尿病肾病的相关性研究1前言...............................................................12材料和方法.........................................................32.1一般资料.........................................................32.1.1选取对象................................................32.1.2排除标准................................................32.2方法.............................................................42.2.1收集资料................................................42.2.2分组....................................................42.3统计学处理方式...................................................43结果...............................................................63.1非糖尿病组及糖尿病组相关指标的比较...............................63.2糖尿病肾病组及糖尿病非肾病相关指标的比较.........................73.3对轻度蛋白尿组及重度蛋白尿组相关指标的比较.......................84讨论...............................................................95结论..............................................................11参考文献............................................................12综述................................................................14IV 中国医科大学硕士学位论文致谢................................................................19个人简历............................................................20VII 中国医科大学硕士学位论文血清补体C1q与2型糖尿病及糖尿病肾病的相关性研究1前言在人们物质生活水平每年提高的背景下，糖尿病的发病率每年都在升高。根据国际糖尿病联合会（IDF）统计2014年中国就有1.14亿的糖尿病成年患者，其中部分未被诊断。从2013年到2035年，世界糖尿病患者数将从3.82亿增长至5.92[1]亿。糖尿病的微血管并发症主要包括糖尿病视网膜病变，糖尿病周围神经病变，糖尿病肾病（DN）等。截止2007年，糖尿病肾病患者共有1.71亿人，而这个数字[2]据估计到2030年将会翻倍，糖尿病患者中有糖尿病肾病的约为6.5%~42%。糖尿病及糖尿病肾病对人类健康的威胁日益增长。非特异性免疫系统中有一个重要组成部分叫做补体系统，所谓补体是一种酶活[3]性蛋白质，其存在于血清中。T2DM胰岛素抵抗的本质是细胞膜上受体对胰岛素敏[4]感度降低。GhoshS等人的实验表明非肥胖型高甘油三酯血症患者的补体系统功[5]能会上调，而这种上调与脂肪细胞胰岛素抵抗有关。WlazloN等人通过7年的随访研究发现，补体C3可能与肌肉，肝脏等组织的胰岛素抵抗有关并可能引起糖耐[6]量异常及T2DM。C5a可以在肥胖患者的胰岛素抵抗及脂肪细胞炎症反应中起到促[7]进作用。在补体系统中存在一种蛋白叫做补体C1q，这种蛋白能够和凋亡细胞表面的分[8]子标记物结合使巨噬细胞识别凋亡细胞。HillianAD的实验中发现C1q补体缺陷的小鼠可以免受高脂饮食带来的干细胞胰岛素抵抗，也不会受到自身胰岛功能损[9]伤。近些年来，研究发现出c1q补体与T2DM间存在密切的关联。胰岛细胞外淀粉样纤维的异常积累是T2DM的一个病理特征，KlegerisA等论证了淀粉样纤维能过[10][11][12]通过C1q激活局部补体系统。MiklossyJ等的研究，SjölanderJ等的研究[13]及CalimliogluB等的研究表明有C1q等补体沉积在糖尿病人的胰腺组织。[14]GoulielmosGN等人的实验更是发现了希腊人T2DM的发生与其C1q补体基因变异有关。目前们已经从病理和基因的角度证实了补体C1q与糖尿病间存在的相关性，[15]近期黄山等人的研究又发现肾组织补体C1q沉积水平与糖尿病肾病密切相关，但是血清补体C1q与2型糖尿病及糖尿病肾病的相关性研究较少，血清补体C1q与21 中国医科大学硕士学位论文型糖尿病及糖尿病肾病是否存在相关性仍需要数据支持。本研究收集了选取2017年9月1日至2018年2月1日于中国医科大学附属盛京医院第一内分泌病房住院的140例2型糖尿病患者以及这段时间内于中国医科大学附属盛京医院体检中心体检的140例健康体检者。以探讨血清补体C1q与2型糖尿病及糖尿病肾病的相关性。2 中国医科大学硕士学位论文2材料和方法2.1一般资料2.1.1选取对象1）选取2017年9月1日至2018年2月1日于中国医科大学附属盛京医院第一内分泌病房就诊的的140例2型糖尿病患者(平均年龄57.30±11.60)以及同期于中国医科大学附属盛京医院体检中心体检的140例健康体检者。2）分型及诊断参考WHO1999年指定的糖尿病诊断及分型标准。诊断标准为：有糖尿症状（多饮，多尿及无明显诱因的体重减轻）并且随机时间血浆葡萄糖≥11.1mmol/l，或空腹(禁食至少8小时)血浆葡萄糖≥7mmol/l，或[16]OGTT2小时血浆葡萄糖≥11.1mmol/L。依据糖尿病患者的胰岛素抗体系列检查结果，胰岛素C肽功能试验结果及年龄，BMI，症状，酮体及家族史等进行分型。2.1.2排除标准1）排除1型糖尿病及其他非2型糖尿病的糖尿病患者。2）排除哺乳期及怀孕妇女排除急性炎症患者3）排除可使血清补体C1q升高的因素：排除传染病早期患者，排除患有恶性肿瘤的患者，排除急性组织损伤的患者，排除移植术后患者等。4）排除可使血清补体C1q降低的因素：排除慢性肝病患者，排除肝硬化患者，排除肝坏死患者，排除营养不良患者，排除类风湿关节炎患者，排除系统性红斑狼疮活动期患者，排除慢性活动性肝炎患者，排除基底膜增殖性肾小球肾炎患者，狼疮性肾炎患者，排除急性链球菌感染后肾小球肾炎患者，排除亚急性感染性心内膜炎患者，排除疟疾患者，排除自身免疫性溶血性贫血患者，排除冷球蛋白血症患者，排除血液进行体外循环后的患者，排除大失血后的患者，排除大面积烧伤的患者等。5）排除有其他免疫系统疾病病史的患者。6）排除有除糖尿病肾病外有其他原发性或继发性肾脏疾病病史的患者。3 中国医科大学硕士学位论文2.2方法2.2.1收集资料年龄，舒张压，收缩压，病程，尿微量白蛋白肌酐比，糖化血红蛋白，甘油三酯，血清补体C1q，肾小球滤过率等。1）入院时完善性别，年龄，既往史，个人史，病程等相关信息。2）患者舒张压及收缩压为入院当日静息15分钟后测得。3）本实验中所抽取的糖化血红蛋白（HbA1C），甘油三酯，血清补体C1q等血清样本均为空腹8小时后的次日清晨6点抽取。4）采用去游离甘油法测定甘油三酯，采用日本日立7600全自动生化分析仪检测糖化血红蛋白，采用西门子BNII全自动生化分析仪运用化学发光法检测尿微量白蛋白，采用OLYMPUSAU5400运用放射比浊法检测血清补体C1q，运用苦味酸法检测尿肌酐。5）肾小球滤过率（eGFR）采用美国全国肾脏基金会提出的《肾脏病预后质量指南》中的简化MDRD公式计算：男性eGFR=30849.2x血肌酐^(-1.154)x年龄^(-0.203)女性eGFR=30849.2x血肌酐^(-1.154)x年龄^(-0.203)x0.7422.2.2分组1）将病例根据患者是否有糖尿病病史将280例病例分为糖尿病组140例和非糖尿病组140例。2）再对糖尿病组病例进行分组，依据2014版的《糖尿病肾病防治专家共识》（1.大量蛋白尿2.任何一期肾病且伴有糖尿病视网膜病变（DR）3.10年以上1型糖尿病病史且出现微量蛋白尿，糖尿病患者符合以上三条中任意一条且排除非糖尿病肾病时可诊断为糖尿病肾病）将糖尿病患者分为糖尿病肾病组62例和糖尿病非肾病组78例。3）再依据美国糖尿病协会（ADA）的推荐对糖尿病肾病患者进行分组，将尿微量白蛋白肌酐比小于300mg/g且大于30mg的病例分为轻度蛋白尿组42例，将尿微量白蛋白肌酐比大于300mg/g的病例分为重度蛋白尿组20例。2.3统计学处理方式使用SPSS19.0软件进行数据处理，所有计量资料以均值±标准差的形式表示，4 中国医科大学硕士学位论文以P<0.05为差异有统计学意义。分别对糖尿病组和非糖尿病组的数据，糖尿病肾病组和糖尿病非肾病组的数据，轻度蛋白尿组和重度蛋白尿组的数据进行独立样本t检验分析及二元logistic回归分析，并应用spearman相关性分析以分析其相关性。5 中国医科大学硕士学位论文3结果3.1非糖尿病组及糖尿病组相关指标的比较（根据是否患有2型糖尿病进行分组）：糖尿病组的血清补体C1q，收缩压，舒张压，甘油三脂均高于非糖尿病组且差异有统计学意义（p<0.05）（见表1）。表1非糖尿病组与糖尿病组数据独立样本t检验分析结果表非糖尿病组糖尿病组血清补体C1q（mg/L）158.01±43.94183.08±36.68**年龄（岁）53.66±15.9857.30±11.60收缩压（mmHg）122.19±15.02134.19±19.16**舒张压（mmHg）74.29±9.9482.45±11.09**甘油三酯（mmol/l）1.32±1.112.54±2.65**肾小球滤过率102.34±22.6799.41±23.27（ml/min/1.72m^2）注：两组间数据对比*表示P<0.05有显著统计学差异，**表示p<0.01有非常显著统计学差异。将患有2型糖尿病赋值为1，未患有2型糖尿病赋值为0，对血清补体C1q，收缩压，舒张压，甘油三酯进行二元logistics回归分析得到血清补体C1q（p=0.003，B=0.011，标准误差为0.004，自由度为1）、舒张压（p=0.009，B=0.052，标准误差为0.020，自由度为1）及甘油三酯（p=0.001，B=0.489，标准误差为0.148，自由度为1）是糖尿病的危险因素（见表2）。表2非糖尿病组与糖尿病组数据二元logistic回归分析结果表P值标准误差B自由度血清补体C1q0.0030.0040.0111收缩压0.1480.0120.0171舒张压0.0090.0200.0521甘油三酯0.0010.1480.4891将未患有糖尿病肾病赋值为0，患有糖尿病肾病赋值为1，进行spearman相关性分析得到血清补体C1q、舒张压、收缩压、甘油三酯与2型糖尿病有相关性（r=0.329、0.380、0.304、0.413）（见表3）。6 中国医科大学硕士学位论文表3非糖尿病组与糖尿病组数据spearman分析结果表血清补体C1q舒张压收缩压甘油三酯相关系数r0.329**0.380**0.304**0.413**注：与是否患有糖尿病进行spearman相关分析*表示P<0.05有显著统计学差异，**表示p<0.01有非常显著统计学差异3.2糖尿病肾病组及糖尿病非肾病相关指标的比较（对于糖尿病患者根据是否患有糖尿病进行分组）：糖尿病肾病组的血清补体C1q，收缩压，舒张压，甘油三脂均高于糖尿非肾病组且差异有统计学意义（p<0.05）（见表4）。表4糖尿病肾病组及糖尿病非肾病组数据独立样本t检验分析结果表非糖尿病肾病组糖尿病肾病组血清补体C1q（mg/L）167.48±26.23201.57±39.25**糖化血红蛋白（%）8.22±1.938.80±1.90年龄（岁）54.79±10.1060.37±12.62*糖尿病病程（年）10.05±7.3512.02±8.73收缩压（mmHg）129.68±17.72139.71±19.54*舒张压（mmHg）81.32±11.2785.41±10.79甘油三酯（mmol/l）2.20±2.692.96±2.55肾小球滤过率106.48±17.2190.76±26.69*（ml/min/1.72m^2）注：两组间数据对比*表示P<0.05有显著统计学差异，**表示p<0.01有非常显著统计学差异将患有糖尿病肾病赋值为1，未患有2型糖尿病赋值为0，对血清补体C1q，收缩压，舒张压，甘油三酯进行二元logistics回归分析得到血清补体C1q（p=0.000，B=0.034，标准误差为0.007，自由度为1）及收缩压（p=0.043，B=0.027，标准误差为0.013，自由度为1）是糖尿病肾病的危险因素（见表5）。表5糖尿病肾病组及非糖尿病肾病组数据二元logistic回归分析结果表P值标准误差B自由度血清补体C1q0.0000.0070.03117 中国医科大学硕士学位论文收缩压0.0080.0120.0311肾小球滤过率0.0440.013-0.0261年龄0.0490.0220.0421将未患有糖尿病肾病赋值为0，患有糖尿病肾病赋值为1，进行spearman相关性分析得到血清补体C1q、肾小球滤过率、收缩压、年龄与糖尿病肾病有相关性（r=0.411、-0.384、0.275、0.208）（见表6）。表6糖尿病肾病组及非糖尿病肾病组数据spearman分析结果表血清补体C1q肾小球滤过率收缩压年龄相关系数r0.411**-0.384**0.275*0.208**注：与是否正常患有糖尿病肾病进行spearman相关分析*表示P<0.05有显著统计学差异，**表示p<0.01有非常显著统计学差异。3.3对轻度蛋白尿组及重度蛋白尿组相关指标的比较（对糖尿病肾病患者再次进行分组，将尿微量白蛋白肌酐比<300mg/g的患者分到轻度蛋白尿组，将尿微量白蛋白肌酐比>300mg/g的患者分到重度蛋白尿组）：轻度蛋白尿组及重度蛋白尿组两组数据间均没有显著的统计学差异（p>0.05）（见表7）。表7轻度蛋白尿组及重度蛋白尿组数据独立样本t检验分析结果表轻度尿蛋白组重度尿蛋白组血清补体C1q（mg/L）199.60±38.98205.80±40.51糖化血红蛋白（%）8.63±1.469.16±2.62年龄（岁）62.35±12.6756.10±11.71糖尿病病程（年）10.53±8.1615.20±9.27收缩压（mmHg）137.74±18.07143.95±22.29舒张压（mmHg）83.93±8.7588.30±13.97甘油三酯（mmol/l）2.85±2.613.17±2.47肾小球滤过率96.70±25.1580.13±27.44（ml/min/1.72m^2）8 中国医科大学硕士学位论文4讨论在本次研究中我们通过独立样本t检验发现糖尿病组的血清补体C1q，收缩压，舒张压，甘油三脂均高于非糖尿病组且差异有统计学意义（p<0.05），通过二元logistic回归分析发现血清补体C1q升高是2型糖尿病的危险因素，又通过spearman相关性分析发现血清补体C1q与2型糖尿病存在相关性（r=0.329）。关于补体系统与糖尿病的相关性，国内外已经有了许多的研究成果。GhoshS等人的实验表明非肥胖型高甘油三酯血症患者的补体系统功能会上调，而这种上调[5]与脂肪细胞胰岛素抵抗有关。2014年WlazloN等人通过7年的随访研究发现，[6]补体C3可能与肌肉，肝脏等组织的胰岛素抵抗有关并可能引起糖耐量异常及T2DM。补体C1q与糖尿病相关性的研究近些年也取得了不少进展，早在2011年[12]SjölanderJ等的研究便已经发现了有C1q等补体沉积在糖尿病人的胰腺组织。[11][13]而后MiklossyJ等及CalimliogluB等也做了类似的研究，得出了相同的结论。HillianAD的实验中发现C1q补体缺陷的小鼠在高脂饮食的情况下，可以避免其[9][14]带来的干细胞胰岛素抵抗，也不会受到自身胰岛功能损伤。GoulielmosGN等人更是通过对希腊克里特岛人群的研究中发现了希腊人T2DM的发生与其C1q补体基因变异有关。武汉大学中南医院的喻亚兰等人选取了140例肾功能无异常的2型糖尿病患者，与同期140名健康体检者进行了血清补体C1q与2型糖尿病患者血脂紊乱及胰岛素抵抗的相关性研究，通过统计学分析得出患者胰岛素抵抗和血脂紊乱加重可能与血[17]清补体C1q增高相关。这些研究从多个方面证明了血清补体C1q与2型糖尿病存在相关性，与本次研究的结果一致。T2DM患者血清补体C1q水平高于非T2DM患者血清补体C1q水平，血清补体C1q升高可能与2型糖尿病有关。患者血清补体C1q升高时，应进行血糖检测。但这两者相关性的机制方面的研究还相对较少，仍然需要大量分子，细胞水平上的深入研究，为血清补体C1q在糖尿病诊治方面的临床应用提供更可靠，更科学的依据。在本次研究中我们通过独立样本t检验发现糖尿病肾病组的血清补体C1q，收缩压，舒张压，甘油三脂均高于非糖尿肾病组且差异有统计学意义（p<0.05），通过二元logistic回归分析发现血清补体C1q水平是糖尿病肾病的相关危险因素，又通过spearman相关性分析发现血清补体C1q与糖尿病肾病存在相关性（r=0.411）。9 中国医科大学硕士学位论文通过独立样本t检验发现轻度蛋白尿组患者的血清补体C1q与重度尿蛋白组患者的血清C1q不存在明显的统计国内管音等人的研究发现糖尿病肾病患者的肾脏中沉积在肾脏的补体C1q阳性率较高，而且沉积在肾脏的补体C1q的病理活动性较高，说明补体C1q很可能是与[15]糖尿病肾病相关的因素[36]。2015年国内黄山等人经过研究发现沉积在肾脏的补体C1q对糖尿病肾病的发病及分型有意义，血清补体C1q对糖尿病肾病的分型没有意义。以上研究与本次研究结果一致，T2DM患者中，糖尿病肾病患者血清补体C1q水平高于非糖尿病肾病患者C1q水平，血清补体C1q升高可能与糖尿病肾病有关，具有一定的临床诊断价值。血清补体C1q不可用于评价糖尿病肾病的进展程度。但血清补体C1q与糖尿病肾病相关性的机制尚不明确，任需要大量分子，细胞水平上的深入研究及对大量样本的研究，为临床应用提供更加科学，更加可靠的依据。10 中国医科大学硕士学位论文5结论1.T2DM患者血清补体C1q水平高于非T2DM患者血清补体C1q水平。2.T2DM患者中，糖尿病肾病患者血清补体C1q水平高于非糖尿病肾病患者C1q水平。11 中国医科大学硕士学位论文参考文献[1]YuankaiShi,FrankBHu．Theglobalimplicationsofdiabetesandcancer［J］．Lancet，2014，383(9933):1947-1948.[2]杨丽,梅长林.解读美国糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南[J].中华肾脏病杂志,2007,23(10):681-684.[3]周艳花,闫顺章,刘洁.糖尿病肾病合并抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎一例[J].中华临床医师杂志:电子版,2013(11):205-206.[4]TripathyD,CobbJE,GallW,etal.Anovelinsulinresistanceindextomonitorchangesininsulinsensitivityandglucosetolerance:theACTNOWstudy.[J].JClinEndocrinolMetab,2015,100(5):1855.[5]GreevenbroekMMJV,GhoshS,KallenCJHVD,etal.Up-regulationofthecomplementsysteminsubcutaneousadipocytesfromnonobese,hypertriglyceridemicsubjectsisassociatedwithadipocyteinsulinresistance.[J].JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2012,97(12):4742.[6]WlazloN,vanGreevenbroekMM,FerreiraI,etal.Complementfactor3isassociatedwithinsulinresistanceandwithincidenttype2diabetesovera7-yearfollow-upperiod:theCODAMStudy[J].DiabetesCare,2014,37(7):1900-1909.[7]PhielerJ,ChungKJ,ChatzigeorgiouA,etal.ThecomplementanaphylatoxinC5areceptorcontributestoobeseadiposetissueinflammationandinsulinresistance[J].JournalofImmunology,2013,191(8):4367-74.[8]PaïdassiH,TacnetdelormeP,GarlattiV,etal.C1qbindsphosphatidylserineandlikelyactsasamultiligand-bridgingmoleculeinapoptoticcellrecognition.[J].JournalofImmunology,2008,180(4):2329.[9]HillianAD,McmullenMR,SebastianBM,etal.MicelackingC1qareprotectedfromhighfatdiet-inducedhepaticinsulinresistanceandimpairedglucosehomeostasis[J].JournalofBiologicalChemistry,2013,288(31):22565.[10]KlegerisA,McgeerPL.Complementactivationbyisletamyloidpolypeptide(IAPP)andα-synuclein112[J].Biochemical&BiophysicalResearchCommunications,2007,357(4):1096-9.[11]MiklossyJ,McgeerPL.CommonmechanismsinvolvedinAlzheimer'sdiseaseandtype2diabetes:akeyroleofchronicbacterialinfectionandinflammation[J].Aging,2016,8(4):575-588.12 中国医科大学硕士学位论文[12]SjölanderJ,WestermarkGT,RenströmE,etal.IsletAmyloidPolypeptideTriggersLimitedComplementActivationandBindsComplementInhibitorC4b-bindingProtein,WhichEnhancesFibrilFormation[J].MolecularImmunology,2011,48(14):10824-10833.[13]CalimliogluB,KaragozK,SevimogluT,etal.Tissue-SpecificMolecularBiomarkerSignaturesofType2Diabetes:AnIntegrativeAnalysisofTranscriptomicsandProtein-ProteinInteractionData[J].OmicsAJournalofIntegrativeBiology,2015,19(9):563.[14]GoulielmosGN,SamonisG,ApergiM,etal.C1qbutnotmannose-bindinglectin(Mbl-2)genepolymorphismsareassociatedwithtype2diabetesinthegeneticallyhomogeneouspopulationoftheislandofCreteinGreece[J].HumanImmunology,2013,74(7):878.[15]黄山,洪燕英,张雅然.肾组织补体C1q沉积水平在糖尿病肾病的临床应用价值研究[J].标记免疫分析与临床,2017,24(9)：979-981[16]钱荣立.关于糖尿病的新诊断标准与分型[J].中国糖尿病杂志,2000,8(1):5-6.[17]喻亚兰,谭茜,罗艺等.血清补体C1q与2型糖尿病患者血脂紊乱及胰岛素抵抗的相关性研究[J].检验医学与临床,2017,14(15):2167-2169.[18]管音,李航,罗娜等.肾小球免疫荧光IgG亚型在特发性膜性肾病和继发性膜性肾病中的不同表现[J].中华肾脏病杂志,2014,30(2):85-91.13 中国医科大学硕士学位论文综述在人们物质生活水平每年提高的背景下，糖尿病的发病率每年都在增加。根据国际糖尿病联合会（IDF）预计2014年中国就有1.14亿的糖尿病成年患者，其中大多数未被诊断。从2013年到2035年，世界糖尿病患者数将从3.82亿增长至5.92[1]亿。糖尿病的并发症主要包括糖尿病周围神经病变，糖尿病肾病，糖尿病视网膜病变等。据估计，截止2007年，糖尿病肾病患者共有1.71亿人，而这个数字到2030[2]年将会翻倍，糖尿病患者里约有糖尿病6.5%~42%的人患有糖尿病肾病。糖尿病肾病作为引起慢性肾衰竭的主要原因之一严重影响了患者的生活质量，给家庭及社会带来了极大的负担。糖尿病可分为以胰岛β细胞破坏为主要致病原因，通常胰岛素绝对缺乏的1型糖尿病(T1DM);胰岛素抵抗为主要病因伴随着胰岛素相对或绝对缺乏或胰岛素分泌不足为主要病因伴随着胰岛素抵抗的2型糖尿病（T2DM）；妊娠糖尿病（GDM）及其他特殊类型的糖尿病（病因包括胰岛素作用基因异常，胰岛β细胞功能基因异常，内分泌疾病，胰腺外分泌疾病，感染，药物或化学制剂及其他伴有糖尿病的遗传综合症）。其中2型糖尿病患者约占90%，且常伴发各系统并发症，有极高的致残[3]率和死亡率。近些年还有学者研究发现糖尿病与阿尔斯海默症有关。糖尿病发病机制2型糖尿病的发病机制目前还没有完善的定论，目前普遍认为2型糖尿病是遗传因素，行为因素及环境因素等共同作用的结果：1.遗传因素：2型糖尿病有明显的遗传倾向，目前研究认为2型糖尿病是一种多基因遗传病。据统计约60%的2型糖尿病患者有家族史，目前已发现及鉴定了超过250个基因与糖尿病连锁或相关,[4]且这些基因与2型糖尿病的地区、种族和人群存在差异。2.肥胖与脂质因素：肥胖，尤其是腹型肥胖是2型糖尿病重要的影响因素之一，约80%的2型糖尿病患者存在肥胖。研究表明，腹部脂肪面积和胰岛素介导的葡萄糖利用率呈负相关。游离脂肪酸（FFA）快速升高会刺激胰岛素的分泌，但长期暴露在高脂质中会损坏胰岛β细胞的功能。KashyapS等人的研究中，使用混合餐和静脉注射葡萄糖的两组遗传易患2型糖尿病的个体中，在血浆FFA持续生理性增加的情况下都影响了胰岛素的分泌。这表明在2型糖尿病患病高危人群由正常葡萄糖耐量状态变为明显高血糖[5]状态的进展中，脂质毒性可能起到重要作用。脂代谢异常会导致脂肪氧化缺陷或糖原储留，高血浆FFA会抑制胰岛素在其靶位（肝脏及周围组织）的效应以及血糖14 中国医科大学硕士学位论文升高对于胰岛素分泌的刺激作用，并且如果浓度越高抑制性就越强。高血浆FFA还可以直接导致糖代谢紊乱并抑制细胞胰岛素受体酪氨酸激酶活性导致胰岛素受体底物-1表达及活性受到抑制加重糖代谢紊乱。肥胖时候脂肪细胞分泌功能紊乱也是重要因素，这种状态下抵抗素及肿瘤坏死因子α分泌增加，脂联素及瘦素分泌减少，脂肪组织的特异性表达蛋白过氧化物酶体增殖活化受体-γ减少等因素促进了[6]胰岛素抵抗。3.胰岛素抵抗因素：胰岛素抵抗是2型糖尿病的最重要病因之一。当胰岛素促使葡萄糖利用和摄取的效率下降了的时候，胰岛素会被代偿性的分泌增加导致血液中胰岛素浓度升高来维持血糖平稳。研究表明血浆胰岛素浓度低的人较血浆胰岛素浓度高的人有更高的胰岛素敏感性。2001年美国Steppen发现了胰岛素抵抗素，其可作用于胰岛素的靶组织，使其对胰岛素的敏感性下降。机体胰岛素受体数越多，胰岛素受体亲和性越高，其胰岛素敏感度也就越高，机体胰岛素受体数[7]越少，胰岛素受体亲和性越低，其胰岛素敏感度也就越低。4.胰岛素细胞受损因[8]素：2型糖尿病发病的中心因素很可能是胰岛β细胞受损，胰岛素抵抗开启了2型糖尿病的发病过程，，而胰岛β细胞的失代偿性损伤决定了糖尿病病程，胰岛细[9]胞的损伤主要是两个方面，一方面是脂毒性，一方面是糖毒性。5.氧化应激反应因素：体内糖和脂质的消耗及转化是由骨骼肌细胞，肝脏细胞和脂肪细胞完成的，当发生胰岛素抵抗的时候，这些细胞收集葡萄糖及产生糖原和脂肪的能力下降，导致了体内葡萄糖和FFA的升高和清除减慢。体内葡萄糖和FFA升高导致了活性氧簇[10]与活性氮簇生成增多从而激活了氧化应激机制。氧化应激反应可使得胰岛β细胞成熟障碍并加速其凋亡，还可以加强外围胰岛素抵抗，加重血糖控制不佳导致恶[11]性循环。近年来，许多研究证实改善氧化应激反应能够减缓2型糖尿病的发生和[12]进展。6.低度炎症因素：低度炎症是一种与代谢性疾病相关的慢性炎症，没有红肿热痛等典型炎症反应，但是有炎症介质升高，并且其分子和信号通路与典型炎症反应相同。炎症因子导致2型糖尿病的发病及进展主要是通过两个方面：一，加重[13]胰岛素抵抗。二，破坏胰岛β细胞导致胰岛β细胞功能受损。PickupJC和Crook[14]M认为慢性炎症可能是胰岛素抵抗的启动因素。7.其他因素：CustroN等的研究中发现乙型肝炎病毒（HBV）与2型糖尿病存在相关性，在成人慢性乙型肝炎患者[15]的患者中2型糖尿病患病率为25%,比正常人要高4倍。糖尿病肾病糖尿病肾病随糖尿病发病率上升也越来越高发，成为慢性肾衰竭的主要原因之一。由于糖尿病肾病伴有糖代谢紊乱且常并发严重的心血管并发症，所以一般病情15 中国医科大学硕士学位论文复杂，预后较差。糖尿病肾病的发病机制主要与糖代谢紊乱及多种因素有关，主要包括血流动力学（肾素-血管紧张素-醛固酮系统和内皮素1），代谢紊乱，炎症，自噬，氧化应激。糖尿病肾病的发病及进展还与微RNAs，人基质金属蛋白酶抑制因子[16]3，基质金属蛋白酶2及趋化因子配体2/CC趋化因子受体2相关。补体C1q的功能补体C1q是补体系统中第一补体成分C1的重要成分，是补体经典途径的始动因子。其由6个亚基构成，是一种六源异聚体。补体C1的激活是通过补体C1q球状结构域识别免疫球蛋白M的CH3区或免疫球蛋白G的CH2区实现的。激活后的补体C1可以通过结合C2b及C4b形成经典途径C3转化酶，进而级联结合C3形成C5转化酶。在C5转化酶的作用下先后与C6、C7及C8、C9结合并最终形成C5b6789[17]膜攻击复合物，由此启动补体经典途径。国内外研究现状C1q补体还可以识别多种非自身配体（比如C反应蛋白等）。此外，C1q还能调节吞噬凋零细胞，调节免疫细胞，活化内皮细胞等，进而维持机体免疫耐受及稳定。近些年来国内外有许多研究发现了2型糖尿病及糖尿病肾病与C1q存在一定的相关[18]性。2型糖尿病有一个病理特征是异常积累的胰岛细胞外淀粉样纤维，KlegerisA[19][20]等论证了淀粉样纤维能过通过补体C1q激活局部补体系统。MiklossyJ等的[21][22]研究，SjölanderJ等的研究及CalimliogluB等的研究表明有C1q等补体沉[23]积在糖尿病人的胰腺组织。GoulielmosGN等的实验更是发现了希腊人2型糖尿病的发生与其C1q补体基因变异有关。这些证据从病理及基因方面证明了C1q补体在2型糖尿病的发病中扮演着重要角色，但是血清补体C1q与糖尿病的关系仍然需[24]要探索和数据的支持。近期黄山等人的研究又发现肾组织补体C1q沉积水平与糖尿病肾病密切相关。。国内管音等人的研究发现糖尿病肾病患者的肾脏中沉积在肾脏的补体C1q阳性率较高，而且沉积在肾脏的补体C1q的病理活动性较高，说明补[25]体C1q很可能是与糖尿病肾病相关的因素。以上研究表明了C1q补体与2型糖尿病及糖尿病肾病存在一定的相关性，但是对于血清补体C1q是否与2型糖尿病及糖尿病肾病存在相关性尚缺乏研究，对于血清补体C1q是否能应用到2型糖尿病及糖尿病肾病的诊治中尚属空白，因此血清补体C1q是否与2型糖尿病及糖尿病肾病存在相关性存在研究价值。16 中国医科大学硕士学位论文参考文献[1]YuankaiShi,FrankBHu．Theglobalimplicationsofdiabetesandcancer[J].Lancet，2014，383(9933):1947-1948.[2]杨丽,梅长林.解读美国糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南[J].中华肾脏病杂志,2007,23(10):681-684.[3]HuangNQ,JinH,ZhouSY,etal.TLR4isalinkbetweendiabetesandAlzheimer'sdisease[J].BehaviouralBrainResearch,2017,316:234-244.[4]余闻静.Ⅱ型糖尿病发病机制的研究进展[J].科学之友,2008(29):158-159.[5]KashyapS;BelfortR;GastaldelliA;PratipanawatrT;BerriaR;PratipanawatrW;BajajM;MandarinoL;DeFronzoR;CusiK.ASustainedIncreaseinPlasmaFreeFattyAcidsImpairsInsulinSecretioninNondiabeticSubjectsGeneticallyPredisposedtoDevelopType2Diabetes[J].Diabetes,2003,52(10):2461-2474.[6]徐国琴,陈建才,林文弢.2型糖尿病的运动治疗机制研究进展[J].河北体育学院学报,2012,26(5):65-71.[7]卢苇,关历,凌仲春等.浅述2型糖尿病的发病机制[J].影像研究与医学应用,2017(9)：168-170.[8]ErolCerasi.胰岛素生成,胰岛素分泌及2型糖尿病:问题的核心在于β细胞[J].中华内分泌代谢杂志,2005,21(3):194-198.[9]孙志,马丽,邱玉芹等.2型糖尿病发病机制及胰岛β细胞功能障碍的研究进展[J].医学综述,2008,14(9):1371-1373.[10]陈善源,徐勤.2型糖尿病中胰岛β细胞氧化应激损伤机制与相关治疗药物的研究进展[J].中国药房,2011(37):3533-3536.[11]杨月莲,梁瑜祯.氧化应激与2型糖尿病[J].医学综述,2008,28(3):121-126.[12]张军霞,向光大.糖尿病与抗氧化应激治疗[J].临床内科杂志,2007,24(11):790-792.[13]胡云,朱大龙.肥胖和炎症与2型糖尿病[J].临床内科杂志,2008,25(3):161-162.[14]PickupJC,CrookMA.IsTypeIIdiabetesmellitusadiseaseoftheinnateimmunesystem?[J].Diabetologia,1998,41(10):1241-8.[15]CustroN,CarroccioA,GanciA,etal.Glycemichomeostasisinchronicviralhepatitisandlivercirrhosis.[J].Diabetes&Metabolism,2001,27(1):476-81.[16]孙迎春，解汝娟，糖尿病肾病发病机制的研究进展[J].医学综述，2017:3286-3290.17 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中国医科大学硕士学位论文致谢感谢我的导师王艳军教授3年来的培养与教诲，感谢中国医科大学和中国医科大学附属盛京医院给我提供的学习环境及学习机会，感谢李玲教授，韩萍教授，吴波教授，张咏言教授，杨生教授，陈威教授，何冰教授，杨生教授以及吴娜老师，白宇老师，杜强老师，孙贺老师，王娜娜老师，马晓丹老师的耐心指导，感谢佟老师，姜老师，郭老师等的细心关怀，在此表示衷心的感谢佟佳俊2018年3月19 中国医科大学硕士学位论文个人简历姓名：佟佳俊性别：男出生日期：1991.01.14学习经历：2010年9月至2018年6月中国医科大学七年制临床医学20